PT103560B

PT103560B - Processo de fabrico e membranas hemocompatíveis de poliuretanas

Info

Publication number: PT103560B
Application number: PT103560A
Authority: PT
Inventors: Maria Noberta Correia De Pinho
Original assignee: Inst Superior Tecnico
Priority date: 2006-09-04
Filing date: 2006-09-04
Publication date: 2007-06-25
Also published as: WO2008041126A3; EP2084201A2; EP2084201B1; PT103560A; US9181384B2; US20100111761A1; WO2008041126A2; JP2011502808A

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO REFERE-SE A UMA MEMBRANA E AO SEU PROCESSO DE FABRICO COM CARACTERÍSTICAS INOVADORAS QUER AO NÍVEL DO MATERIAL POLIMÉRICO DE BASE DE POLIURETANAS QUER AO NÍVEL DA ESTRUTURA ASSIMÉTRICA INTEGRAL. AS SUAS PROPRIEDADES DE HEMOCOMPATIBILIDADE, NÃO-HEMOLITICASE E NÃO-TROMBOGÉNICAS EM COMBINAÇÃO COM AS PROPRIEDADES DE PERMEAÇÃO SELECTIVA SÃO PROJECTADAS PARA A SUA UTILIZAÇÃO EM EQUIPAMENTOS MÉDICOS QUE ENVOLVEM CONTACTO COM O SANGUE COMO OXIGENADORES DE SANGUE, HEMODIALISADORES E BARREIRAS IMUNOPROTECTORAS.

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO do FABRICO e MEMBRANAS HEMOCOMPATIVEIS de POLIURETANAS presente invento insere-se na área da Engenharia Química e Biomédica e foi desenvolvido no Instituto Superior Técnico, e diz respeito a membranas para oxigenadores de sangue e outros equipamentos médicos extracorporais que envolvem contacto com o sangue.

1. Enquadramento da invenção

Os oxigenadores de sangue são equipamentos médicos usados em muitas situações de cirurgia cardíaca e em que é necessário substituir a função pulmonar, isto é, efectuar a transferência de oxigénio para o sangue e fazer a libertação de dióxido de carbono para o exterior do sangue. Estes, são equipamentos extracorporais, e o primeiro foi usado com sucesso clínico por Gibbon em 1953 (1) . Este consistia simplesmente num conjunto de redes metálicas verticais onde o sangue circulava adjacentemente de forma descendente. Estas redes eram dispostas numa câmara que permitia a difusão do oxigénio para o interior do sangue e a difusão para o seu exterior do dióxido de carbono.

Este dispositivo, embora muito preliminar, suscitou muitos desenvolvimentos em novos equipamentos de suporte de doentes em paragens cardíacas, e em novas técnicas de cirurgia cardíaca (1) . A evolução nas duas décadas posteriores (2) seguiu essencialmente duas abordagens distintas:

I^o - OXIGENADORES DE BOLHAS: 0 sangue contacta directamente com o oxigénio através do borbulhamento do oxigénio no sangue para promover a transferência da difusão do oxigénio para o interior do sangue, e a libertação do dióxido de carbono para o exterior. (Figura 1).

2^o - OXIGENADORES DE MEMBRANAS: Uma membrana semipermeável é interposta entre o sangue e o oxigénio, e permite que este se

DESCRIÇÃO

PROCESSO de FABRICO de MEMBRANAS HEMOCOMPATÍVEIS ASSIMÉTRICAS INTEGRAIS de POLIURETANAS presente invento insere-se na área da Engenharia Química e Biomédica e foi desenvolvido no Instituto Superior Técnico, e diz respeito a membranas para oxigenadores de sangue e outros equipamentos médicos extracorporais que envolvem contacto com o sangue.

1. Enquadramento da invenção

Os oxigenadores de sangue são equipamentos médicos usados em muitas situações de cirurgia cardíaca e em que é necessário substituir a função pulmonar, isto é, efectuar a transferência de oxigénio para o sangue e fazer a libertação de dióxido de carbono para o exterior do sangue. Estes são equipamentos extracorporais, e o primeiro foi usado com sucesso clínico por Gibbon em 1953 (1). Este consistia simplesmente num conjunto de redes metálicas verticais onde o sangue circulava adjacentemente de forma descendente. Estas redes eram dispostas numa câmara que permitia a difusão do oxigénio para o interior do sangue e a difusão para o seu exterior do dióxido de carbono.

I^o - OXIGENADORES DE BOLHAS: 0 sangue contacta directamente com o oxigénio através do borbulhamento do oxigénio no sangue para promover a transferência e difusão deste oxigénio para o interior do sangue e a libertação do dióxido de carbono para o exterior. (Figura 1).

2^o - OXIGENADORES DE MEMBRANAS: Uma membrana semipermeável é interposta entre o sangue e o oxigénio, e permite que este se difunda através dela para o interior do sangue e que o dióxido de carbono seja libertado. (Figura 1).

Nos oxigenadores de bolhas um grande problema foi sempre a separação posterior das bolhas e de espumas, pois estas representavam riscos elevados de embolias. Apesar destes riscos, ainda em 1980 os oxigenadores de bolhas eram usados como rotina nas operações ao coração.

Verificava-se ainda que estes também levavam à degradação progressiva do sangue, pelo que se limitava o seu uso só a algumas horas. Estes problemas conduziram ao abandono dos oxigenadores de bolhas que foram substituídos pelos oxigenadores de membranas (figura 2).

Os oxigenadores de membranas passam a permitir o suporte de doentes durante longos períodos de tempo. São muitas vezes referidos pela sigla ECMO, correspondente à designação inglesa de extracorporeal membrane oxygenator.

2. Estado actual de desenvolvimento dos oxigenadores extracorporais de membranas

Muito embora os oxigenadores de membranas permitissem um melhor manuseamento do sangue e a sua utilização com tempos de perfusão mais longos, eles estavam ainda nos anos 80 associados a uma série de problemas como:

- As taxas de transferência de oxigénio para o sangue eram mais baixas que as que eram obtidas com os oxigenadores de bolhas;

- Os custos eram mais elevados;

- Havia maiores probabilidades de falhas devidas a fugas;

- volumes iniciais de sangue maiores.

difunda através dela para o interior do sangue e que o dióxido de carbono seja libertado. (Figura 1).

Verificava-se ainda que estes também levavam à degradação progressiva do sangue, pelo que se limitava o seu uso só ’ a algumas horas. Estes problemas conduziram ao abandono dos oxigenadores de bolhas que foram substituídos pelos oxigenadores de membranas (figura 2).

Os oxigenadores de membranas passam a permitir o suporte de doentes durante longos períodos de tempo. São muitas vezes referidos pela sigla ECMO, correspondente à designação inglese de extracorporeal membrane oxygenator.

Muito embora os oxigenadores de membranas permitissem um melhor manuseamento do sangue e a sua utilização com tempos de perfusã mais longos, eles estavam ainda nos anos 80 associados a um. série de problemas como:

- As taxas de transferência de oxigénio para o sangue erm mais baixas que as que eram obtidas com os oxigenadores dbolhas;

- Os custos eram mais elevados;

- Havia maiores probabilidades de falhas devidas a fugas;

- volumes iniciais de sangue maiores.

Estes problemas técnicos foram sendo resolvidos, primeiro com a integração do reservatório venoso com o módulo das membranas numa só unidade, e posteriormente com a transferência dos métodos de fabrico dos hemodializadores que permitiram fabrico de equipamentos mais robustos, com menos problemas de fugas e mais económicos.

De facto, os grandes desenvolvimentos que se continuam a colocar não são só ao nível do arranjo configuracional das membranas, em módulos planos e módulos de fibras ocas, mas, sobretudo, ao nível do desenvolvimento de novas membranas hemocompatíveis e com taxas de permeação elevadas.

3. Estado actual do desenvolvimento de membranas para oxigenadores de sangue:

As Membranas Microporosas na forma de fibras ocas têm sido muito utilizadas nos oxigenadores de sangue, pois permitem elevadas taxas de transferência de gases.

Contudo, apesar de os poros serem de dimensões suficientemente reduzidas para evitar a passagem de componentes essenciais do sangue, como os glóbulos vermelhos e as plaquetas, eles podem, no entanto, favorecer a activação da coagulação, formação de trombina, adesão e formação de plaquetas e, portanto, levar à formação de trombos. Temos, pois, membranas com propriedades muito pobres em termos de hemocompatibilidade. No sentido lato do termo, uma membrana hemocompatível é aquela em que a sua superfície em contacto com o sangue em circulação não provoca estes efeitos negativos nem a alteração do sangue (3).

Conforme a patente inglesa GB 1595058, um outro problema associado às membranas microporosas é a passagem de água para o compartimemnto do gás e a dissolução de dióxido de carbono e subsequente diminuição do seu gradiente de concentrações e redução da razão das taxas de transferência de CO₂ e O₂ para

3. Estado actual do desenvolvimento de membranas para oxigenadores de sangue:

Contudo, apesar de os poros serem de dimensões suficientemente reduzidas para evitar a passagem de componentes essenciais do sangue, como os glóbulos vermelhos e as plaquetas, eles podem, no entanto, favorecer a activação da coagulação, formação de trombina, adesão e formação de plaquetas e, portanto, levar à formação de trombos. Temos, pois, membranas com propriedades muito pobres em termos de hemocompatibilidade. No sentido lato do termo, una membrana hemocompativel é aquela em que a sua superfície em contacto com o sangue em circulação não provoca estes efeitos negativos nem a alteração do sangue (3).

Conforme a patente inglesa GB 1595058, um outro problema associado às membranas microporosas é a passagem de água para o compartimemnto do gás e a dissolução de dióxido de carbono e subsequente diminuição do seu gradiente de concentrações e redução da razão das taxas de transferência de CO₂ e O₂ para valores abaixo do valor médio nos pulmões humanos, que é de 0,8/1.

Estes autores usam um fluxo pulsado para manter taxas elevadas de transferência de massa.

Uma forma de contornar estes problemas consiste em fazer o revestimento das membranas, ou usar membranas compostas tal como é descrito nas patentes US4,622,206 e US2002/0028156A1, respectivamente.

A patente EP1043035A1 menciona ainda um outro problema que se coloca ao longo do tempo com as membranas microporosas e que é a intrusão de plasma sanguíneo para o lado do oxigénio, e que torna o oxigenador inoperacional.

O autor desta patente, EP1043035A1, refere que o revestimento por ele aplicado e descrito minimiza este problema pois, não reveste alguns poros muitos pequenos, e prolonga o tempo ao fim do qual a intrusão de plasma pode tornar o equipamento inoperacional.

As Membranas Densas de fibras ocas ou planas podem minorar estes problemas de falta de hemocompatibilidade em ligação com a morfologia superficial das membranas, mas temos, por outro lado, o problema de estas membranas apresentarem taxas de permeação aos gases muito baixas e que não satisfazem os níveis fisiológicos exigidos a não ser que sejam compensadas por elevadas áreas superficiais de membrana, o que traz muitas outras consequências nefastas devido à elevada área de contacto do sangue com a membrana.

Na patente US5,004,461 uma sequência de operações como a irradiação de uma amostra de polímero, seguida do seu enxerto com um monómero e poosterior tratamento para ligação química de um agente anti-trombogénico, permite a produção de polímeros resistentes à formação de trombos.

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A patente US 4,521,564 descreve tam,bém um processo muito elaborado de produção de um polímero de poliuretano em que o material antitrombogénico lhe é covalentemente ligado.

Estas duas últimas patentes referem a formação de polímeros antitrombogénicos e não a formação de membranas que implica todo um outro processo adicional. 0 material anntitrombogénico mais comum é a heparina. Esta é sempre administrada aos doentes que vão ser ligados a oxigenadores extracorporais de sangue ou a hemodializadores.

Actualmente, mesmo com a heparinização destes equipamentos não é possível eliminar a heparinização sistémica do doente.

Janvier G, et al. (3), reporta mesmo situações de interferência negativa de circuitos heparinizados com a heparinização sistémica.

4. Descrição do presente invento

A presente invenção diz respeito a membranas para oxigenadores de sangue que são projectadas para assegurar a transferência de massa, isto é, a permeação de 0₂ e C0₂ aos níveis fisiológicos exigidos, com áreas superficiais de membranas baixas

A inovação ao nível dos materiais, e sobretudo ao nível da morfologia da superfície de membrana em contacto com o sangue e da estrutura interna da membrana, permite associar as taxas de permeação fisiológicas exigidas com as propriedades de hemocompatibilidade - membranas não hemolíticas e não trombogénicas.

Estes atributos decorrem da inovação ao nível do processo de fabrico, que combina numa única etapa uma reacção catalítica de polimerização em fase homogénea, com a formação de uma solução polimérica percursora de membranas com uma estrutura assimétrica integral (figura 3).

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As membranas assimétricas integrais estão tradicionalmente associadas ao método de inversão de fases de Loeb-Sourirajan, que é na essência um processo físico de controle das condições de deposição de uma solução de um dado polímero que irá ser o material constituinte da membrana.

Na presente invenção propomos um processo químico de polimerização a partir de dois pré-polímeros, e isto é essencial na invenção, porque a solução polimérica assim preparada tem já uma estrutura percursora da formação de membranas assimétricas integrais e com propriedades de hemocompatibilidade.

Estas são em grande parte determinadas pela selecção dos prépolímeros. Concretamente a partir de um pré-polímero de base como o poli (óxido de propileno) com três grupos terminais funcionais de isocianato promove-se a reacção catalítica em fase homogénea com um pré-polímero com grupos terminais hidroxilo e com funcionalidade dois. A selecção deste último pré-polímero a partir de compostos químicos da família das lactonas, glicóis e hidratos de carbono, é muito importante na determinação das características de hemocompatibilidade das membranas.

A reacção em fase homogénea entre os dois pré-polímeros dá-se numa mistura de solventes que podem também ser determinantes na migração superficial de segmentos flexíveis dos pré-polimeros contribuintes para a hemocompatibilidade. Os solventes são seleccionados de acordo com a compatibilidade com os prépolímeros e de forma a terem pontos de ebulição e volatilidades muito diferentes.

controle da taxa de evaporação do solvente mais volátil é determinante de dois parâmetros importantes:

1) a espessura da camada densa da estrutura assimétrica integral;

2) a rugosidade da superfície desta camada densa em contacto com o sangue em circulação.

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Relativamente ao ponto 1) anterior, a criação de camadas densas muito finas nestas membranas assimétricas iintegrais levou ao aumento dos fluxos difusivos de permeação de gases em aproximadamente uma ordem de grandeza quando comparados com os de uma membrana densa simétrica.

Relativamente ao ponto 2) a superfície exterior da camada densa é caracterizada por ser uma superfície lisa e não apresentar em contacto com o sangue em circulação asperezas que possam introduzir tensões de corte elevadas e induzir alterações no sangue que conduzam à adesão de plaquetas.

Janvier e al. (3) mencionam que numa membrana de cloreto de polivinilo com asperezas da ordem de 9pm, a adesão de plaquetas é multiplicada por um factor 3 em relação a uma membrana com uma superfície lisa.

Em resumo, as membranas da presente invenção envolvem um processo de fabrico simples, sem tratamentos de activação de superfície, quer por irradiação ou quimicamente, como é feito, por exemplo, para enxertar grupos anti-trombogénicos e fazer modificações superficiais da membrana de forma a torná-la hemocompatível.

Estas membranas apresentam além da hemocompatibilidade, taxas elevadas de permeação gasosa.

Exemplo 1:

A reacção é conduzida num vaso de 250 ml de volume que é carregado com a mistura reaccional dos pré-polímeros, dos solventes e de duas a três gotas de catali2ador, o octanoato de estanho.

A percentagem da mistura dos pré-polimeros é de 40% p/p e a dos solventes é de 60% p/p.

Relativamente ao ponto 1) anterior, a criação de camadas densas muito finas nestas membranas assimétricas iintegrais levou ao aumento dos fluxos difusivos de permeação de gases em aproximadamente uma ordem de- grandeza quando comparados com os de uma membrana densa simétrica.

Janvier e al. (3) mencionam que numa membrana de cloreto de polivínilo com asperezas da ordem de 9pm, a adesão de plaquetas é multiplicada por um factor 3 em relação a uma membrana com uma superfície lisa.

Exemplo 1:

Ά reacção é conduzida num vaso de 250 ml de volume que é carregado com a mistura reaccional dos pré-polímeros, dos solventes e de duas a três gotas de catalizador, o octanoato de estanho.

Os pré-polímeros, poli(óxido de propileno) e poli(caprolactona)diol, estão na proporção de 90:10, respectivamente.

Na mistura de solventes, dimetilformamida e éter dietílico, estes estão na percentagem de 55% p/p e 5% p/p, respectivamente.

Esta mistura é agitada, e a reacção processa-se sob atmosfera inerte de azoto à temperatura ambiente e durante duas horas.

Formação das membranas:

A solução polimérica, cuja preparação foi acima descrita, é espalhada com uma faca calibrada de 250pm numa placa de vidro muito bem desengordurada. Esta é exposta ao ar durante um minuto e seguidamente imersa num banho de água à temperatura ambiente durante 24 horas.

As membranas formadas são destacadas da placa de vidro e colocadas numa estufa para secagem.

Estas membranas são testadas à permeação de gases e apresentam permeabilidades a O₂ e a CO₂ de 17,6 e 183,2 barrer, respectivamente, constituindo uma muito maior permeabilidade a gases em relação às correspondentes membranas densas.

Segundo o teste de hemólise ASTM F-756 standard (4) é determinado um índice de hemólise (Hl) - HI<2 - o gue significa que esta membrana é não hemolítica.

No teste de trombose segundo o método de Imai e Nose (5) verificamos que, para tempos de contacto com o sangue de dez minutos não se verifica a formação de quaisquer trombos.

Para tempos superiores a dez minutos a percentagem de formação de trombos é muito inferior à dos resultados existentes até ao momento.

Os pré-polímeros, poli(óxido de propileno) poli (caprolactona)diol, estão na proporção de 90:1C respectivamente.

Na mistura de solventes, dimetilformamida e éter dietilic estes estão na percentagem de 55% p/p e 5% p/p, respectivamente Esta mistura é agitada, e a reacção processa-se sob atmosfe inerte de azoto à temperatura ambiente e durante duas horas.

Formação das membranas:

A solução polimérica, cuja preparação foi acima descrita, espalhada com uma faca calibrada de 250pm numa placa de vic muito bem desengordurada. Esta é exposta ao ar durante um miir e seguidamente imersa num banho de água à temperatura ambiei durante 24 horas.

As membranas formadas são destacadas da placa de vidro colocadas numa estufa para secagem.

Estas membranas são testadas à permeaçâo de gases e apresent permeabilidades a 0₂ e a CO₂ de 17,6 e 183,2 barro-, respectivamente, constituindo uma muito maior permeabilidade gases em relação às correspondentes membranas densas.

Segundo o teste de hemólise ASTM F-756 standard (4) determinado um índice de hemólise (Hl) - HI<2 - o que signií que esta membrana é não hemolítica.

No teste de trombose segundo o método de Imai e Nose verificamos que, para tempos de contacto com o sangue de minutos não se verifica a formação de quaisquer trombos.

Para tempos superiores a dez minutos a percentagem de forma de trombos é muito inferior à dos resultados existentes até momento.

Exemplo 2:

Foram seguidos todos os passos enunciados no exemplo 1, sendo que, dentro da mistura de solventes se optou por uma percentagem de 45% p/p de dimetilformamida e 15% p/p de éter dietílico. 0 tempo de exposição ao ar foi, neste caso, de 30 segundos.

Estas membranas foram testadas à permeação de gases e apresentam permeabilidades a O₂ e a CO₂ de 32,5 e 225,3 barrer, respectivamente.

Os resultados obtidos são idênticos em termos de hemocompatibilidade.

Legenda e explicação das figuras:

Fig.l Esquemas de oxigenação de sangue.

a) Bolha de Oxigéneo Imersa em Sangue:

1- Bolha

2- Sangue

b) Difusão de Oxigéneo através de Membrana Polimérica para o seio do sangue:

2- Sangue

3- Membrana

Fig.2 Esquema de Circulação Extracorporeal de sangue integrando um oxigenador de membranas

4- Linha venosa

5- Linha arterial

6- Bomba arterial

7- Reservatório de cardiotomia

8- Reservatório venoso

9- Permutador de calor

10- Oxigenador (membrana)

11- Linha de gás

12- Linha de recirculação

13- Aspiradores

Exemplo 2:

Estas membranas foram testadas à permeaçâo de gases e apresentam permeabilidades a O2 e a CO₂ de 32,5 e 225,3 barrer, respectivamente.

Os resultados obtidos são idênticos em termos de hemocompatibilidade.

Legenda e explicação das figuras:

Fig.l Esquemas de oxigenação de sangue.

a) Bolha de Oxigéneo Imersa em Sangue:

1- Bolha

2- Sangue

3- Membrana

Fig. 2 Esquema de Circulação Extracorporeal de sangue integrando um oxigenador de membranas

4- Linha venosa

5- Linha arterial

6- Bomba arterial

7- Reservatório de cardiotomia

8- Reservatório venoso

9- Permutador de calor

10- Oxigenador (membrana)

11- Linha de gás

12- Linha de recirculação

13- Aspiradores

Fig.3 Esquema de corte transversal de membrana assimétrica integral

14- Camada densa de espessura de 0,1 a 1 micron

15- Camada Porosa de espessura de 50 a 100 micron

Referências (1) Haworth, W. S., The development of the modern oxygenator, Ann Thorac Surg (2003), 76, S2216 (2) Leonard, R. J., The transition from the bubble oxygenator to the microporous membrane oxygenator, Perfusion (2003), 18, 179 (3) Janvier, G., Baquey, C., Roth, C. Beuillan, N., Belisle, S., Hardy, J.F., Extracorporeal circulation, hemocompatibility, and biomaterials, Ann Thorac Surg (1996), 62, 1926 (4) Standard Practices for Assessment of Haemolytic Properties of Materiais: ASTM F 756-00 (ASTM, West Conshohocken, PA, USA, 2000) (5) Y. Imai and Y. Nose: J. Biomed Mater.Res. Vol 6 (1972), p. 573

Lisboa, 15 de Novembro de 2006

Fig.3 Esquema de corte transversal de nembrana assimétrica integral

14- Camada densa de espessura de 0,1 a 1 micrcn

15- Camada Porosa de espessura de 50 a 100 micron

Referências

Haworth,

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Imai and Y. Nose: J. Biomed Mater.Res. Vol 6 (1972),

P573

Lisboa, 06 de Dezembro de 2006.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis caracterizado por a combinação de propriedades químicas de novos polímeros de base de poliuretana com as propriedades físicas . de membranas assimétricas integrais resultar em membranas hemocompativeis, não hemolíticas e não trombogénicas e permeáveis ao oxigénio e ao dióxido de carbono.
2. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por novos polímeros de base de poliuretana sintetizados a partir de dois pré-polímeros em que um deles apresenta grupos terminais isocianato (NCO) e o outro grupos terminais hidroxilo (OH).
3. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 1 e 2, caracterizado por os pré-polímeros com grupos terminais NCO (PP NCO) terem funcionalidade três e os com grupos terminais OH (PP OH) terem funcionalidade dois.
4. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os pré-polímeros PP NCO terem pesos moleculares na gama de 2.800 a 4.500 Dalton.
5. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os pré-plímeros PP OH terem pesos moleculares na gama de 400 a 2.500 Dalton.

REIVINDICAÇÕES

1. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis, caracterizado pela síntese de novos polímeros de base de poliuretana em simultâneo com a formação e o controle da deposição da solução polimérica de acordo com os seguintes passos:

a) reacção catalítica dos pré-polímeros em fase homogénea numa mistura de dois solventes com volatilidades diferentes;

b) evaporação controlada dos solventes;

c) extracção do solvente menos volátil por permuta com um não solvente;

d) extracção de catalisador e quantidades residuais de solventes por imersão em água ou soluções aquosas;

e) secagem.

2. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos novos polímeros de base de poliuretana serem sintetizados a partir de dois prépolímeros em que um deles apresenta grupos terminais isocianato (NCO) e o outro grupos terminais hidroxilo (OH) .

3. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 1 e 2, caracterizado por os pré-polímeros com grupos terminais NCO (PP NCO) terem funcionalidade três e os com grupos terminais OH (PP OH) terem funcionalidade dois.
6. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com a reivindicações de 1 a 5, caracterizado por as membranas apresentarem uma estrutura assimétrica integral que consiste:

a) numa região muito fina, de espessura de 0,1 a 1 pm, com elevada densidade de polímero, cuja face exterior é exposta ao contacto com o sangue;

b) numa camada porosa subjacente, com espessura de 100 pm a 200 pm, cuja face exterior está em contacto com os gases que permeiam através da membrana.
7. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o processo de fabrico consistir nos seguintes passos:

a) reacção catalítica dos pré-polímeros em fase homogénea numa mistura de dois solventes com volatilidades diferentes;

b) evaporação controlada dos solventes;

c) extracção do solvente menos volátil por permuta com um não solvente;

d) extracção de catalisador e quantidades residuais de solventes por imersão em água ou soluções aquosas;

e) secagem.
8. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a mistura reactiva ser constituída pelos solventes, por duas a três gotas de catalisador e pelos pré-polímeros que têm uma concentração que se situa na gama de 30 a 45% (p/p).

4. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os pré-polimeros PP NCO terem pesos moleculares na gama de 2.800 a 4.500 Dalton.

5. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os pré-plímeros PP OH terem pesos moleculares na gama de 400 a 2.500 Dalton.

6. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a mistura reactiva ser constituída pelos solventes, por duas a três gotas de catalisador e pelos pré-polímeros que têm uma concentração que se situa na gama de 30 a 45% (p/p).

7. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os dois pré-polímeros estarem em proporções relativas de 85 PP NCO/15 PP OH a 95 PP NCO/5 PP OH, expressas em percentagem em peso (p/p)-

8. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o pré-polímero PP OH ser seleccionado a partir de compostos químicos da família das lactonas, glicóis e hidratos de carbono.
9. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a mistura de solventes, solvente menos volátil/ solvente mais volátil, abranger as proporções de 75% pp/25% pp a 95% pp/5% pp, respectivamente.

9. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por os dois pré- •polímeros estarem em proporções relativas de 50 PP NCO/50 PP OH a 95 PP NCO/5 PP OH, expressas em percentagem em peso (p/p)· 10. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações 8 e 9,

caracterizado por a mistura de solventes, solvente menos volátil/ solvente mais volátil, abranger as proporções de

60% pp/40% pp a 95% pp/5% pp. 11. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com a reivindicação 8 a 10,

caracterizado por de acordo com a composição da solução polimérica a duração da reacção ser de uma a duas horas.

12. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações Ί a 11, caracterizado por a solução polimérica ser espalhada na forma de filme sobre uma superfície lisa e em que a evaporação é controlada na gama de 30s a lOOs (segundos).

13. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações 7 a 12, caracterizado por o solvente que impregna a membrana ser extraído conjuntamente com o catalisador por imersão em água ou em soluções aquosas com a temperatura na gama de 20-25° C.

14. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o pré-polímero PP OH ser seleccionado a partir da família dos compostos químicos lactonas, glicóis e hidratos de carbono.
10. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por de acordo com a composição da solução polimérica a duração da reacção ser de uma a duas horas.
11. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a solução polimérica ser espalhada na forma de filme sobre uma superfície lisa e em que a evaporação é controlada na gama de 30s a 100s (segundos).
12. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o solvente que impregna a membrana ser extraído conjuntamente com o catalisador por imersão em água ou em soluções aquosas com a temperatura na gama de 20-25° C.
13. Processo de fabrico de membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por resultar em membranas assimétricas integrais e hemocompativeis, não hemolíticas e não trombogénicas e permeáveis ao oxigénio e ao dióxido de carbono.
14. Membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por apresentarem uma estrutura assimétrica integral que consiste:

a) numa região muito fina, de espessura de 0,1 a 1 pm, com elevada densidade de polímero, cuja face exterior é exposta ao contacto com o sangue;
15. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por as membranas serem assimétricas integrais com a face exterior da camada densa apresentando uma superfície não rugosa, inibidora de formação de trombos, e mão favorecendo a adsorção de proteínas.
16. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a estrutura subjacente à camada densa ser porosa e não apresentar resistência significativa à permeação de gases, oxigénio e dióxido de carbono.
17. Processo de fabrico e membranas poliméricas hemocompativeis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por as membranas obtidas serem aplicáveis à medicina, nomeadamente na hemodiálise e como barreiras à resposta imunitária em terapia celular, e nas indústrias farmacêuticas e alimentar, entre outras.

Lisboa, 30 de Agosto de 2006

b) numa camada porosa subjacente, com espessura de 100 pm a 200 pm, cuja face exterior está em contacto com os gases que permeiam através da membrana.

15. Membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicação 14, caracterizadas por serem assimétricas integrais com a face exterior da camada densa apresentando poros com diâmetro médio inferior a 0,5/1 nm (nanómetro), não promovendo adsorção de proteínas e inibindo a formação de trombos.

16. Membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações 14 e 15, caracterizadas por a camada densa permear por difusão o oxigénio e o dióxido de carbono.

17. Membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com a reivindicação 14, caracterizadas por a estrutura subjacente à camada densa ser porosa e não apresentar resistência significativa à permeação de gases, oxigénio e dióxido de carbono.
18. Utilização das membranas poliméricas hemocompatíveis de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por as membranas obtidas serem aplicáveis à medicina, nomeadamente aos oxigenadores de sangue, e outros equipamentos envolvendo contacto com o sangue, e como barreiras à resposta imunitária em terapia celular, e nas indústrias farmacêuticas e alimentar, entre outras.