Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania N-acyloaminoetylobenzenosulfonylomoczni- ków o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza alifatyczny, aromatyczny lub heterocykliczny acyl: Zwiazki takie, podobnie jak proste N-benzeno- sulfonylomoczniki (opisy patentowe polskie nr 46148 i 48 010, opisy patentowe Niemieckiej Re¬ publiki Federalnej nr 974 062, 1098 505, 1114 804, brytyjskie opisy patentowe nr 895 625, 1041783 moga byc stosowane w syntezie pochodnych pod¬ stawionych przy azocie Nf, które wspólczesnie za¬ licza sie do najbardziej aktywnych i najmniej toksycznych sulfonamidów przeciwcukrzycowych (Arzneim. Forsch. (Drug. Res.) 19, 1326 (1969)), opis patentowy Niemieckiej Republiki Demokra¬ tycznej nr 72 526, opis patentowy Niemieckiej Re¬ publiki Federalnej nr 2 012 138, brytyjski opis pa¬ tentowy nr 1 326 835).Praktyczne wykorzystanie w tym celu N-acylo- aminoetylobenzeuosulfonylomoczników jest jednak uwarunkowane rozwiazaniem zagadnienia ich syn¬ tezy w sposób tani i technicznie dogodny. Zagad¬ nienia tego nie udalo sie dotad rozwiazac w opar¬ ciu o znane sposoby otrzymywania prostych sul- fonylomoezników, nie zawierajacych labilnego ugrupowania acyloaminoetylowego Najczesciej stosowany sposób otrzymywania sulfonyfomoezników z sulfonoamidów i cyjanianu potasowego (Chem. Revs. 50, 1/1952), w przypadku syntezy N-acyloaminoetylobenzenosulfonylomocz- ników obarczony jest niedogodnosciami wynikaja¬ cymi z koniecznosci prowadzenia reakcji w duzej ilosci dosc kosztownego etoksyetanolu (1: 20), oraz uzyskiwanej niezbyt korzystnej wydajnosci 45§/f (opis patentowy Niemieckiej Republiki Demokra¬ tycznej nr 72 526).Technicznie dogodne metody hydrolizy sulfony- locyjanamidów do sulfonylomoczników (J, Chem.Soc. 1955, 1947, opis patentowy nr 46 148), w odr niesieniu do N-acyloaminoetylobenzenosulfonylo- cyjanamidów nie sa przydatne ze wzgledu na '. równolegle przebiegajaca hydrolize wiazania ami¬ dowego wedlug reakcji podanej na schemacie, przedstawionym na rysunku.Stwierdzono równiez, ze technicznie korzystne sposoby otrzymywania N-benzenosulfonylomoczni- ka, N-p-toluenosulfonylomocznika, N-p-chloroben- zenosulfonylomocznika lub N-p-acetyloaminoben- zenosulfonylomocznika, polegajace na ogrzewaniu do temperatury 160°C mieszaniny odpowiedniego benzenosulfonamidu z mocznikiem i wodorotlen¬ kiem lub weglanem metalu alkalicznego, uzytymi w ilosciach równomolowych lub ewentualnie z nadmiarem 10—100Vo bez rozpuszczalnika (opis patentowy polski nr 48 019, opis patentowy Nie¬ mieckiej Republiki Demokratycznej nr 32 052) wzglednie w srodowisku chlorobenzenu (Med.Prom. SSSR Nr 2, 17 (1960)), lub wodno-alkoholo- wym (opis patentowy Niemieckiej Republiki Fede- ralnej nr 910 779 i opis patentowy- Niemieckiej Re- 99 597$9 597 6 masa reakcyjna przemienia sie w sypki proszek.Po oziebieniu do temperatury 60°C, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1500 ml wody, miesza w tej temperaturze 2 godziny, oziebia do tempera¬ tury 20°C i oddziela 10,5 g nieprzereagowanego 5 4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/etylo] -benzeno- suifonamidu o temperaturze topnienia 213—215°C, który zawraca sie do kolejnego zaladunku.Przesacz odbarwia sie weglem aktywnym a na¬ stepnie zakwasza 8'°/o kwasem solnym do pH 1. 10 Uzyskuje sie 122,5 g N-{4-[2-/2-metoksy-5-chloro- benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo}mocznika o temperaturze topnienia 160—163°C i zawartosci 9^Vo, z wydajnoscia 90%, który w tym stanie mo¬ ze byc uzyty do syntezy wiekszosci jego pochód- 15 nych.W przypadku potrzeby uzyskania produktu o wysokiej czystosci przeprowadza sie dwukrotne oczyszczanie przez rozpuszczenie w wodnym roz¬ tworze kwasnego weglanu sodowego, zobojetnie- * nie kwasem solnym do pH 7, odbarwienie weglem aktywnym i wykwaszenie kwasem solnym do pH 1. Stosujac na 1 g oczyszczonego produktu ml wody, 0,245 g kwasnego weglanu sodowego i 0,04 g wegla aktywnego uzyskuje sie 0,67 g czy- 25 stego produktu o temperaturze topnienia 170— —172°C.Prowadzac synteze i wyodrebnianie produktu wedlug opisu podanego w przykladzie I i zaste¬ pujac podana tam ilosc N,N-dwumetyloformamidu 30 analogiczna iloscia sulfotlenku dwumetylowego uzyskuje sie 11 g nieprzereagowanego 4-[2-/2-me- toksy-5-chlorobenzamido/-etylo]-benzenosulfonami- du, który zawraca sie do kolejnego zaladunku oraz 117 g N-{4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/-ety- 35 lo]-benzenosulfonylo \ -mocznika o temperaturze to¬ pnienia 160—165°C i zawartosci 96%, z wydajno¬ scia 86%.Przyklad II. Reakcje mieszaniny 132,7 g (0,36 mola) 4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/- 40 -etylo]-benzenosulfonamidu, 138 g (2,3 mola) mocz¬ nika i 82,7 g (0,78 mola) bezwodnego weglanu so¬ dowego w 210 ml sulfotlenku dwumetylowego oraz dalsze wyodrebnianie produktu przeprowadza sie sposobem opisanym w przykladzieI. 45 Uzyskuje sie 10,5 g nieprzereagowanego 4-[2-/2- -metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo]benzenosulfona- midu, który zawraca sie do kolejnego zaladunku oraz 120 g N-{4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/- -etylo]-benzenosulfonylo} -mocznika o temperatu- 50 rze topnienia 161—165°C i zawartosci 96,6%, z wy¬ dajnoscia 88%.Przyklad III. Synteze i wyodrebnianie pro¬ duktu przeprowadza sie wedlug opisu podanego w przykladzie I, przy czym podana tam ilosc N,N- 55 -dwumetyloformamidu zastepuje sie 270 ml bez¬ wodnego dioksanu.Uzyskuje sie 10,5 g nieprzereagowanego 4-[2-/2- -metoksy-5-chlorobenzamido /-etylo] -benzenosulfo- namidu, który zawraca sie do kolejnego zaladun- 60 ku oraz 94 g N-{4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenzami- do/-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika o tempera¬ turze topnienia 161—165°C i zawartosci 97,4% z wydajnoscia 69%.Przyklad IV. Reakcje mieszaniny 132,7 g « (0,36 mola) 4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/- -etylo]-benzenosulfonamidu, 129,6 g mocznika (2,16 mola i 82,7 g (0,78 mola) bezwodnego weglanu so¬ dowego w 260 ml alkoholu n-amylowego oraz dal¬ sze wyodrebnianie produktu przeprowadza sie spo¬ sobem opisanym w przykladzie I.Uzyskuje sie 6,7 g nieprzereagowanego 4-[2-/2- -metoksy-5-chlorobenzamido/-etylo] - benzenosulfo- namidu, który zawraca sie do kolejnego zaladun¬ ku oraz 126 g N-/4[2-/2-metoksy-5-chlorobenzami- do/-etylo]-benzenosulonylo}-mocznika o tempera¬ turze topnienia 159—161°C i zawartosci 93%, z wy¬ dajnoscia 89,5%.Dwukrotne oczyszczenie wedlug sposobu poda¬ nego w przykladzie I daje 112,5 g czystego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 170—172°C, z wy¬ dajnoscia 79%.Przyklad V. Mieszanine 16,5 g (0,44 mola) 4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenzamido/etylo] -benzeno- sulfonamidu, 17,2 g (0,286 mola) mocznika i 10,3 g (0,97 mola) bezwodnego weglanu sodowego w 21,5 ml alkoholu izoamylowego utrzymuje sie przy intensywnym mieszaniu 4 godziny w temperaturze 100—105°C, a nastepnie po oddestylowaniu alkoho¬ lu izoamylowego pod zmniejszonym cisnieniem, calosc utrzymuje sie jeszcze przez dalsze 4 godziny w tej samej temperaturze. Po oziebieniu do tem¬ peratury 60°C, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 350 ml wody, miesza w tej temperaturze 2 go¬ dziny, oziebia do temperatury 20°C i oddziela 1 g nieprzereagowanego 4-[2-/2-metoksy-5-chlorobenza- mido/-etylo]-bezenosulfonamidu, który zawraca sie do kolejnego zaladunku.Przesacz odbarwia sie weglem aktywnym a na¬ stepnie zakwasza 8% kwasem solnym do pH 1.Uzyskuje sie 15,6 g N-{4[2-/2-metoksy-5-chloro- benzamido/-etylo]-benzenosulfonylo } mocznika o temperaturze topnienia 156—160°C i zawartosci 96,6%, z wydajnoscia 87,1%.Przyklad VI. Mieszanine 33 g (0,107 mola) 4- [2-/2-metapirazolo-5-karbonamido/-eylo] - benze- nosulfonamidu, 45 g (0,75 mola) mocznika i 26,5 g (0,25 mola) bezwodnego weglanu sodowego w 45 ml N,N-dwumetyloformamidu utrzymuje sie przy intensywnym mieszaniu 6 godzin w temperaturze 115—120 DC, a nastepnie po oddestylowaniu N,N- -dwumetyloformamidu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, calosc utrzymuje sie przez dalsze 4 godzi¬ ny w temperaturze 115—120°C. Po schlodzeniu do temperatury 60°C do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 600 ml wody, miesza w tej temperaturze 2 godziny, oziebia do temperatury 20°C i oddziela 2 g nieprzereagowanego 4-[2-/3-metylopirazolo-5- -karbonamido/-etylo]-benzenosulfonamidu, który uzywa sie do kolejnego zaladunku.Przesacz wodny odbarwia sie weglem aktyw¬ nym i zakwasza 1% kwasem splnym do pH 3, wy¬ tracony osad odsacza sie i bez suszenia rozpuszcza sie w 420 ml 3% wodnego roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego, zobojetnia kwasem solnym do pH 7,5 i po odbarwieniu weglem aktywnym za¬ kwasza sie 1% kwasem solnym do pH 3. Uzyskuje sie 25 g N-{4-[2-/3-metylopirazolo-5-karbonamido/- -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika o temperatu¬ rze topnienia 158—16Q°C, z wydajnoscia 71%. Po-99 597 H2NCH2CH2 ~\_}~S02NHCQNHz PL