NO142783B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142783B NO142783B NO752224A NO752224A NO142783B NO 142783 B NO142783 B NO 142783B NO 752224 A NO752224 A NO 752224A NO 752224 A NO752224 A NO 752224A NO 142783 B NO142783 B NO 142783B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- acid
- dihydro
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N pyridinedicarboxylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical group C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 4
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- DZKGUVVWZUCSJU-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-ethyl-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C(N)C2=C1OCO2 DZKGUVVWZUCSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWKXRFWDBXQXGV-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-9-nitro-8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C([N+]([O-])=O)C2=C1OCO2 KWKXRFWDBXQXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHCYVGJJIKKNG-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5h-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=CC2=C1OCO2 SNHCYVGJJIKKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 238000005620 Bechamp reaction Methods 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N zinc;hydrochloride Chemical compound Cl.[Zn] ZJVTYKZWDWVIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer fremstilling av nye, i 5-stilling substituerte kinolinkarboksylsyre-derivater av den generelle formel (I)
I den generelle formel (I) betyr
X nitro-f amino-, C ^ alkanolylamino eller en C^_4 alkyl-
anino = gruppe, N,N-ciLalkylgruppe og
R og R?~ uavhengig av hverandre hydrogen eller en C^_4 alkylgruppe. Forbindelsene av den generelle formel (I) samt deres salter,
hvilke foreliggende oppfinnelse også vedrorer, oppviser en sterk bakteriostatisk virkning.
Som utgangsstoffer i fremgangsmåten ifolge foreliggende oppfinnelse blir oksolinsyren (N-etyl-1, 4-dihydro-4-okso-$,7-metylendioksy-kinolin-3-karboksylsyre) hhv. den som mellomprodukt av okso-linsyresyntesen kjente forbindelsen (1,4-dihydro-4-okso-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylsyren og dens estere) anvendt.
For fremstilling av nye, farmasoytisk virksomme oksolinsyre-
derivater består i hele verden en stor interesse. Av denne grunn er det i den siste tiden utkommet mange publikasjoner og patentskrifter som befatter seg med denne gjenstanden.
Alle disse fremgangsmåtene har til felles at strukturen til N-alkyl-4-oksokinolin-3-karboksylsyren blir bibeholdt og at
bare substituentene i 6- og 7-stilling som befinner seg på kinolinringen blir variert.
Ifolge fransk patentskrift nr. 2.o54.5o3 blir det erholdt forbindelser ved hvilke 6- og 7-stillingen er substituert ved en ring inneholdende en eller to oksygenatomer med 6
ledd.
Ifolge fransk patentskrift nr. 2.ol3.519 blir substituentene
i 6-, 7- eller 8-stilling slik valgt at det danner seg en 7,8- eller 6,7-propylenring, dvs. det blir fremstilt 6,7-
eller 7,8-cyklopentankinoliner.
I den japanske patentansSkning.nr. 73.11.118 blir 5,6-thiazolokinoliner beskrevet. Den japanske patentansokning nr. 72.2o.627 vedrorer 6,7-etylendioksy-substituerte kinoliner.
Foruten i disse patentskriftene, som bare er oppfort som eksempler, blir det også berettet om syntesene av forbindelser av lignende typer i tallrike publikasjoner. Av det som er offentliggjort fremgår det at det til nå ikke har lykkes å fremstille et bakteriostatikum hvis virkning når opp mot oksolinsyrens, eller overgår denne.
De fremstilte forbindelser utmerker seg fremfor kjente oksolinsyrer når man som utgangsmateriale anvender en forbindelse av formel II hvori R er hydrogen og R1 er etyl, hvilket fremgår av de følgende data:
Forbindelsen ifølge eksempel 7 er virksom mot proteus vulgaris
i dose på 25 mikro gram pr. ml bacillus cereus var, mycoides i dose nå 25 mikro gram pr. ml bacillus subtilis,. 15 mikro gram pr. ml av forbindelsen ifølge eksempel 8 er aktiv mot proteus vulgaris 60 201 i dose på 1,1 mikro gram pr. ml, mot proteus vulgaris 60 001 i en konsentrasjon på 0,9 mikro gram pr. ml. Med aktivitet menes i dette tilfelle den minimale inhiberende konsentrasjon. Det er overraskende at foreliggende forbindelser er aktive mot gram-positive bacillus-stammer, samt også mot gram-
negative proteus-stammer,. da oksolinsyre i det vesentlige kun er aktive mot gram-negativstammer. Forbindelsene har således et bredere virkespektrum enn kjente oksolinsyrer.
Videre er det funnet at forbindelsene av den generelle formel (I), hvori betydningen av X, R og R1 er den samme som ovenfor,
kan fremstilles idet man nitrerer forbindelser av den generelle formel (II)
hvori betydningen av R og R"*" er den samme som ovenfor, ;hvori R og b} har de ovenfor gitte betydninger, ;og om ønsket reduseres nitroforbindelsen til den tilsvarende aminoforbindelse som, når R"*" er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, videre om ønsket kan alkanolyleres, eller om-ønsket c^_4~ alky-leres, og om ønsket overføres en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er alkyl i en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen', eller en slik forbindelse (I)
hvor R er hydrogen overføres i en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er alkyl, og om ønsket overføres en forbindelse med formel (I) i et salt derav, eller et salt av en forbindelse med formel (I) overføres i den tilsvarende fri forbindelse.
Forbindelsene av den generelle formel (II) blir fortrinnsvis nitrert i et surt medium i nærvær av kaliumnitrat ved lave temperaturer.
Nitrogengruppen kan reduseres ved katalytisk hydrering,
hvorved man fortrinnsvis anvender en palladiumaktivkarbon-katalysator. Ytterligere kan det arbeides etter Bechamps-
reduksjon eller reduseres med et sink-saltsyre-system.
Reduksjonen blir utfort i et surt medium, fortrinnsvis i
nærvær av eddiksyre og saltsyre ved atmosfærisk trykk eller under trykk.
Hvis aminogruppen blir acylert, så kommer for dette de
vanlige acyleringsmidlene, fortrinnsvis syreanhydrider,
i nærvær av natriumacetat på tale.
Alkyleringen blir utfort med vanlige alkyleringsmidler,
fortrinnsvis med dimetylsulfat eller trietylfosfat, i nærvær av syreakseptorer. Alkyleringsmiddelet kan samtidig også tjene som reaksjonsmedium.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utfort ved forhoyet temperatur,
f.eks. ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Forbindelsene som inneholder som substituenten R en alkylgruppe
av den generelle formel (I) blir omsatt til karboksylsyrer inneholdende som substituenten R hydrogen fortrinnsvis ved forsåpning.
Karboksylsyrene av den generelle formel (I) som inneholder
som substituenten R hydrogen kan omsettes på kjente måter for forestring til sine estere.
Som salter av forbindelsene av den generelle formel (I) kommer alkalimetallsaltene ( f.eks. natrium- og kaliumsalter), jordalkalimetallsaltene eller salter dannet med organiske baser ( f.eks. med aminer) på tale. Fremstillingen av saltene hhv. frigjbringen av forbindelsene av den generelle formel (I) fra sine salter blir gjennomfort på kjent måte.
N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-amino-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylsyre ("Aminooxolinsyre") har vist seg som den mest virksomme av forbindelsene fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse. Dens virkning er vesentlig sterkere enn nalidikssyrens og når tilnærmat opp til oksolinsyrens. Resultatene av de kvantitative sammenligningsforsokene fremstilles i" den folgende tabell. 1-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-l,8-nafthydrin-3 karboksylsyre
"Amino-oksolinsyrene" er ikke-toksiske. Ved undercokelsen på deres toksisitet forårsaket en dosering på 3ooo mg/kg i lopet av 72 timer ingen mortalitet.
Forbindelsene av den generelle formel (I) hhv. deres salter
kan på grund av deres bakteriostatiske virkning finne anvendelse som virksomt stoff i legemidler. Legemidlene blir fremstilt idet man blander det virksomme stoff med vanlige, fysiologisk for-dragelige faste eller flytende, organiske eller uorganiske bærer- eller droyemidler og hvis onsket blir ytterligere tilsetningsstoffer, ■ eventuelt andre farmakologisk virksomme substanser tilsatt. Legemidlene blir formulert i de vanlige anvendelsesformene, fortrinnsvis som tabletter, kapsler, tabletter overtrukket med en film, dragéer, enterosolvene dragéer, piller, opplosninger, suspensjoner, granulater eller premiksburer.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen blir nærmere beskrevet ved hjelp av folgende eksempler.
EKSEMPEL.1_
7,83 g (o,o3 mol) etyl-1,4-dihydro-4-okso-67-metylendioksy-kinolin-3-karboksylat ble opplost i 34,5 g (o,33 mol) konsentrert svovelsyre. Opplosningen blir avkjolt til 0°C og så langsomt,
i små porsjoner tilsatt 3,7o g (o,o31 mol) kaliumnitrat, hvorved temperaturen til reaksjonsblandingen ikke må overstige lo°C.Den eksoterme reaksjonen blir styrt ved kjoling og ved regulering av tilsetningshastigheten. Tilsetningen varer ca. 3o minutter. Deretter blir reaksjonsblandingen rort i enda 1 time ved under lo°C, så oppvarmet til romtemperatur og rort i ytterligere lo timer. Deretter blir reaksjonsblandingen helt i 3oo ml isvann.Den forst rode oljen felles ifolge fortynningen som et gult pulver. Dette blir frafiltrert, vasket noytralt og behandlet med alkohol. Man erholder 8,35 g (91%) etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylat som sennepsfarget substans, som enda ikke ved 36o°C smelter. Også de ved omkrystallisering fra dimetylformamid erholdte lysgule krystallene har et smeltepunkt på over 35o°C.
Infrarodtspektrum (i KBr): 3155 (NH), 17o2 (C=0 Ester),
1648 (C=0), 1558 (N02), 127o og lo32 (C-O-C) cm<-1>.
EKSEMPEL 2
12,24 g (o,o4 mol) etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylen-dioksykinolin-3-karboksylat blir hydrert i en blanding av 3oo ml eddiksyre og loo ml kons. saltsyre i nærvær av 2,4 g palladium-aktivkarbon. Etter opptak av den teoretiske mengde hydrogen blir katalysatoren fjernet og filtratet inndampet i vakuum.
Den faste, gule resten blir tatt opp i loo ml vann og suspen-sjonenes pH-verdi blir stilt til noytral med fortynnet natronlut. Det uopploste blir avfiltrert og vasket med vann. Man erholder 9,6 g (85,5%) av et gronnlig gult produkt som heller ikke smelter ved 36o°C. Etter omkrystallisering fra dimetylformamid erholder man etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-amino-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylat i form av sandfargede krystaller.
Elementæranalyse for ci3<H>i2N2°5 ^M = 276,251):
Infrarodtspektrum ( i KBr): 347o og 33oo (NH2), 318o (NU),
17o5 (C = 0 Ester), 1665 (C=0), 13oo, 118o og lo72 (C-O-C) cm'"1.
EKSEMPEL 3
a) 11,62 g (o,o5 mol) 6,7-metylendioksy-4-kinolin-3-karboksylsyre blir opplost under roring i 57 g (o,55 mol) kons. svovelsyre. Opplosningen blir avkjolt til 0°C tilsatt i små
porsjoner med 5,55 g (o,ol mol) kaliumnitrat. Mens tilsetningen gjennomfores holdes temperaturen under lo°C, etter tilsetningen blir reaksjonsblandingen rort i enda en time ved lav temperatur .Deretter varmer man reaksjonsblandingen til romtemperatur og rorer den i enda lo timer. Den erholdte tykke oljen blir helt i 5oo ml isvann, hvorved det nitrerteproduktet felles til et gult pulver og kan avfiltreres. Produktet blir vasket med vann og behandlet med alkohol. Man erholder 12,7 g (92,4%) gult 1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-métylen-dioksykinolin-3-karboksylsyre som heller ikke smelter véd' 36o°C.. Etter omkrystallisering fra dimetylformamid kan likeledes intet smeltepunkt måles, da produktet opptar et mol dimetylformamid og addisjonsproduktet spaltes ved 31o°C.
b) 1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylsyre kan også fremstilles ved hydrolyse fra etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylat: 4,6 g (o,ol5 mol) etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylen-dioksykinolin-3-karboksylat blir oppvarmet på et kokende vannbad i en time i en blanding av loo ml 5%'ig kalilut og 15 ml 96%'ig alkohol. Deretter blir reaksjonsblandingen klaret med aktivkarbon og filtrert. Filtratet blir surgjort pH 2 med 5%'ig saltsyre. Det utfelte bunnfallet blir frafiltrert og vasket med vann. Man erholder 3,2 g (76,8%) 1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylsyre som ikke smelter ved 38o°C. Produktet viser seg å være identisk med produktet fremstilt ifolge punkt a) ved
tynnsjiktskromatografiske og spektroskopiske undersøkelser.
Elementæranalyse for C11<H>6<N>2°7 ^ M <=> 278'18°)
Infrarodtspektrum ( i KBr): 1725 (C=0 syre), 1648 (C=0),
155o (N02), 127o og lo62 (C-O-C) an"<1>.
NMR (n-NaOD): 8,57 (1, s, 2H), 7,o2 (1, s, 8H), 6,o4
(2, s, 0-CH2-0) ppm.
EKSEMPEL 4
2,76 g (o,ol mol) etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-amino-6,7-metylen-dioksykinolin-3-karboksylat blir oppvarmet i en blanding av 8o ml 5%'ig kalilut og lo ml alkohol i time på kokende vannbad. Mot slutten av reaksjonen har hele substansen blitt opplost. Opplosningen blir varmt klaret med aktivkarbon, kraftig, filtrert og syrnet til pH 2 med 5%'ig saltsyre. Det utfelte bunnfallet blir avfiltrert og vasket noytralt med vann. Man erholder 2,3 g (92,8%) gul 1,4-dihydro-4-okso-5-amino-6,7-metylen-dioksykinolin-3-karboksylsyre, som ikke smelter ved 36o°C.
Elementæranalyse for C11<H>8<N>2°5 (M <=> 248,197)
Infrarodtspektrum (i KBr)i 3455, 339o (NH ^ ), 335o (NH), 1968_1
(C=0 syre), 1662 (C=0), 1292 og lo5o (C-O-C) cm .
NMR (n-NaOD): 8,42 (1, s, 2H), 6,58 (l,s,8H), 5,96 (2,s,
0-CH2-0) ppm.
EKSE MPEL 5
52,24 g (o,2 mol) N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-6,7-metylendidksy-kinolin-3-karboksylsyre blir opplost under roring i 23o g (2,2 mol) konsentrert svovelsyre. Opplosning blir derved svakt oppvarmet. Etter omtrent 5o minutter erholder man en mork farget, viskos, oljeartig opplosning. Denne blir avkjolt til 0°C og tilsatt med 3o,3 g (o,3 mol) kaliumnitrat i små porsjoner, hvorved
tilsetningshastigheten blir slik regulert at temperaturen til reaksjonsblandingen ved jevn kjoling ikke overstiger lo°C. Deretter blir reaksjonsblandingen rort ved 5°C i enda en time, deretter ved romtemperatur i videre 15 timer. Den morkerode, oljeartige opplbsningen blir helt i 2ooo ml isvann. Etter energisk rbring felles substansen til et gult pulver, hvilke avnutsjes og vaskes med vann. Man erholder 54,5 g (89%) N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylen-dioksykinolin-3-karboksylsyre som smelter ved 315°C under spaltning. Etter omkrystallisering fra dimetylformamid stiger spaltningspunktet til 325°C.
Elementæranalyse for <c>i3aio<N>207 ^M ~ 3o6,233)
UV-spektrum (etanol): maksima ved 317 og 271 nm. Infrarodtspektrum ( i KBr): 173o (C=0 syre), 1646 (C=0),
1558 (N02), 1278 og lo52 (C-O-C) cm-<1>.
NMR ( n-NaOD): 8,12 (l,s,2H), 8,lo (1, s, 8H), 6,55
(2,s,0-CH2-0), 4,16 (2, q, CH^), 1,41 (2,t,CH3) ppm.
EKS EMPEL 6
21,44 g (o,o7 mol) N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-nitro-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylsyré blir suspendert i en blanding av 525 ml eddiksyre og 175 ml kons. saltsyre og så hydrert ved atmosfærisk trykk i nærvær av 4 g palladium-karbon. Etter avslutning av hydrogenopptaket ble opplbsningen filtrert i 3ooo ml vann. Produktet ble med en gang utfelt.
Det ble avfiltrert og nbytralt vasket med vann. Man erholder 16,6 g (86%) gul N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-amino-6,7-metylen-dioksykinolin-3-karboksylsyre, som spaltes ved 292°C. Produktet som dames ved omkrystallisasjon fra dimetylformamid danner glinsende gule krystaller og spaltes ved 292-294°C.
Elementæranalyse for ci3Hi2N<2>°5 ^M = 276,251):
UV-spektrum (etanol): maksima ved 358, 277 og 264 nm. Infrarodtspektrum ( i KBr): 3475 og 334o (NH2), 1726 (C=0
syre), 1664 (C=0), 131o og lo42 (C-O-C) cm"<1>.
Massespektrum: 276 (M, loo%), 258 (M-18, 5%), 232 (M-44,
22%), 231 (M-45, 12%), 218 )M-58, 1,5%),
2o4 (M-72, 13%), 2o3 (M73, 2o%).
EKSEMPEL 7
5,52 g (o,o2 mol) N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-amino-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylsyre blir suspendert i 6o ml eddiksyreanhydrid og tilsatt 1,6 g (o,o2 mol)
vannfritt natriumacetat. Blandingen blir kokt på oljebadet i 9o minutter, hvorved substansen langsomt går i opplosning. Deretter blir opplosningsmiddelet avdampet i vakuum, resten opptatt i 6o ml vann og latt stå over natten i kjoleskap.
Den andre dagen blir produktet oppsuget og vasket med vann.
Man erholder 6,32 (99,4%) N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-acetylamino-6,7-metylendioksykinolin-3-karboksylsyre i form av en sand-farget substans, som spaltes ved 239°. Etter omkrystallisasjon fra eddiksyre erholder man hvite krystaller, som spaltes ved 242°C.
Elementæranalyse for C.-H, .N.O, (M = 318,287)
J 15 14 2 6
UV-spektrum (etanol): maksima ved 338, 324 og 272 nm. Infrarodtspektrum (i KBr): 1725 (C=0 acetyl), 1712 (C=0 syre),
1648 (C=0), 127o, 124o og lo4o (C-O-C) cm"<1>.
NMR (n-NaOD): 8,38 (l,s,2H), 6,89 (l,s,8H), 6,15(2,s,O-CH -0),
4,12 (2,q,N-CH2-0) , 2, 25 (3, s,C0-CH3) , l,.4o (3, t, -CH3) ppm.
Massespektrum: 318 (M, loo%), 3o3 (M-15, 48%), 3ol (M-17, 29o%),
285 (M-33, 124%), 276 (M-42, 17o%), 259 (M-59, 3o%), 258 (M-6o, 25%), 257 (M-61, 39%).
I
EKSEMPEL_8
5,52 g (o,o2 mol) N-etyl-1, 4-dihydro-4-okso-5-amino-6,7-metylen-dioksykinolin-3-karboksylsyre, 17,1 ml (o,1 mol) trietylfosfat og 2,76 g (o,o2 mol) kaliumkarbonat ble kokt i en time under roring. Deretter blir 2oo ml lo%'ig natronlut tilsatt og ved en times oppvarming på kokende vannbad hydrolyseres esteren oppstått ved reaksjonen. Blandingen blir varmt filtrert og syrnet til pH 3 med halvkonsentrert saltsyre. Det utskilte produktet blir avfiltrert, vasket med vann og behandlet med alkohol. Man erholder 5 g av en substansblanding som spaltes ved 26o°C. Denne blir suspendert i 15o ml kloroform,
hvorved det monoetylerte produktet går i opplosning. Det uopp-loselige, som består av ikke-omsatt utgangsstoff, blir fjernet. Filtratet blir inndampet til torrhet i vakuum» Man erholder
2,o5 g (33,7%) gul N-etyl-1,4-dihydro-4-okso-5-etylamino-6, 7-metylendioksykin6lin-3-karboksylsyre, som smelter ved 22o°C, hvis smeltepunkt ikke forandrer seg etter omkrystallisasjon fra absolutt alkohol.
Elementæranalyse for <C>15H16<N>205 (M = 3o4,3o5)
UV-spektrum (etanol): maksima ved 365 og 282 (infl.) nm.
Infrarodtspektrum (i KBr): 3275(NH), 1715 (C=0 syre), 1648 (C=0),
1295 og lo6o (C-O-C) cm"1.
NMR (CDCl3): 15,2 (1,s,C00H), 9,4 (l,b,NH), 8,58(L,s,2H), 6,3o (1, s, SH), 6,o5 (2,s,0-CH2-0) 4,2 (2,q,-N_Cg2),
3,7 (2,q,NH-CH2), 1,53 (3,t,NCH2-CH3), 1,28 (3,t,NHCH2-CH3) ppm.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive, i 5-stillingen substituerte kinolinkarboksylsyrederi-vater, med den generelle formel (I) hvori X betyr nitro-, amino- eller en C^_^-alkanolylamino eller en C-^^-alkylaminogruppe, og R og R1 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller en C1_4-alkylgruppe,samt farmakologisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man nitrerer en forbindelse med den generelle formel hvori R og R<1> har de ovenfor gitte betydninger,og om ønsket reduseres nitroforbindelsen til den tilsvarende aminoforbindelse som, når R er en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, videre om ønsket kan alkanolyleres eller om ønsket C1_4-alkyleres, og om ønsket overføres en forbindi se med den generelle formel (I) hvor R er alkyl i en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er hydrogen, eller en slik forbindelse (I) hvor R er hydrogen overføres i en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R er alkyl, og om ønsket overføres en forh- „ , formel (i) i et . 9 eS en f°rbindelse med v-w j. et salt derav, eller p+- «i*.med formel (i) overfare • ' *V e" fo^indelse °Verf0res 1 tilsvarende fri forbindelse.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI1485A HU170681B (no) | 1974-06-25 | 1974-06-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752224L NO752224L (no) | 1975-12-30 |
| NO142783B true NO142783B (no) | 1980-07-07 |
| NO142783C NO142783C (no) | 1980-10-15 |
Family
ID=10994523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752224A NO142783C (no) | 1974-06-25 | 1975-06-23 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinsyrederivater |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT341526B (no) |
| CS (1) | CS188379B1 (no) |
| DD (1) | DD118431A1 (no) |
| DK (1) | DK137927B (no) |
| ES (1) | ES438816A1 (no) |
| FI (1) | FI751869A (no) |
| FR (1) | FR2276049A1 (no) |
| HU (1) | HU170681B (no) |
| NO (1) | NO142783C (no) |
| SU (1) | SU582766A3 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994002145A2 (en) * | 1992-07-22 | 1994-02-03 | Genelabs Technologies, Inc. | 2-aryl-4-quinolones as antitumor compounds |
| US5571822A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Antitumor compounds |
-
1974
- 1974-06-25 HU HUCI1485A patent/HU170681B/hu unknown
-
1975
- 1975-06-23 CS CS754437A patent/CS188379B1/cs unknown
- 1975-06-23 NO NO752224A patent/NO142783C/no unknown
- 1975-06-23 FR FR7519545A patent/FR2276049A1/fr active Granted
- 1975-06-23 AT AT478375A patent/AT341526B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 DD DD186854A patent/DD118431A1/xx unknown
- 1975-06-24 ES ES438816A patent/ES438816A1/es not_active Expired
- 1975-06-24 SU SU7502147968A patent/SU582766A3/ru active
- 1975-06-24 DK DK287075AA patent/DK137927B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 FI FI751869A patent/FI751869A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK287075A (no) | 1975-12-26 |
| FR2276049B1 (no) | 1979-08-17 |
| SU582766A3 (ru) | 1977-11-30 |
| NO142783C (no) | 1980-10-15 |
| CS188379B1 (no) | 1979-03-30 |
| AT341526B (de) | 1978-02-10 |
| HU170681B (no) | 1977-08-28 |
| NO752224L (no) | 1975-12-30 |
| FR2276049A1 (fr) | 1976-01-23 |
| DK137927B (da) | 1978-06-05 |
| ES438816A1 (es) | 1977-02-01 |
| FI751869A (no) | 1975-12-26 |
| DD118431A1 (no) | 1976-03-05 |
| ATA478375A (de) | 1977-06-15 |
| DK137927C (no) | 1978-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3313848A (en) | Anthranilic acids and derivatives | |
| JPH0114225B2 (no) | ||
| DK161966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NO142783B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive kinolinsyrederivater | |
| US3033866A (en) | Novel 9-acridanemethanol derivatives | |
| EP0055068B1 (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| JPH02215750A (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| CA1106850A (en) | 8h-indeno ¬ 2,1-b| thiophen-2-oxaminic acids and esters thereof | |
| US2766255A (en) | alpha-methyltryptophane and salts thereof | |
| NO137097B (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av et polyester-belegningsmateriale med forsinket gelering | |
| US4617392A (en) | 4-alkyl-5,6-methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones useful as cardiotonic agents | |
| CN110938036A (zh) | 一种4-碘-1h-咪唑的制备方法 | |
| CN114634422B (zh) | 一种二硝托胺的制备方法 | |
| SU981316A1 (ru) | Производные бензимидазола как промежуточные продукты в синтезе 2-/(алкоксикарбонил)-амино/-5-(алкилтио)-I-н-бензимидазолов, обладающих антигельминтозным действием | |
| US3892802A (en) | Processes for making benzamide compounds | |
| US4146713A (en) | Method of preparing 3-morpholino-2-cyanoacrylamide | |
| US3689502A (en) | Preparation of n-(2-alkylthioethyl) nitroimidazoles | |
| JP4213244B2 (ja) | ケト酸の精製方法 | |
| CA1132984A (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids and their production | |
| US5877300A (en) | Preparation of guanidinium 5'5-azotetrazolate | |
| US3161655A (en) | 3-alkyl-3-amino-6-hydroxy-3, 4-dihydro-coumarins | |
| JP3511947B2 (ja) | ７−ニトロインドール類の製造方法 | |
| KR800001131B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일 벤조산 유도체의 제조방법 | |
| KR810000454B1 (ko) | 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법 | |
| US3712906A (en) | Derivatives of 4-(aminoethane-sulfonylamino)-antipyrine |