PL99246B1 - Sposob wytwarzania 1-metylo-2-/2-hydroksyetylo/pirolidyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l-metylo-2-/2-hydroksyetylo/pirolidyny uzywanej w syntezie organicznej zwlaszcza do produkcji srod¬ ków leczniczych.

Znane dotychczas sposoby wytwarzania 1-mety- lo-2-/2-hydroksyetylo/pirolidyny wychodza badz z gotowego ukladu heterocyklicznego stosujac pirol (Hess K., Merck F., Uibrig C, Ber., 48 1886 (1915)) lub N-metylopirol (brytyjski opis patentowy nr 815844 (1959)), badz tez dochodza do estru octano¬ wego podstawionego piecioczlonowym ukladem he¬ terocyklicznym z azotem jako heteroatomem przez cyklokondensacje estrów kwasu (3-ketoadypinowego lub a,a'-dwuhydromukonowego z amina pierwszorze- dowa (Wu Y.H., Corrigan J.R., Feldkamp R.F., J.Org.Chem., 26 1531 (1961)). Ostatnio opracowano prosta metode polegajaca na wolnorodnikowej re¬ akcji addycji l-metylopirolidonu-2 do octanu wi¬ nylu i redukcji otrzymanego adduktu (polski opis patentowy nr 91993).

Wada wiekszosci wymienionych sposobów wy¬ twarzania lnmetylo-2- / 2 hydroksyetylo/pirolidyny jest ich wieloetapowosc. Najbardziej niedogodnym etapem wystepujacym we wszystkich znanych spo¬ sobach wytwarzania jest etap redukcji, który za¬ leznie od metody obejmuje uwodornienie podwój¬ nych wiazan, redukcje grupy karbonylowej lakta¬ mu oraz redukcje grupy estrowej w lancuchu bo¬ cznym, a w niektórych metodach redukcje wszyst¬ kich wymienionych fragmentów. To tez we wszy¬ lo stkich metodach, prócz wychodzacej z pirolu, nie majacej ze wzgledu na niska wydajnosc praktycz¬ nego znaczenia, nieodzowne jest stosowanie i to niekiedy w ilosciach dosc znacznych, kosztownego i wymagajacego zachowania specjalnych srodków ostroznosci czynnika redukujacego: wodorku glino- wo-lirtowego.

Celem wynalazku jest usuniecie niedogodnosci znanych dotychczas sposobów wytwarzania — zmniejszenie ilosci etapów syntezy, a przede wszy¬ stkim wyeliminowanie etapu redukcji.

Sposób wytwarzania l-metylo-2-(2-hydroksyety- lo)pirolidyny wedlug wynalazku obejmuje trzy etapy. Etap pierwszy to wolnorodnikowa reakcja addycji 1-tacylopirolidyny, korzystnie 1-acetylopiro- lidyny, do estru winylowego kwasu karboksylowe- go. Reakcje te przeprowadza sie wobec nadtlen¬ ków organicznych jako inicjatorów wolnych rod¬ ników, zachowujac stosunek molowy 1-a-cylopiro- lidyny do estru winylowego kwasu karboksylowe- go w granicach od 0,5 : 1 do 8 :1. Destylacja mie¬ szaniny poreakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem prowadzi do odzyskania niezuzytej 1-acylopiroli- dyny oraz wyodrebnienia produktu addycji: 1-ace- tylo-2-(2-acyloksyetylo)pirolidyny. W etapie dru¬ gim otrzymany produkt addycji poddaje sie. re¬ akcji metylowania mieszanina formaliny i kwasu mrówkowego wedlug znanej reakcji Leuckarta- Wallacha otrzymujac l-metylo-2-(2-acyloksyety- lo)pirolidyne wraz z produktem hydrolizy tego 99246W246 zwiazku, produktem koncowym: l-metyló-2-(2-hy- droksyetylo)pirolidyna. W etapie trzecim otrzyma¬ na po metylowaniu mieszanine produktów poddaje sie hydrolizie w roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego lub w rozcienczonym kwasie mineral¬ nym i otrzymuje sie jednolity produkt koncowy 1-metylo-2-(2-hydroksyetylo)pirolidyne.

W innej odmianie sposobu wytwarzania 1-mety- ?lor2-(2-hydroksyetylo)pirolidyny wedlug wynalaz- *u, etap drugi, w którym produkty addycji pod¬ daje sie metylowaniu, poprzedzono procesem hy¬ drolizy adduktu. Hydroliza moze byc prowadzona w roztworach alkaliów lub w rozcienczonym kwa¬ sie mineralnym. Po hydrolizie z roztworu wyod¬ rebnia sie produkty hydrolizy i poddaje sie je re¬ akcji metylowania mieszanina formaliny i kwa¬ su mrówkowego wedlug znanej reakcji Leuckarta- Wallacha, otrzymujac produkt koncowy 1-metylo- -2-(2-hydroksyetylo)pirolidyne.

Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest zastoso¬ wanie latwo dostepnych i tanich substratów, mala ilosc etapów, latwosc przeprowadzenia poszczegól¬ nych reakcji, dobre wydajnosci poszczególnych etapów procesu, mozliwosc odzyskania i powtór¬ nego uzycia niezuzytej 1-acylopirolidyny, brak ope¬ racji wymagajacych zachowania specjalnych srod¬ ków ostroznosci, latwosc powiekszenia skali pro¬ cesu.

Najwieksza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest wyeliminowanie etapu redukcji. Korzystne jest równiez bezposrednie uzycie produktu addy¬ cji 1-acylopirolidyny do estru winylowego kwasu karboksylowego do reakcji metylowania. Wpraw¬ dzie metylowaniu wedlug reakcji Leuckarta-Wal- lacha poddaje sie niezacylowane aminy i przy uzy¬ ciu zacylowanej aminy reakcja metylowania mie¬ szanina formaliny i kwasu mrówkowego ma, jak stwierdzono, przebieg wolniejszy, to jednak unika sie w ten sposób uciazliwego i polaczonego ze stra¬ tami materialowymi etapu hydrolizy adduktu.

Sposób wytwarzania l-metylo-2-(2-hydroksyety- lo)piirolidyny wedlug wymalaizkiu przedstawiony jest w poiniizsizych przykladach wykonania: Przyklad I. Do reaktora o pojemnosci 10 1 zaopatrzonego w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna, zawierajacego 3,90 1 1-acetylopirolidyny ogrzanej do temperatury 165°C, wkrapla sie mie¬ szajac, w ciagu 5 godzin roztwór zlozony z 2,00 1 octanu winylu, 0,34 1 nadtlenku IH-rz. butylu i 1,00 1 1-acetylopirolidyny, utrzymujac przez caly czas wkraplania oraz 1 godzine po wkropleniu temperature mieszaniny reakcyjnej na poziomie 165°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna poddaje sie destylacji pod zmniejszonym cisnieniem i odzysku¬ je sie 3,00 1 1-acetylopirolidyny oraz otrzymuje sie 1,32 1 (1,43 kg) l-acetylo-2-(2-acetoksyetylo)piroli- dyny z domieszka innych produktów addycji 1-ace¬ tylopirolidyny do octanu winylu.

Do reaktora o pojemnosci 10 1 zaopatrzonego w chlodnice zwrotna wprowadza sie 2,20 1 uprzednio otrzymanego adduktu, 2,70 i 85%-owego kwasu mrówkowego oraz 1,10 1 formaliny i otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 40 godzin dodajac po 12 i po 24 godzinach ogrze¬ wania po 0,10 1 formaliny. Nastepnie do reaktora wprowadza sie 1,50 1 stezonego kwasu solnego i oddestylowuje sie skladniki lotne mieszaniny pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci wprowadza sie mieszajac 50%-owy roztwór wodo- rotlenku sodowego sporzadzony z 1,10 kg wodoro¬ tlenku sodowego i calosc miesza sie okolo 1 godzi¬ ne w temperaturze 90°C. Po ostudzeniu oddziela sie warstwe olejowa i po osuszeniu nad stalym wodorotlenkiem potasowym poddaje sie ja desty- lacji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem, zbierajac frakcje o temperaturze wrzenia 66°— —68°C/4 mm Hg. Otrzymuje sie 1,00 kg produktu.

Przyklad II. Do reaktora o pojemnosci 10 1 zaopatrzonego w chlodnice zwrotna, termometr i mieszadlo, zawierajacego 4,50 1 1-acetylopirolidy¬ ny ogrzanej do temperatury 165°C, wkrapla sie mieszajac, w ciagu 5 godzin, roztwór zlozony z 0,67 1'octanu winylu, 0,11 1 nadtlenku IH-rz. bu¬ tylu i 0,40 1 1-acetylopirolidyny, utrzymujac przez caly czas wkraplania oraz 1 godzine po wkrople¬ niu temperature mieszaniny reakcyjnej na pozio¬ mie 165°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna podda¬ je sie destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, od¬ zyskuje sie 4,20 1 1-acetylopirolidyny i otrzymuje sie 0,52 1 (0,56 kg) l-acetylo-2-(2-acetoksyetylo)pi- rolidyny z domieszka innych produktów addycji 1-acetylopirolidyny do octanu winylu.

Do kolby o pojemnosci 2,00 1 zaopatrzonej w mieszadlo i chlodnice zwrotna, zawierajacej 0,80 1 25%-owego roztworu wodorotlenku sodowego wprowadza sie 0,20 1 uprzednio otrzymanej 1-ace- tylo-2-(2-acetoksyetylo)pirolidyny. Zawartosc kolby ogrzewa sie przez okres 4 godzin na lazni wodnej, mieszajac. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej wydzielona warstwe organiczna oddziela sie, war¬ stwe wodna poddaje sie kilkakrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu. Z ekstraktu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc dolacza sie do uprzednio wydzielonej warstwy organicznej i ca- 40 losc poddaje destylacji pod zmniejszonym cisnie¬ niem odbierajac frakcje 68°—70°O/4 mm Hg.

Otrzymuje sie 0,085 1 2-(2-hydroksyetylo)pirolidyny.

Do kolby o pojemnosci 2,00 1 zaopatrzonej w chlodnice zwrotna wprowadza sie 0,20 1 uprzednio 45 otrzymanej 2-(2-hydroksyetylo)pirolidyny, 0,25 1 85%-owego kwasu mrówkowego i 0,15 1 formaliny i otrzymana mieszanine ogrzewa sie na lazni wod¬ nej w ciagu 3 godzin. Nastepnie do kolby wpro¬ wadza sie 0,20 1 stezonego kwasu solnego i odde- 50 stylowuje sie skladniki lotne mieszaniny pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci wpro¬ wadza sie mieszajac 50°/o-oiwy roztwór wodoro¬ tlenku sodowego sporzadzony z 0,10 kg wodoro¬ tlenku sodowego i calosc miesza sie okolo 1 go- 55 dziny w temperaturze 90°C. Po ostudzeniu oddzie¬ la sie warstwe olejowa i po osuszeniu nad stalym wodorotlenkiem potasowym poddaje sie ja desty¬ lacji frakcjonowanej zbierajac frakcje o tempera¬ turze wrzenia 66ó—68°C/4 mm Hg. Otrzymuje sie 60 0,16 1 produktu.

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania l-metylo-2-(2-hydroksy- etylo)pirolidyny, znamienny tym, ze przeprowadza 65 sie reakcje addycji 1-acylopirolidyny, korzystnie99246 5 « l-aoetyilopiroliidyny, do estru winylowego kiwasu karboksylowego w obecnosci nadtlenków organicz¬ nych jako inicjatorów wolnych rodników, przy za¬ chowaniu stosunku molowego 1-acylopirolidyny do estru winylowego kwasu karboksylowego w gran- nicach od 0,5 :1 do 8:1, a uzyskany produkt ad- dycji: l-acylo-2-(2-acetoksyetylo)pirolidyne podda¬ je sie reakcji metylowania formalina i kwasem mrówkowym, po czym otrzymana mieszanine pro¬ duktów poddaje sie hydrolizie w roztworze wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego lub w rozcienczonym kwasie mineralnym.

2. Sposób wytwarzania l-metylo-2-(2-hydroksy- etylo)pirolidyny, znamienny tym; ze 1-acylopiro- lidyne, korzystnie 1-acetylopirolidyne poddaje sie wolnorodnikowej reakcji addycji do estru winylo¬ wego kwasu karboksylowego w obecnosci nad¬ tlenków organicznych, przy zachowaniu stosunku molowego 1-acylopirolidyny do estru winylowego kwasu karboksylowego w granicach od 0,5 :1 do 8:1, po czym produkt addycji l-acylo-2-(2-aceto- ksyetylo)pirolidyne poddaje sie hydrolizie w roz¬ tworze wodorotlenku metalu alkalicznego lub w rozcienczonym kwasie mineralnym i wyodrebnia sie produkty hydrolizy adduktu, które metyluje sie mieszanina formaliny i kwasu mrówkowego, po czym uzyskana mieszanine produktów alkali- zuje sie roztworem wodorotlenku metalu alka¬ licznego. 10 * \