PL99091B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych fenoksyalifatycznych kwasow karboksylowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenoksyalifatycznych kwa¬ sów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla albo razem z atomem wegla, z któ¬ rym sa polaczone, oznaczaja rodnik cykloalkilide- nowy zawierajacy do 7 atomów wegla, R8 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, Y oznacza grupe wodorotle¬ nowa lub grupe alkoksylowa o 1 albo 2 atomach wegla, A oznacza atom wodoru lub grupe o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R8 i R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, a D i E we wzorze 1 oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, przy czym gdy oba symbole R1 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, wów¬ czas R4 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przeciwdzialaja twardnieniu tetnic i obnizaja stezenie cholesterolu lub cial tluszczowatych we krwi.

Twardnienie tetnic u ludzi doroslych jest scho¬ rzeniem, którego przyczyny powstania nie zostaly poiznane, ale wiadomo, ze jednym z wazniejszych objawów tego schorzenia jest odkladanie sie lipi¬ dów we krwi. Wyniki wielu badan i obserwacji klinicznych wskazuja na powiazanie twardnienia tetnic ze wzrostem stezenia cholesterolu i lipidów we krwi, totez czyniono wiele wysilków w celu wynalezienia srodków umozliwiajacych obnizanie tego stezenia. Zbadano klinicznie wiele zwiazków chemicznych, ale zaden z nich nie okazal sie w pelni zadowalajacym. Niektóre z nich umozliwiaja wprawdzie obnizanie stezenia cholesterolu lub lipidów, ale powoduja szkodliwe skutki uboczna a inne sa malo skuteczne i trzeba je stosowac w duzych dawkach.

W praktyce jako srodki obnizajace stezenie cho¬ lesterolu lub lipidów we krwi stosuje sie czesto ester etylowy kwasu a-(p-chlorofenoksy)-izomaslo- wego, ale jego skutecznosc nie jest duza, a przy tym powoduje on szkodliwe skutki uboczne, np. przerost watroby.

Stwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, dzialaja skutecznie jako srodki obnizajace stezenie cholesterolu lub lipidów we krwi, a przy tym sa zasadniczo nietoksyczne.

Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, D i E maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R8, R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, a X oiznacza atom chlo¬ rowca lub grupe wodorotlenowa.

Jezeli w zwiazku o wzorze 4 podstawnik X sta¬ nowi atom chlorowca, wówczas reakcje te pro¬ wadzi sie w ten sposób, ze 1 mol pochodnej dwu- fenolu o wzorze 3, w którym wszystkie symbole 99 09109 091 3 4 maja wyzej podane znaczenie, rozpuszcza sie lub miesza w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub toluen, dodaje co najmniej 1 mol srod¬ ka alkalicznego, np. wodorotlenku potasowego lub sodowego, alkoholanu lub weglanu metalu alka¬ licznego, metalicznego sodu, wodorku sodowego lub trzeciorzedowej aminy, np. takiej jak trójmetylo¬ amina, trójetyloamina lub pirydyna i otrzymana sól poddaje ~sie w temperaturze 20—120°C reakcji z co najmniej 1 molem zwiazku o wzorze 4, w którym X oznacza atom chlorowca, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie. Po zakon¬ czeniu reakcji otrzymany zwiazek o wzorze 1 wy¬ osobnia sie znanymi sposobami.

W celu otrzymania glównie pochodnej kwasu jednokarboksylowego o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru lub pochodnej kwasu dwu- karboksylowego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, reakcje prowadzi sie w odpo¬ wiednich warunkach, mianowicie stosuje sie re¬ agenty w odpowiedniej proporcji i reguluje tem¬ perature i czas trwania reakcji. Jezeli na 1 mol pochodnej dwufenolu o wzorze 3 stosuje sie 1 mol srodka alkalicznego i/lub zwiazku o wzorze 4^ wów¬ czas otrzymuje sie glównie pochodna kwasu jedno¬ karboksylowego o wzorze 1. Jezeli zas na 1 mol pochodnej dwufenolu o wzorze 3 stosuje sie nie mniej niz 2 mole zarówno srodka alkalicznego jak i pochodnej a-chlorowcokwasu o wzorze 4, wówczas otrzymuje sie glównie pochodna kwasu dwukarbo- ksylowego o wzorze 1.

Jezeli w zwiazku o ogólnym wzorze 4 symbol X oznacza grupe wodorotlenowa, wówczas 1 mol pochodnej dwufenolu o wzorze 3 poddaje sie re¬ akcji z co najmniej 1 molem pochodnej kwasu a-hydroksyalifatycznego o wzorze 4, w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak kwas siarko¬ wy, chlorek p-toluenosulfonylu, kwas arsenowy, kwas borowy, wodorosiarczan sodowy lub potaso¬ wy itp. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w sro¬ dowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, dioksan itp. w temperaturze 10— 90°C. Katalizator stosuje sie w ilosci 0,01—0,5 mola na 1 mol pochodnej dwufenolu. W celu otrzyma¬ nia glównie pochodnej kwasu jednokarboksylowego o wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru lub tez glównie pochodnej kwasu dwukarboksylo- wego o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, dobiera sie odpowiednio stosunek ilos¬ ciowy skladników reakcji i warunki reakcji w sposób wyzej podany.

Zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe wodorotlenowa i/lub A oznacza atom wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie podane wyzej. mozna przeprowadzac w sole dzialajac alkaliami.

Sole te moga zawierac kationy metali w grupie karboksylowej i/lub fenolowej i wytwarza sie je dzialajac np. wodorotlenkiem sodowym lub pota¬ sowym, weglanem sodowym lub potasowym, wo¬ doroweglanem sodowym albo amoniakiem, a takze alkoholanem metalu alkalicznego, np. metanolem sodowym w rozpuszczalniku organicznym, korzys¬ tnie w nizszym alkanolu, takim jak metanol lub etanol, zas w przypadku wodorotlenków, weglanów lub wodoroweglanów metali alkalicznych korzyst¬ nie stosuje sie np. aceton lub metanol, ewentual¬ nie w obecnosci malej ilosci wody. Otrzymane sole metali alkalicznych mozna przeprowadzac w sole z metalami ziem alkalicznych, np. w sole wa- pniowe, dzialajac np. chlorkiem wapnia.

Zwiazki o wzorze 3, stosowane jako produkty wyjsciowe w procesie prowadzonym sposobem we¬ dlug wynalazku, wytwarzane w sposób opisany np. w J.A.C.S. 61, 345 (1939). lfl Zwiazki wytwarzane sposobem Wedlug wyna¬ lazku jako srodki obnizajace stezenie cholesterolu mozna podawac np. doustnie, przy czym dawka dzienna dla doroslych wynosi zwykle 0,01—10 g,„ korzystnie 0,05—3 g. Zwiazki te mozna podawac w postaci zwyklych preparatów, takich jak tablet¬ ki lub kapsulki, albo tez w postaci cieczy lub proszków. Preparaty te wytwarza sie z dodatkiem: znanych nosników, stosowanych w farmakologii.

Przyklady I—XI. W przykladach tych pro¬ ces prowadzi sie w ten sposób, ze do mieszaniny pochodnej dwu-/4*-hydroksyfenylowej o wzorze 3 w bezwodnym toluenie dodaje sie chlodzac wodo¬ rek sodowy, miesza w ciagu krótkiego czasu i wkrapla mieszanine pochodnej kwasu a-chlorow- coalifatycznego o wzorze 4 w toluenie i mieszajac ogrzewa sie w ciagu kilku godzin. Nastepnie mie¬ szanine chlodzi, przemywa woda i oddestylowuje toluen, otrzymujac surowy produkt, który oczysz¬ cza sie przez krystalizacje lub metoda chromato-. 36 graficzna. W tablicy 1 podano wzory reagentów stosowanych w poszczególnych przykladach oraz ich ilosci, ilosc toluenu, warunki reakcji, wzory i ilosci otrzymanych produktów i ich wlasciwosci fizyczne i wyniki analizy elementarnej. W rubryce „wlasciwosci fizyczne" skrót „t.t." oznacza tempe¬ rature topnienia, a czas trwania reakcji podano w godzinach.

Przyklad XII. Do mieszaniny 26,8 g zwiazku o wzorze 5 i 26,4 g zwiazku o wzorze 6 wkrapla 40 sie 10 g 20% kwasu siarkowego i w ciagu 1 go¬ dziny utrzymuje mieszanine w temperaturze 50°C, po czym chlodzi, plucze woda i dodaje rozcien¬ czonego roztworu wodnego weglanu sodowego oraz benzenu. Wydzielony surowy produkt odsacza sie 45 i przekrystalizowuje otrzymujac 15 g estru o wzo¬ rze 7, topniejacego w temperaturze 103,5—104,5°C.

Analiza produktu: */o C °/o H Obliczono: 72,55 8,12 Znaleziono: 72,22 8,19 50 Przyklad XIII. Postepujac w sposób , analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XII, lecz sto¬ sujac 35,4 g zwiazku o wzorze 19 i 27 g zwiazku o wzorze 6 oraz 20 g 20*/© kwasu siarkowego i pro¬ wadzac reakcje w ciagu 1 1/2 godziny w tempe- 55 raturze 70°C, otrzymuje sie 13 g estru o wzorze 24, w postaci oleju o barwie jasnozóltej i nJJ = 1,5138 Analiza produktu: °/o C % H Obliczono: 72,68 8,65 60 Znaleziono: 72,47 8,61 W celu okreslenia zdolnosci zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku do obnizania stezenia cholesterolu, badane zwiazki podawano do- 65 ustnie myszom, którym uprzednio wstrzyknieto.99 091 Analiza elementarna Produkt Znaleziono Obliczono Wlasciwosci fizyczne Wzór i ilosc produktu Czas trwania i temperatura reakcji Produkty wyjsciowe Ilosc toluenu w ml Wzór pochodnej aldehydu i jej ilosc Wzór pochodnej dwuhydroksy- fenyloweji jej ilosc Numer przykladu 72,22 8,19 72,55 8,12 O E t.t. 103,5—104,5°C O o o CSJ CO o co o CN wzór 6 11,2 g wzór 5 2 g M 71,10 7,20 70,89 7,32 o x O o o co i-H 1 O) lO i-H -^> wzór 9 0,5 g 2 60—80°C o CSI wzór 8 11,2 g wzór 5 2 g M 71,21 7,56 71,34 7,54 O X O o co co i-H 1 co i-H +¦» wzór 11 0,3 g O o o CM 00 o co o CSJ wzór 8 11,2 g wzór 10 2 g III 73,11 8,22 72,91 8,29 O X CS| i-T LA CSI fi wzór 13 1,3 g 2 60—80°C o csi wzór 6 g wzór 12 3,84 g > l-H 73,63 8,74 73,88 8,75 O M ° i—i lO i-T m CSI fi wzór 15 0,8 g O o o csi oo o co o CN wzór 14 g wzór 5 2g > 71,28 7,88 71,02 7,95 o a co co lO 1-? Cl) CM I-I CO -4^> o 'g •r, fi o A wzór 17 ,5 g o o CSJ CO o co 100 wzór 6 17 g wzór 16 g > 70,00 7,10 69,98 7,05 O W ¦U co I-1 1 1—1 1—1 ¦+-» wzór 18 2,5 g o o CSJ CO o co 100 CO U OJO wzór 16 2 g VII 71,31 7,87 71,02 7,95 O X co T* lO csi O fi wzór 20 1,5 g O o o CS] 00 O co 100 wzór 8 7 g wzór 19 2 g VIII 72,81 8,85 73,30 8,95 o x co ° i-H csi i-i fi wzór 21 1,5 g 2 60—80°C 100 wzór 6 8 g wzór 19 2 g 75,43 7,99 75,36 7,91 O X <-> w oo" i-H 1 i-H i-H -f-» wzór 22 1,2 g O o o co oo o o csi wzór 6 1,5 g wzór 5 2 g X 73,56 7,80 73,66 7.66 U X CM i-T csi o CSI ¦-• a wzór 23 3,2 g temperatura wrzenia benzen 80 wzór 6 3,7 g wzór 16 g h-l X 199 091 7 8 produkt polimeryzacji etoksylowanego III-rzed. oktylofenolu z aldehydem mrówkowym (preparat TRITON WR 1339 Rohm and Haas Co) w ilosci 500 mg/kg. Badane zwiazki w ilosci 50/mg poda¬ wano bezposrednio po wstrzyknieciu TRITONU i po uplywie 24 godzin okreslano zawartosc chole¬ sterolu w surowicy krwi myszy, porównujac o- Tablica 2 Zwiazek badany (numer przykladu) I II III IV • V VI VII VIII IX x XI znany ester O-etylowy kwasu p-chlorofenoksy- izomaslowego °/o obnizenia stezenia cholesterolu — 25 — 70 — 50 — 20 — 43 — 20 — 38 — 22 — 34 — 42 — 60 — 16 trzymane wyniki z wynikami uzyskanymi dla gru¬ py myszy z próby kontrolnej. Wyniki w procen¬ tach obnizenia stezenia cholesterolu we krwi po¬ dano w tablicy 2. Numery zwiazków podane w tej tablicy sa numerami przykladów, wedlug których zwiazki te wytworzono.

/ D Nzór 2 -OH OH R5 R4 \ / X—C-COY Wzór 4 Wzór 399 091 OV0H Wzrtr 5 CH3 Br-C-C00C2H5 CH3 ¦Wzór 6 <^M/OVoc(ch3)2 cooc2h.

INzói 7 CH.

Br-C-COOH I CH3 Wzór 8 Q^0C(CH3)2C00H Wzór 9 CH CH OhOH INzór 10 O-0-C-(CH5)2C00H Wzór II CH? OV0H 2 Br-C-C00C2H5 l n- C3H7 . flzór 12 Wzór 13 0|<0>-0-C(CH3)2-COOC2H5"] 2 Wzór 1499 091 CH, CH Of©-0-i-"c00QgHl n-C3H7 -I 3^ Wzór 15 CH3, CH3 /K fe^J Wzór 16 ch3n C-(<5K0C(CH3)2C00C2Hj Wzór 17 CH3N C CH/ C^0C(CH3L-C00H 2 Wzór 18 c I n-CgH,, DVoh J2 Wa)/- 79 CH, C-|@-0-CfH3)2-C00H n-C5Hn CH, I ' C ! n-CsHit INzór 20 CH3 O>0-^_C00C2H5 C2H5 INzór 21 0-C(CH3)rC00C2H5 OH Wzór 22 CH3\ /g)-OC(CH5)2-C0OCzH.

C ™{ \§>-0H CH3 Hzór 23 ^o-c(chJ^cooc2h, n-C5 H^ Wzór 2A OZGraf. Lz. 1337 naklad 95+ 17 egz.

Cena 45 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych feno- ksyalifatycznych kwasów karboksylowych o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, rodniki alkilowe o 1—5 albo razem z atomem wegla, z którym sa polaczone, ozna¬ czaja rodnik cykloalkilidenowy zawierajacy do 7 atomów wegla, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, Y oznacza grupe wodorotlenowa lub grupe alkoksy- lowa o 1 albo 2 atomach wegla, A oznacza atom wodoru lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R3, R4 i Y maja wyzej podane znaczenie, a D i E we wzorze 1 oznaczaja atomy wodoru lub chlo¬ rowca, przy czym gdy oba symbole R1 i R2 ozna¬ czaja rodniki metylowe, wówczas R4 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R1, R2, D i E maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R3, R4 i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, a X oznacza atom chlorowca. Rl / C' R' D Rs R4 0-C-COY 0-A Nzór f -c-co- _v u v R2 •*