PL98968B1

PL98968B1 - Sposob wytwarzania nowych ureidofenoksy-2-hydroksy-3-aminopropanow

Info

Publication number: PL98968B1
Application number: PL17893971A
Authority: PL
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1971-01-07
Publication date: 1978-06-30
Also published as: PL92433B1; PL97726B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ureidofenoksy-2-hydroksy-3-aminopro- panów o wzorze 1, w którym Hl9 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa lub cykloheksylowa, albo Rj i R2 razem z atomem azotu oznaczaja reszte morfo- liny, R3 oznacza reszte alifatyczna zawierajaca 1 — 7 atomów wegla, R4 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkenylowy o 2 — 4 atomach wegla lub atom chlorowca, przy czym reszta ureidowa umiejscowiona jest w pozycji para do reszty za¬ wierajacej podstawnik R3, jak i soli tych zwiaz¬ ków.Nowe zwiazki posiadajace cenne wlasnosci far¬ makologiczne, przy czym nieoczekiwanie, w po¬ równaniu ze zwiazkami o wzorze 2, wykazuja one zdolnosc selektywnego blokowania sercowych |3-re- ceptorów, jak wykazaly badania na zwierzetach, na przyklad w dawkach dozylnych 0,1 — 1 mg/kg podawanych kotom w narkozie pentabarbitalowej w tescie izoproterenolo-techykardialnym, przy do¬ zylnych dawkach w ilosci wiekszej niz 10 mg/kg na kotach narkotyzowanych przez zahamowanie izoproterenolowego rozszerzenia naczyn, na izolo¬ wanym sercu swinki morskiej wedlug Langendor- ffa w stezeniu okolo 0,3 — 3 /ml przez zahamowa¬ nie tachykardii izoproterenolowej (blokada p-re- ceptorów kardialnych) jak równiez przy dozylnych dawkach okolo 5—30 mg/kg narkotyzowanego kota przez blokade naczyniowych (3-receptorów. Nowe zwiazki moga wiec byc stosowane jako kardiose- lektywne czynniki blokujace (3-receptory. Nowe zwiazki sa tez czynnymi produktami posrednimi dla otrzymywania innych wartosciowych prodiuk- tów, zwlaszcza zwiazków czynnych farmakologicz¬ nie.Szczególnie cenne ze wzgledu na wlasnosci far¬ makologiczne sa zwiazki o wzorze 1, takie jak l-[(p-N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan, l-[(m-N'N'-dwumetyloure- ido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan l-{(o-allilo-p-N/N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropan, a szczególnie l-[(o-chloro-p-N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan, które przykla¬ dowo, przy dozylnej dawce 0,1—1 mg/kg wagi ko¬ ta, pod narkoza pentabarbitalna, hamuja tachykar- die izoproterenolowa (0,5v/kg dozylnie), a przy dozylnej dawce ponad 10 mg/kg u kota, w nar- kozie pentobarbitalowej hamuja izoproterenolowe rozszerzanie naczyn (0,5 y/kg dozylnie) w stezeniach od 0,3—3 v/ml na izolowanym sercu swinki mor¬ skiej (wedlug Langendorffa) hamuja tachykardie izoproterenolowa (0,005/ml) blokada kardialnych p-receptorów), jak równiez blokuja w dawkach dozylnych od 5—50 mg/kg narkotyzowanego kota P-receptory naczyniowe.Nowe zwiazki otrzymuje sie metodami w zasa¬ dzie znanymi.Tak wiec nowe zwiazki mozna wytworzyc jesli 98 96899968 w ureidofenoksy-2-keto-3-aminopropanie o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie jak podane dla wzoru 1, a reszta ureidowa kazdorazo¬ wo umiejscowiona jest w polozeniu meta lub para do reszty zawierajacej podstawnik oznaczony sym¬ bolem R3 lub jego soli addycyjnej z kwasem prze¬ prowadzi sie redukcje grupy 2-ketonowej do gru¬ py hydroksylowej.Redukcje te prowadzi sie znanym sposobem przez katalityczne wodorowanie lub za pomoca uwodor¬ nienia wodorkiem dwóch lekkich metali, jak bo¬ rowodorkiem sodu lub wedlug metody Meerweina- -Pondorfa-yerley^ lub jej modyfikacji, korzystnie za pomoca aflikanolu jako reagenta stanowiacego równiez rozpuszczalnik, jak zwlaszcza izopropanolu i za pomoca alkanolanu metalu, jak izopropanola- nu metalu, na przyklad izopropanolanu glinu. Za¬ leznie od warunków procesu i produktów wyjscio¬ wych otrzymuje sie zwiazki koncowe w formie wolnej lub w formie ich soli addycyjnych z kwasa¬ mi. I tak moga byc na przyklad otrzymane zasa¬ dowe, neutralne lub mieszane sole, ewentualnie równiez ich hemi-, mono-, sesaui- lub poli-wodzia- ny. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami moga byc znanymi metodami przeprowadzone w wolne zwiazki, na przyklad srodkami zasadowymi, jak alkaliami lub wymieniaczami jonowymi. Z dru¬ giej strony otrzymane wolne zasady moga two¬ rzyc sole z kwasami organicznymi lufo nieorganicz¬ nymi. Do otrzymania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpo¬ wiednie do tworzenia terapeutycznie dajacych sie stosowac soli. Jako takie kwasy nalezy wymienic na przyklad kwasy chlórowcowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, kwasy karboksylowe lub sulfonowe alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne, jak kwas mrówkowy, octowy, propiono- wy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hy- droksymaleinowy lub pirogronowy; kwas fenylo¬ octowy, benzoesowy, p-aminóbenzoesowy, antra- nilowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p- -aminosalicylowy, kwas embonowy, metanosulfo- nowy, etanosulfónowy, hydroksyetanosulfonowy, etytenosulfonowy; kwas halogenoberrzenosulfonowy, tóluenosulfónowy, naftalenosulfonowy lub sulfani- lówy; metionine, tryptofan, lizyne lub arginine.Wymienione jak i irine sole nowych zwiazków, jak na przyklad pikryniany, mozna stosowac do oczy¬ szczania otrzymanych wolnych amin, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, wyodreb¬ nia je i z soli uwalnia-ponownie zasady. Ze'wzgle¬ du na scisla- zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w formie wolnej i w formie ich soli ¦ okreslenie „wolny zwiazek'7 oznacza równiez odpowiednie sole tych zwiazków; Nowe zwiazki moga wystepowac, o ile wykazuja obecnosc asymetrycznych' atomów wegla i zaleznie od wyboru materialów wyjsciowych i sposobu pro¬ wadzenia reakcji, jako antypody optyczne lub ra¬ eematy lub, o ile zawieraja co najmniej dwa asy¬ metryczne atomy wegla, takze, jako mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów). Otrzymane mie¬ szaniny izomerów (racematów) moga byc rozdzie¬ lone na podstawie róznic fizykochemicznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizome- trycznie (diastereometrycznie) czyste raeematy, na przyklad za pomoca chromatografii i/lub krystali- zacji frakcjonowanej. Otrzymane raeematy mozna rozdzielic za pomoca krystalizacji z optycznie czyn¬ nego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganiz¬ mów lub w reakcji tworzenia soli optycznie czyn¬ nego kwasu ze zwiazkiem racemicznym i rozdzie- lanie w ten sposób otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na dia- stereomery, z których antypody moga byc uwolnio¬ ne za pomoca dzialania odpowiednich srodków.Szczególnie uzywanymi kwasami sa optycznie czyn- ne kwasy na przyklad D- i L-formy kwasu wino¬ wego, kwasu dwu-o-toluilo-winowego, jablkowego, migdalowego, kamforosulfonowego lub chinowego.Korzystne jest izolowanie bardziej czynnego z obu antypodów. W reakcji wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie produkty wyjsciowe, które pro¬ wadza do wymienionych na wstepie grup produk¬ tów koncowych, a zwlaszcza do specjalnie opisa¬ nych i podkreslonych produktów koncowych.Produkty wyjsciowe sa znane lub w przypadku gdy sa nowymi, mozna je wytwarzac metodami ogólnie znanymi. Nowe zwiazki moga znalezc za¬ stosowanie jako srodki lecznicze, na przyklad w formie preparatów farmaceutycznych, które zawie¬ raja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z na- dajacymi sie na przyklad do parenteralnego poda¬ wania nosnikami farmaceutycznymi, zawierajacymi, odpowiednie organiczne lub nieorganiczne, stale lub plynne nosniki. Dla wytwarzania preparatów stosuje sie takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zela¬ tyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magne¬ zu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma arabska, glikole polietylenowe, wazelina, choleste¬ rol i inne znane nosniki srodków leczniczych. Pre- 40 paraty farmaceutyczne mozna wytwarzac w po¬ staci: na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w formie cieklej jako roztwory na przyklad jako eliksir lub syro¬ py, zawiesina lub emulsja, które sa ewentualnie 45 sterylizowane i/lub 'zawieraja materialy pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole sluzace zmianie cisnienia osmotycznego lub bufory, jak równiez inne tera¬ peutycznie cenne zwiazki.Preparaty, które moga byc stosowane zarówno do leczenia ludzi jak" i zwierzat.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady, w których temperatury podano w stopniach Celsjusza.Pr z y ki a d I. 10 g i-{p-(N', N'-dwumetyloure- 55 idofenoksy]-2-keto-3-izopropyloaminopropanu w 200 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 10% palladu osadzonego na weglur pod normalnym cisnieniem, w temperaturze pokojowej. Po ustaniu -wchlaniania wodoru z mieszaniny poreakcyjnej odsacza sie ka- 60 talizator i z przesaczu odparowuje sie rozpuszczal¬ nik pod obnizonym cisnieniem. Jako pozostalosc podestylacyjna otrzymuje' sie li[jp-(N,;N,Hdiwumety- loureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloamino- propan o wzorze 3. Zwiazek ten po krystalizacji z 65 benzenu topnieje w temperaturze 138—139°.5 6 Przyklad II. W analogiczny sposób do opisa¬ nego w przykladzie I przez redukcje wodorem w obecnosci palladu osadzonego na weglu otrzyma¬ no nastepujace zwiazki: z 1-[o-chloro-p-(N', N'-dwumetyloureidofenoksy]-2- -keto-3-izopropyloaminopropanu l-[o-chloro-p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 130°, z l-[o-allilo-p-(N', N'-dwumetyloureido)-fenylo]-2- -keto-3-izopropyloaminopropanu l-[o-aliilo-p-(N/N/-dwumetyloureido-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloammopropan o temperaturze topnienia 110—112°, z l-[m-(N', N'-dwumetyloureido)-fenylo]-2-keto-3- -izopropyloaminopropanu l-[m-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 130°, z l-i[o-chloronp-(morfolinokarbonyloamino)-feno- ksy]-2-keto-3-izopropyloaminopropanu l^[o-chloro-p-(morfolinokarbonyloamino)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 163°C, z l-[p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-keto-3-izopropy- loaminopropanu l-[p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropan o temperaturze topnienia 153— 155°C, z l-p-(3-metyloureido)-fenoksy-2-keto-3-IIIrz.-bu- tyloaminopropanu l-[p-(3-metyloureidó)-fenoksy]-2-hydroksy-3-IIIrz.- -butyloaminopropan o temperaturze topnienia 142—144°C, iz l^[p-<3-etylouireido)-fenotosy]-2-keto-3-IIlHnz.-bu- tyloaminoproipainu z l-/[p-(3-etyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III- -irzed.-butyloaminopropan o temperaturze topnie¬ nia 123^124°C, z l-{p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-keto-3-III- -rzed.-butyloaminopropanu l-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -Ill-rzed.-butylo&minopropan o temperaturze top¬ nienia 144^146°C, z l-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-keto-3-izo- propyloaminopropanu l-{p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 157—158,5°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1.. Sposób wytwarzania nowych ureidofenoksy-2- -hydroksy-3-aminopropanów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa lub cykloheksylowa, albo Ri i R2 razem z atomem azotu oznaczaja reszte morfoliny, R3 oznacza reszte alifatyczna zawierajaca 1—7 atomów wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkenylo- wy o 2—4 atomach wegla, albo atom chlorowca, przy czym reszta ureidowa umiejscowiona jest w pozycji meta lub para do reszty zawierajacej pod¬ stawnik R3 i ich soli, znamienny tym, ze w ureido- fenoksy-2-keto-3-aminopropanie o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a reszta ureidowa kazdorazowo umiej¬ scowiona jest w pozycji meta lub para do reszty zawierajacej podstawnik R3, lub w jej soli addy¬ cyjnej z kwasem, poddaje sie redukcji grupe 2-ke- 5 tonowa do grupy hydroksylowej i jesli jest to ko¬ nieczne otrzymana mieszanme izomerów rozszcze¬ pia sie na czyste izomery i/lub otrzymane race- maty rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub otrzymane wolne zasady przeprowadzi sie w ich sole lub otrzymane sole przeprowadza sie w wol¬ ne zasady.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-[o-ehloro-p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -keto-3-izopropyloaminopropanie redukuje sie gru¬ pe 2-ketonowa do l-to-chloro-p-CNW-dwumetylo- ureido)-fenoksy]-2-hydrcksy-3-izopropyloaminopro- pan.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-[p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-keto-3- -izopropyloaminopropanie redukuje sie grupe 2-ke¬ tonowa i otrzymuje l-[p-(N'N'-dwumetyloureido)- -fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-[o-alnlo-p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -keto-3-izopropyloamiAopropanie redukuje sie gru¬ pe 2-ketonowa i otrzymuje l-{o-allilo-p-(N'N'-dwu- metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropan.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-[m-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-keto-3- -izopropyloaminopropanie redukuje sie grupe 2-ke¬ tonowa i otrzymuje l-{m-(N'N'-dwumetyloureido)- -fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-i[o-chloro-p-(niorfolinokarbonyloamino)-feno- ksy]-2-keto-3-izopropyloaminoprcpanie redukuje sie grupe 2-ketonowa i otrzymuje l-[o-chloro-p-(mor- folmokairbonyloamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-{p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-keto-3-izopropy- loaminopropanie redukuje sie grupe 2-ketonowa i ' otrzymuje l-[p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-.[p-(3-metyloureidó)-feiioksy]-2-keto-3-III.- Hrzed.Hbutyloaiminoproipanie ireduikuije sie grupe 2- -ketonoiwa i otrzymuje li[p-<3-metyloureido)-feno- ksy]-2-hydrc^sy-3-III^zed.-butyloamkiabutan.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w 1 -(p-(3-etyloureido)-fenoksy]-2-keto-3-III-rzed.- -butyloaminopropanie redukuje sie grupe 2-keto¬ nowa i otrzymuje l-[p-(3-etyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-III-rzed.-butyloaminopropan.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-{p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-keto-3-III- -rzed.-butyloaminopropanie redukuje sie grupe 2-ketonowa i otrzymuje l-[p-(3-cykloheksylourei- do)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III-rzed.-butyloamino- propan.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w l-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-keto-3-izo- ~ propyloaminopropanie redukuje sie grupe 2-keto¬ nowa i otrzymuje l-[p-(3-cykloheksyloureido)-feno- ksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan. 15 20 25 35 40 45 50 55 609S968 OH R« 0 , ^ \ II N-C-MH x „ y^y 0-CH4-CH-CH2-NH-Ra R, R4 Wzór 1 \ II N-C-NH 0 0-CH2-C-CH2-NH-R, Wzór 2 (CH3)2NC0NH- OH 0CH2CHCH2NHChf XH, m Wzór 3 WZGraf. Z-d Nr 2, zam. 1207/78, A4, 95 Cena 45 zl PL