PL97726B1 - Sposob wytwarzania nowych ureidofenoksy-2-hydroksy-3-amino-propanow - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ureido-2-hydroksy-3-aminopropanów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe me¬ tylowa lub cykloheksylowa lub tez RL i R2 razem z atomem azotu oznacza reszte morfolinowa, R3 oznacza alifatyczna weglowodorowa reszte o 1—7 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, nizszy alkenyl o 2—4 atomach wegla, lub/atom chlorow¬ ca, przy czym reszta ureidowa znajduje sie w po¬ lozeniu meta- lub para do reszty podstawionej rod¬ nikiem R3 oraz ich soli.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne. Hamuja one kardioselektywnie p-recep- tory, jak wykazano w badaniach na zwierzetach, na przyklad w dawkach dozylnych 0,1—1 mg/kg podawanych kotom narkotyzowanym pentobarbi- talem w tescie izoproterenolo-techykardialnym, przy dozylnych dawkach w ilosci wiekszej niz 10 mg/kg na kotach narkotyzowanych przez zahamowanie izoproterenolowego rozszerzenia naczyn, na izolo¬ wanym sercu swinki morskiej wedlug Langendorf- fa w stezeniu okolo 0,3—3y/ml przez zahamowanie techykardii izoproterenolowej (blokada p-recepto- rów kardialnych) jak równiez przy dozylnych dawkach okolo 5—30 mg/kg narkotyzowanego kota przez blokade naczyniowych (5-receptorów.Nowe zwiazki moga wiec byc stosowane jako kardioselektywne czynniki blokujace ^-receptory.Nowe zwiazki sa tez cennymi produktami posred- nimi dla otrzymania innych wartosciowych pro¬ duktów, zwlaszcza zwiazków czynnych farmakolo¬ gicznie.Szczególnie cenne ze wzgledu na.wlasnosci far¬ makologiczne sa zwiazki o wzorze 1, jak l-(p-N'N'- -dwumetylo-ureido(-fenoksy)-2-hydroksy-3-izopro- pyloaminopropan, 1-[m-N'N'-dwumetyloureido-/fe- noksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, l-[o- -allilo-p-N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydrok- sy-3-izopropyloaminopropan, a szczególnie l-(o-chlo- ro-p-N'N'-dwumietyloureido(-fenoksy)-2-hydrok- sy-3-izopropaloaminopropan, które przykladowo, przy dozylnej dawce 0,1—1 mg/kg kota, pod nar¬ koza pentobarbitalowa, hamuja tachykardie izo- proterenolowa (0,5 y/kg dozylnie), a przy dozylnej dawce ponad 10 mg/kg u kota w narkozie pento- barditalowej hamuja izoproterenolowe rozszerzenie naczyn (0,5 y/kg dozylnie) w stezeniach od 0,3^3 y/ml hamuja na izolowanym sercu swinki morskiej (wg Langendorffa) tachykardie izoproterenolowa (0,005 Y/mD blokada kardialnych (^-receptorów), jak równiez blokuja w dawkach dozylnych od 5— mg/kg narkotyzowanego kota (5-receptory na¬ czyniowe.Nowe zwiazki wytwarza sie metodami w zasa¬ dzie znanymi. I tak na przyklad zasade Schiffa o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R4 maja wymienio¬ ne wyzej znaczenie, a ugrupowanie =C(R5) (R6) ma takie znaczenie jak symbol Rs, przy czym reszta ureidowa znajduje sie w polozeniu meta- lub para- 97 72697 726 do eterowego atomu tlenu albo ich sole mozna uwodornic katalitycznie i jesli zachodzi potrzeba wytworzona mieszanine izomerów rozdziela sie na izomery i/lub wytworzone racematy rozdziela sie na optyczne antypody i/lub wolne zasady przek¬ sztalca sie w ich sole lub wytworzone sole przek¬ sztalca sie w wolne zasady. Uwodornienie przepro¬ wadza sie w zwykly sposób za pomoca katalitycz¬ nego uwodorowania wodorem w obecnosci palladu, tlenku platyny lub niklu Raney'a. Przy wodoro- waniu nalezy uwazac aby nie zostaly zastosowane inne zdolne do redukcji grupy, zwlaszcza grupy mocznika.Zaleznie od warunków procesu i materialów wyjsciowych -otrzymuje sie materialy koncowe w formie wolnej lub w formie ich soli addycyjnych z kwasami. I tak moga byc na przyklad wytwo¬ rzone zasadowe, neutralne lub mieszane sole, ewen¬ tualnie równiez ich hemi-, mono-, sesaui- lub poli-hydraty. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami moga byc znanymi metodami przeksztal¬ cone w wolne zwiazki, na przyklad srodkami za¬ sadowymi, jak alkaliami lub wymieniaczami jono¬ wymi. Z drugiej strony wytworzone wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi.Do otrzymania soli addycyjnych z kwasami sto¬ suje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpowied¬ nie do tworzenia terapeutycznie dajacych sie sto¬ sowac soli. Jako takie kwasy nalezy wymienic na przyklad kwasy chlorowcowodorowe, kwasy siar¬ kowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nad¬ chlorowy, kwasy karboksylowe lub sulfonowe, ali¬ fatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocyk¬ liczne, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, wino¬ wy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydrok- symaleinowy, lub pirogronowy; kwas fenylooctowy, benzoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p- -hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-p-amino- -salicylowy, kwas embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etyleno- sulfonowy; kwas halogenobenzenosulfonowy, tolue- nosulfonowy, naftalenosulfonowy lub sulfanilowy.Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) moga byc rozdzielone na podstawie róznic fizyko- -chemicznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizomerycznie (diastereomerycznie) czy¬ ste racematy, na przyklad za pomoca chromato¬ grafii i/lub krystalizacji frakcjonowanej.Otrzymane racematy mozna rozdzielic za pomo¬ ca krystalizacji z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, za pomoca mikroorganizmów lub w reakcji tworzenia: soli optycznie czynnego kwasu ze zwiaz¬ kiem racemicznym i rozdzielenie w ten sposób otrzy¬ manych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których an¬ typody moga byc uwolnione za pomoca dzialania odpowiednich srodków. Szczególnie uzywanymi kwasami sa optycznie czynne kwasy na przyklad D- i L-formy kwasu winowego, kwasu dwu-o-to- luilowinowego jablkowego, migdalowego, kamfo- rosulfonowego lub chinowego. Korzystne jest izolo¬ wanie bardziej czynnego z obu antypodów.W sposobie wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie produkty wyjsciowe, które prowadza do wy¬ mienionych na wstepie grup produktów konco¬ wych, a zwlaszcza do specjalnie opisanych i pod- kreslonych produktów koncowych.Materialy wyjsciowe sa znane lub moga, w przypadku gdy sa nowymi, byc otrzymane meto¬ dami ogólnie znanymi. Nowe zwiazki moga zna¬ lezc zastosowanie jako srodki lecznicze, na przy- klad w formie preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z nadajacymi sie na przyklad do parenteralnego podawania nosnikami farmaceutycznymi, zawiera¬ jacymi odpowiednio organiczne lub nieorganiczne, stale lub plynne nosniki. Dla wytwarzania prepa¬ ratów stosuje sie takie substancje, które nie rea¬ guja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad wo¬ da, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma arabska, glikole polietylenowe, wazelina, cholesterol i inne znane nosniki srodków leczni¬ czych.Preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac w postaci na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w formie cieklej ja¬ ko roztwory na przyklad jako eliksir lub syrop, zawiesina lub emulsje, które sa ewentualnie ste¬ rylizowane i/lub zawieraja materialy pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole sluzace zmianie cisnienia os- motycznego lub bufory, jak równiez inne terapeu¬ tycznie cenne zwiazki. Preparaty, które moga znalezc równiez zastosowanie w medycynie wetery¬ naryjnej, sa otrzymywane znanymi metodami.Podane nizej przyklady, w których temperatury podano w stopniach Celsjusza, wyjasniaja ale w niczym nie ograniczaja sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. 15 g l-[p-(N'N'-dwumetyloureido)- -fenoksy]-2-hydroksy-3-amino-propanu ogrzewa sie 40 w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin i 150 ml acetonu. Nastepnie roztwór zageszcza sie, dodaje z 2 g palladu na weglu (10 procentowy): poddaje sie wodorowaniu pod normalnym cisnieniem. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru odsacza sie kata- 45 lizator, a przesacz odparowuje sie do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml 2n kwasu solnego, odsacza sie nierozpuszczalna pozostalosc i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Faze wodna alkalizuje sie 2n lugiem sodowym i ekstrahuje sie 50 ponownie chlorkiem metylenu. Po odparowaniu pozostaje 1-[p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloamino-propan, który po prze- krystalizowaniu z benzenu topnieje w temperatu¬ rze 135—139°. 55 Przyklad II. Analogicznie jak w przykladzie I przez katalityczne uwodornienie w obecnosci pal¬ ladu na weglu aktywnym mozna wytworzyc naste¬ pujace zwiazki: z 1-[o-chloro-p-/N',N'-dwumetyloureidofenoksy]-2- 60 -hydroksy-3-aminopropanu i acetonu 1- [o-chloro-p-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloamino-propan o temperatu¬ rze topnienia 130°, z 1- [o-allilo-p-CN^-d wumetyloureido)-fenoksy]-2- 65 -hydroksy-3-aminopropanu i acetonu97 726 6 1-[o-allilo-p-(N',N'-d wumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloamino-propan, o temperatu¬ rze topnienia-110—112°, z 1-[m-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy] -2-hydrok- sy-3-aminopropanu i acetonu l-[m-(N^N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydrok- sy-3-izopropyloamino-propan o temperaturze top¬ nienia 130°, z 1-[o-chloro-p-(morfolinokarbonyloamino)-fenok¬ sy]-2-hydroksy-3-aminopropanu i acetonu 1-[o-chloro-p-(morfolinokarbonyloamino)-fenoksy]- -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan o temperatu¬ rze topnienia 163°C, z 1- [p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-ami- nopropanu i acetonu l-Lp-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- propyloamino-propan o temperaturze topnienia 153—155°C, oraz z l-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-aminopropanu i acetonu l-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan o temperaturze topnienia 156—158,5°C. PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ureidofenoksy-2- -hydroksy-3-aminopropanów o ogólnym wzorze 1, w którym RL oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, R2 oznacza grupe metylowa lub cyklohek- sylowa lub tez Ri i Rg razem z atomem azotu ozna¬ czaja reszte morfoliny, R8 oznacza alifatyczna ewentualnie rozgaleziona weglowodorowa reszte o 1—7 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub nizszy alkenyl o 2—4 atomach wegla albo atom chlorowca, przy czym reszta ureidowa znajduje sie w polozeniu meta- lub para do reszty podstawionej rodnikiem R8 oraz ich soli, znamienny tym, ze zasade Schiffa o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a ugrupo¬ wanie =CR5R6 ma takie znaczenie jak R8, we wzorze 1, przy czym grupa ureidowa umiejscowio¬ na jest w polozeniu meta- lub para- do eterowego atomu tlenu albo ich sole poddaje sie katalitycz¬ nemu uwodornieniu i jesli zachodzi potrzeba wy¬ tworzenia mieszanine izomerów rozdziela sie na czyste izomery i/lub wytworzone racematy roz¬ dziela sie na optyczne antypody i/lub wytworzone wolne zasady przeksztalca sie w ich sole albo wy¬ tworzone sole przeksztalca sie w wolne zasady.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1- [o-chloro-p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy] -2- 5 -hydroksy-3-izopropylidenoiminopropan poddaje sie katalitycznej redukcji w obecnosci palladu osa¬ dzonego na weglu i otrzymuje l-[o-chloro-p-(N'N'- -dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropan.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropylidenoiminopropan poddaje sie katali¬ tycznej redukcji w obecnosci palladu i otrzymuje l-[p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminópropan.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-[o-allilo-p-(N'N'dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropylidenoiminopropan poddaje sie 20 redukcji w obecnosci palladu osadzonego na weglu i otrzymuje l-[o-allilo-p-(N'N'-dwumetyloureido)- -fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-[m-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- 25 -3-izopropylidenoiminopropan poddaje sie redukcji w obecnosci palladu osadzonego na weglu i otrzy¬ muje 1-[m-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy] -2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropan.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 1-[o-chloro-p-(morfolinokarbonyloamino)-fenoksy]- -2-hydroksy-3-izopropylidenoiminopropan poddaje sie katalitycznej redukcji w obecnosci palladu osa¬ dzonego na weglu i otrzymuje l-[o-chloro-p-(morfo- linokarbonyloamino)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izo- 35 propyloaminopropan.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1- [p-(3-metyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-izo- propylidenoiminopropan t poddaje sie katalitycznej redukcji w obecnosci palladu osadzonego na weglu i otrzymuje l-[p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hyd- roksy-3-izopropyloaminopropan.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- 45 -izopropylidenoiminopropan poddaje sie redukcji w obecnosci palladu osadzonego na weglu i otrzymuje l-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropan. / 4097 726 OH \N_9_NH/^0-CHrÓH-CH,-NH-Rl Ri R« Hzor i PH Ms ^ N-(^NH^0~CH2^H~CHrN4 Rt/- R< Rs W«ir2 fCH^NCONH^J^OCHaCH-CHaNH-CH XH 5 #zdr 3 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 1147/7K — 105 egz. Cena zl 45.— PL