PL98634B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego lub ich soli - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego lub ich soli Download PDFInfo
- Publication number
- PL98634B1 PL98634B1 PL14879771A PL14879771A PL98634B1 PL 98634 B1 PL98634 B1 PL 98634B1 PL 14879771 A PL14879771 A PL 14879771A PL 14879771 A PL14879771 A PL 14879771A PL 98634 B1 PL98634 B1 PL 98634B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- group
- benzyl ester
- acylation
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 103
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 trichlorethyl Chemical group 0.000 claims description 189
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N (2-phenylacetyl) 2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(=O)OC(=O)CC1=CC=CC=C1 JAUFWTSSYRTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N (2-phenoxyacetyl) 2-phenoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCC(=O)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 CCSBNBKMACZDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJTOVUWIAQQJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CO1 YJTOVUWIAQQJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- OBFYUBPPQSHWQX-WCQYABFASA-N (2s,5r)-6-diazonio-3,3-dimethyl-2-phenylmethoxycarbonyl-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-6-en-7-olate Chemical compound O=C([C@@H]1N2[C@@H](C(=C2[O-])[N+]#N)SC1(C)C)OCC1=CC=CC=C1 OBFYUBPPQSHWQX-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JICJVAAYXJNSEU-UHFFFAOYSA-N OC(C(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1)=O.Cl Chemical compound OC(C(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)C1=CC=CC=C1)=O.Cl JICJVAAYXJNSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N bromine azide Chemical compound BrN=[N+]=[N-] KFCUPNHUPHDVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQCNEGEXAWAOM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol;hydrate Chemical compound O.OCC1COCCO1 VWQCNEGEXAWAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical compound C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUSVHTGHWCRLNP-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CO1 GUSVHTGHWCRLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSBAHMROFICXDC-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenyl-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QSBAHMROFICXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGRFXDOEBNCQBR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-nitrosobenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN=O)C=C1 ZGRFXDOEBNCQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000013772 Peroxins Human genes 0.000 description 1
- 108010025366 Peroxins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZYFYTWZIMOACBS-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.CCCCO ZYFYTWZIMOACBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M lithium nitrite Chemical compound [Li+].[O-]N=O IDNHOWMYUQKKTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M sodium;(2s,5r)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 LVCJBUWIZQQMSU-IBTYICNHSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003565 thiocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical group SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O triethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CC[NH+](CC)CC YIHJHCFUGYYAKW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicyla- nowego lub ich soli aktywnych biologicznie.Nowe penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami, w których rdzen penicy¬ liny, pierscien tiazolidynowy skondensowany z p- -laktamowym, jest podstawiony w pozycji 6. Peni¬ cyliny te o strukturze przedstawionej wzorem 1, w którym R' oznacza grupe acylowa kwasu karbo- ksylowego lub tiokarboksylowego, a Rj oznacza grupe alkoksylowa lub podstawiona grupe alko- ksylowa i ich soli, sa cennymi nowymi antybioty¬ kami.Rodnik acylowy oznaczony R' moze byc podsta¬ wiona lub niepodstawiona alifatyczna grupa acylo¬ wa, aromatyczna grupa acylowa, heterocyk¬ liczna grupa acylowa, oraz aralifatyczna lub heterocykloalifatyczna grupa acylowa, pochodna kwasu karboksylowego lub tiokarboksylowego. Sa to wiec rodniki acylowe typu wystepujacych w znanych penicylinach i cefalosporynach. Tego ro¬ dzaju rodniki acylowe moga byc okreslone wzo¬ rem ogólnym 2, w któryna R2 posiada znaczenie , podane ponizej, m i n maja wartosc od 0 do 4, a R8 oznacza R" lub ZR", których znaczenie po- 25 dane jest w dalszej czesci.Jedna z grup rodników acylowych reprezentuje grupa o wzorze 3, w którym R" oznacza podsta- stawiony lub niepodstawiony, prosty lub rozgale¬ ziony lancuch alkilowy, alkenylowy lub alkinylo- 30 wy, grupe arylowa, aralkilowa, cykloalkilowa, he- teroaralkilowa lub heteroarylowa.Grupy powyzsze moga byc ewentualnie podsta¬ wione rodnikami alkilowymi, alkoksylowymi, chlo¬ rowcami, rodnikami cyjanowymi, karboksylowymi, sulfoaminowymi, karbarnylowymi, sulfonylowymi, azydowymi, podstawionymi lub niepodstawionymi aminowymi, chlorowcoalkilowymi, karboksyalkilo- wymi, karbamyloalkilowymi, N-podstawionymi kar- bamyloalkilowymi, guanidynowymi, N-podstawio¬ nymi guanidynowymi, guanidynoalkilowymi i po¬ dobnymi.Przykladem omawianych grup acylowych moga byc grupy, w których R" oznacza grupe benzy¬ lowa, p-hydroksybenzylowa, 4-amino-4-karboksybu- tylowa, metylowa, cyjanometylowa, 2-pentenylowa, n-amylowa, n-heptylowa, etylowa, 3- lub 4-nitro- benzylowa, fenylowa, |3,|3-dwufenyloetylowa, mety- lodwufenylometylowa, trójfenylometylowa, 2-meto- ksyfenylowa, 2,6-dwumetoksyfenylowa, 2,4,6-trój- metoksyfenylowa, 3,5-dwumetylo-4-izoksazolilowa, 3-butylo-5-metylo-4-izoksazolilowa, 5-metylo-3-fe- nylo-4-izoksazolilowa, 3-/2-chlorofenylo/-5-metylo- -4-Izoksazolilowa, 3-/2,6-dwuchloro-fenylo/-5-mety-. lo-4-izoksazolilowa, D-4-amino-4-karboksy-butylo- wa, D-4-N-benzóiloamino-4-karboksy-n-butylowa, p-aminobenzylowa, o-aminobenzylowa, m-aminoben- zylowa, pirydylo-3-metylowa, 2-etoksy-1-naftylowa, 3-karboksy-2-chinoksalinylówa, 3-/2,6-dwuehloró- fenylo/-5-/2-furylo/-4-izoksazolilowa, 5-metylo-3- 98 634-/4-guanidynofenylo/-4-izoksazolilowa', 4-guanidyno- metylofenylowa, 4-guanidynometylobenzylowa, 4- -guanidynofenylowa, 2,6-dwumetoksy-4-guanidyno- fenylo;jya, o-sulfobenzylowa, p-karboksymetyloben- zylowa, p-karbamylometylobenzylowa, m-fluoroben- zylowa, m-bromobenzylowa, p-chlorobenzylowa, p- -metoksybenzylowa, 1-naftylometylowa, 3-izotiazo- lilometylowa, 4-izotiazolilometylowa, 5-izotiazolilo- metylowa, pirydylo-4-metylowa, 5-izoksazolilomety- lowa, 4-metoksy-5-izoksazolilometylowa, 4-metylo-5- -izoksazolilometylowa, 1-imidazolilometylowa, 2- -benzofuranylometylowa, 2-indolilometylowa, 2- -fenylowihylowa, 2-fenyloetynylowa, 2-/5-nitrofu- ranylo/winylowa, fenylowa, p-aminometylobenzy- lowa, l-/5-cyjanotrazolilo/metylowa, dwufluorome- tylowa, dwuchlorometylowa, dwubromometylowa, 1- -/3-metyloimidazolilo/metylowa, 2- lub 3-/5-kar- boksymetylotianylo/metylowa, 2- lub 3-/5-karba- mylotienylo/metylowa, 2- lub 3-/5-metylotienylo/- metylowa, 2- lub 3-/5-metoksytienylo/metylowa, 2- lub 3-/5-chlorotienylo/-metylowa, 2- lub 3-/5-sulfo- tienylo/metylowa, 2- lub 3-/5-karboksytienylo/me- tylowa, 3-/l,2,5-tiadiazolilo/metylowa, 3-/4-meto- ksy-l,2,5-tiadiazolilo/metylowa, 3-furylometylowa, 2-tienylometylowa, 3-tienylometylowa, oraz 1-tetra- zolilometylowa.Inna grupa acylowa moze by6 rodnik o wzorze 4, w którym n jest liczba calkowita o wartosci od 0 do 4, Z oznacza atom tlenku lub siarki, a R" po¬ siada znaczenie podane powyzej. Jej fragmentem o wzorze —/CH^ZR" moga byc nastepujace gru¬ py: allilotiometylowa, fenylotiometylowa, butylo- tiometylowa, a-chlorokrotylotiometylowa, fenoksy- metylowa, a-fenoksyetylowa, fenoksybenzylowa, dwufenoksymetylowa, dwumetylometoksymetylowa, dwumetylobutoksymetylowa, dwumetylofenoksyme- tylowa, 4-guanidynofenoksymetylowa, 4-pirydylo- tiometylowa^ p-/karboksymetylo/fenoksymetylowa, p-/karboksymetylo/fenyiotiometylowa, 2-tiazolilome- tylowa, p-sulfofenoksymetylowa, p-sulfofenylotio- metylowa, p-karboksyfenoksymetylowa, p-karboksy- fenylotiometylowa, p-/karboksymetylo/fenoksyme- tylowa, p-/karboksymetylo/fenylotiometylowa, 2- -pirymidynylotiometylowa, fenetylotiomtylowa, 1- -/5,6,7,8-czterohydronaftylo/oksemetylowa, 6,8-dwu/- metylotio/oktanokarboksyIowa.Kolejna grupa acylowa moze byc rodnik o wzo¬ rze 5, w którym R" posiada znaczenie podane po¬ wyzej, a..R'" oznacza grupe aminowa, azydowa, karbamylowa, guanidynowa, acylooksylowa, atom chlorowca, grupe sulfaminowa, tetrazolilowa, sul¬ fonowa, karboksylowa lub karboalkoksylowa. Jej fragmentem o wzorze 6 moga byc nastepujace grupy: a-aminobenzylowa, a-amino-Y-metylomer- kaptopropylowa, a-amino-3- lub 4-chlorobenzylowa, a-amino-3- lub 4-hydroksybenzylowa, a-amino-2,4- -dwuchlorobenzylowa, a-amino-3,4-dwuchlorobenzy- lowa, D-/-/-a-hydrpksybenzylowa, a-karboksyben- zylowa, a-amino-3-tienylometylowa, D/-/-a-amino- -3-chloro-4-hydroksybenzylowa, D-/-/-a-amino-3- -tienylometylowa, 1-aminocykloheksylowa, a-/5-te- trazolilo/benzylowa, a-sulfaminobenzylowa, a-sulfa- mino-3-tienylometylowa, a-/N-metylosulfamino/ benzylowa, D/-/-a-guanidyno-2-tienylometylowa, D/-/-a-guanidynobenzylowa, a-guanilouraidobenzy- 8 634 ,4 Iowa, a-hydroksybenzylowa, a-azydobenzylowa, a- -fluorobenzylowa, ' 4-/5-metoksy-l,3-oksadiazolo/- -aminometylowa, 4-/5-metoksy-l,3-oksadiazolilo/- -hydroksymetylowa, 4-/5-metoksy-l^-oksadiazolo/ karboksymetylowa, 4-/5-metoksy-l,3-sulfodiazolo/ aminometylowa, 4-/5-metoksy-l,3-sulfodiazolo/hy- droksymetylowa, 4-/5-metoksy-l,3-sulfadiazolo/ karboksymetylowa, 2-/5-chlorotieriylo/aminomety- lowa, 2-/5-chlorotienylo/hydroksymetylowa, 2-/5- -chlorotienylo/karboksymetylowa, 3-/l,2-tiazolo/kar- boksymetylowa, 3-/l,2-tiazylo/metylo'wa, 3-/1,2- -tiazolo/karboksymetylowa, 2-/l,4-tiazolilo/amino- metylowa, 2-/l,4-tiazolilo/hydroksymetylowa, 2-/1,4- -tiazolilo/karboksymetylowa, 2-benzotienyloamino- metylowa, 2-benzotienylohydroksymetylowa, 2-ben- zotienylokarboksymetylowa, 2-azydooktylo-3-fenylo- -3-azydometylowa, a-fosfenobenzylowa i a-sulfo- benzylowa.Grupa o wzorze R'—NH— moze byc grupa sul- fcnamidowa np. fenylosulfonamidowa, etylosulfo- namidowa, iDenzylosulfonamidowa, 2,5-dwumetylo- sulfonamidowa, 4-chlorosulfonamidowa, 4-chlorofe- nylosulfonamidowa, 4-metOksysulfonamidowa.Korzystna grupa acylowa jest grupa o wzorze 7 ze wzgledu na aktywnosc antybiotyczna. R10 we wzorze 7 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, guanidynowa, hydroksylowa, karboksylowa, tetra¬ zolilowa, sulfonowa lub sulfaminowa, Ru oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, 5- lub 6- czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1—4 atomów tlenu, siarki, azotu lub grupe fenylo- tiolowa.Przykladem takich korzystnych podstawników acylowych sa nastepujace grupy: fenyloacetylowa, 4-karboksymetylofenyloacety'owa, 2-karboksyfeny- loacetylowa, 2-metylo-2-fenyloksyacetylowa, 3-fury- loacetylowa, 2-tienyJoacetylowa, fenoksyacetylowa, 3-tienyloacetylowa, 3-izotiazoliloacetylowa, 4-izotia- zoliloacetylowa, fenylotioacetylowa, 4-pirydylotio- 40 acetylowa, tetrazoloacetylowa, a-fluorofenyloacety- lowa, D-fenyloglicylowa, 3-hydroksy-D-fenyloglicy- lowa, 2-tienyloglicylowa, 3*tienyloglicylowa, feny- lomalonylowa, 3-tienylomalonylowa, a-sulfaminofe- nyloacetylowa, a-hydroksyfenyloacetylowa, a-tetra- zolilofenyloacetylowa i a-sulfofenyloacetylowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-amino-penicylanowego lub ich soli o wzorze 1, w którym R' i Rj posiadaja wyzej podane zna- 50 czenie polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 8, w którym R2 posiada powyzsze znaczenie, a R8 oznacza estrowa grupe ochronna taka jak gru¬ pa alkilowa, chlorowcoalkilowa, alkenylowa, alki- nylowa, aralkilowa, silylowa, stannylowa lub fe- 55 nycylowa poddaje sie redukcji, a otrzymany zwia¬ zek posredni acyluje sie kwasem karboksylowym o wzorze R'COOH lub tiokarboksylowym o wzorze R'CSOH, w których R' posiada powyzsze znaczenie albo jego reaktywna pochodna i odszczepia grupe 60 ochronna.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R' i Rj maja powyzsze znaczenie, poddaje sie redukcji, a w otrzymanym zwiazku posrednim odszczepia sie 65 grupe ochronna i acyluje.98 634 6 Jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym R8 oznacza grupe metylowa, trójchlo- roetylowa, benzylowa, p-metoksybenzylowa, o-ni- trobenzylowa, trójmetylosilylowa.Acylowanie mozna przeprowadzic na przyklad bezwodnikiem fenylooctowym, fenoksyoctowym, chlorkiem D/-:/-a-azydofenyloacetylu, chlorkiem estru benzylowego kwasu fenylomalanowego, albo kwasem tiokarboksylowym.Nowe penicyliny mozna stosowac w postaci po¬ chodnych takich, jak sole z metalami alkalicznymi, np. sól sodowa, potasowa, lub amonowa, sole z aminami np. z prokaina, lub N,N'-dwubenzyloety- lenodwuamina, amidy lub podstawione amidy. Po¬ nadto korzystnie jest stosowac w terapii nowe pe¬ nicyliny w postaci nietrwalych, szybko rozklada¬ jacych sie w organizmie estrów, do których naleza np. estry o wzorze —CH2OCO/CH2/n—A, w którym n oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—5, a A oznacza niepodstawiony lub podstawiony rodnik alifatyczny, alicykliczny, aromatyczny lub hetero¬ cykliczny. Mozna stosowac takze inne estry no¬ wych penicylin, takie jak alkilowe, aralkilowe, arylowe, silylowe, chlorowcoalkilowe lub alkilocy- nowe.Szczególy procesu przebiegaja wedlug schematu 1. Jak to wynika ze schematu 1, ester kwasu R- -Ri-6-azydopenicylanowego poddaje sie redukcji do estru kwasu e-Ri-B-aminopenicylanowego /wzór 12/, ten zas z kolei mozna acylowac otrzymujac ester kwasu 6-R1-6-acyloaminopenicylanowego /wzór 13/ lub poddawac odszczepianiu grupy estrowej pro¬ wadzacemu do otrzymania wolnego kwasu /wzór 14/, który acyluje sie uzyskujac odpowiednia pe¬ nicyline lub jej sól. Odszczepianie estrowej grupy ochronnej przeprowadza sie przy zastosowaniu znanych powszechnie metod, np. grupa aralkilowa typu benzylowej odszczepiana jest redukcyjnie, grupa silylowa hydrolitycznie. Moga byc takze sto¬ sowane inne, latwo odszczepialne grupy ochronne, np. trójchloroetyIowa, p-metoksybenzylowa, o-ni- trobenzylowa, fenacylowa, III-rz.-butylowa i po¬ dobne.Przyklad I. Kwas 6 p-acetamido-6-metoksy- penicylanowy i jego sól sodowa.Etap A: Ester benzylowy kwasu 6-dwuazopeni- cylanowego. 0,5 g soli p-toluenosulfonowej kwasu 6-amino- penicylanowego dodaje sie, dobrze mieszajac, do mieszaniny zawierajacej 30 ml chlorku metylenu, 50 g lodu oraz 1,5 g azotynu sodowego. Do otrzy¬ manej mieszaniny dodaje sie 0,2 g kwasu p-to- luenosulfonowego, w trzech równych porcjach, w ciagu 3 minut i wstrzasa w ciagu 20 minut. Za¬ barwiony na zólto roztwór estru kwasu 6-dwuazo- penicylanowego w chlorku metylenu oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym w temperaturze 0—10°C, saczy i zageszcza w temperaturze pokojo¬ wej do objetosci okolo 5 ml.Etap B: Ester benzylowy kwasu 6H3-azydo-6-bró- mopenicylanowego, Do roztworu 2,0 g estru benzylowego kwasu 6- -dwuazopenicylanowego w 20 ml chlorku metyle¬ nu dodaje sie 20 ml nitrometanu i 20 ml roztworu azydku trojetylbamoriiowego. Mieszanine reakcyj¬ na chlodzi sie do temperatury 5°C i dodaje ,w ciagu 15 sekund 20 ml roztworu azydku bromu.Do chlodnej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie na¬ stepnie, podczas energicznego mieszania, 50 ml 10 n roztworu tiosiarczanu sodowego i mieszanie kon- tynuje w ciagu dodatkowych 2 minut, próba 7 papierkiem jodo-skrobiowym daje wtedy ujemny wynik. Dodaje sie do roztworu kwasny weglan so¬ dowy i miesza do zaniku wydzielania sie dwutlenr ku wegla.Po oddzieleniu fazy organicznej faze wodna ekstrahuje sie 20 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego do zaniku wydzielania sie dwutlenku wegla, suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha otrzymu¬ jac 1,3 g surowego, estru benzylowego kwasu 6- -azydo-6-bromopenicylanowego. Surowy produkt oczyszcza sie absorbujac na 2,5 g zelu krzemionko- wego, który nastepnie podaje sie na kolumne za¬ wierajaca 50 g zelu zawieszonego w mieszaninie heksanu i benzenu /1:1/. Eluuje sie te sama mie¬ szanine zbierajac frakcje po 200 ml. Wlasciwy pro¬ dukt znajckije sie we frakcjach 5—10. Produkt po- siada RF=0,60, przy rozwijaniu chromatogramu chloroformem. W widmie w podczerwieni wyste¬ puja nastepujace maksima absorpcji: 4,69 ji /grupa azydowa, 5,53 fi/ wiazanie (3-laktamowe i 5,71 \i /ester/. W widmie magnetycznego rezonansu jadrp- wego wystepuja nastepujace ugrupowania sygna¬ lów: 2,62 tau /s, grupa fenylowa/, 4,7 tau /s, 5H/, 4,79 tau /s, grupa benzylowa/, 5,47 tau /s, 3JI/, 8,41 tau oraz 8,63 tau /s, dwie blizniacze grupy mety¬ lowe/. • Roztwór azydku trójetyloamoniowego otrzymuje sie rozpuszczajac 3,0 g azydku sodu w 10 ml wody i po ochlodzeniu do temperatury 0—10°C, dodajac ml chlorku metylenu i wkraplajac npwoli, przy energicznym mieszaniu* 3,0 ml stezonego kwasu 40 siarkowego. Po oddzieleniu fazy organicznej pozo¬ stalosc wodna ekstrahuje sie 5 ml chlorku mety¬ lenu, polaczone ekstrakty organiczne suszy nad chlorkiem wapnia i dodaje trójetyloaminy do pH 70. 45 Roztwór azydku bromu przygotowuje sie do-; dajac, do ochlodzonej do temperatury 5°C mieszam niny, 5,3 g azydku sodowego i 16 ml chlorku me-r tylenu, 1,28 g bromu oraz nastepnie 4,0 ml stezo¬ nego kwasu solnego. Mieszanine pozostawia sie, 50 podczas mieszania, w temperaturze pokojowej, w ciagu trzech godzin, a nastepnie oddziela sie war¬ stwe organiczna od ciastowatej nieorganicznej.Warstwe nieorganiczna przemywa sie 4,0 ml chlor-i ku metylenu i laczy warstwy organiczne] otrzyrmi- 55 jac 20 ml roztworu.Etap C: Ester benzylowy kwasu 6P-azydo~6-me- toksypenicylanowego.Do roztworu zawierajacego 0,55 g estru benzy¬ lowego kwasu 6(5-azydCh-6-bromopenicylanowego wi oo 50 ml metanolu dodaje sie 0,334 g czterófluórobo- ranu srebra i calosc miesza w zamknietym naczy¬ niu w ciagu |2,5 godzin, wtemperaturze pokojo¬ wej. Po odparowaniu metanolu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc miesza sig z 30 ml chlorku 65 metylenu, saczy przez ziemie okrzemkowa, która98 634 8 przemywa sie mala iloscia chlorku metylenu. Po¬ laczone roztwory organiczne przemywa sie kolejno °/o roztworem kwasnego weglanu sodowego i na¬ syconym roztworem soli kuchennej, suszy i odpa¬ rowuje otrzymujac 0,464 g surowego estru ben- 5 zylowego kwasu 6-azydo-6-metoksypenicylanowego.Surowy produkt oczyszcza sie przy pomocy chro¬ matografii na 15 g zelu krzemionkowego eluujac poczatkowo 70°/o roztworem heksanu w benzenie i zbierajac frakcje po 50 ml, z których frakcja 10 12—26 daja po zageszczeniu kwas 6,6-dwubromo- penicylanowy. Nastepnie kolumne eluuje sie 70% roztworem benzenu w heksanie, frakcje 28—39 zbiera i otrzymuje po odparowaniu 0,325 g estru benzylowego kwasu 6p-azydo-6-metoksypenicylano- 15 wego. Produkt posiada RF=0,435, przy rozwijaniu chromatogramu chloroformem. W widmie w pod¬ czerwieni wystepuja nastepujace pasma absorpcji: 4,70 \i /grupa azydowa/, 5,58 \i /wiazanie (3-lakta- mowe/ i 5,71 \i /ester/. W widmie magnetycznego 2o rezonansu jadrowego wykonanym w CDC13 wyste¬ puja nastepujace ugrupowania sygnalów: 2,62 tau/s, grupa fenylowa/, 4,60 tau/s, 5H/, 4,78 tau/s, grupa benzylowa/, 5,47 tau/s, 3H/, 6,35 tau/s, grupa me- toksylowa/, 8,4 tau/s/ oraz 8,58 tau/s/ dwie bliz- 25 niacze grupy metylowe.Etap D: Ester benzylowy kwasu 6|3-acetamido-6- -metoksypenicylanowego.Do roztworu zawierajacego 0,065 g estru ben¬ zylowego kwasu 6-azydo-6-metoksypenicylanowego w 20 ml bezwodnika octowego dodaje sie 0,065 g tlenku platyny i mieszanine wysyca wodorem w ciagu 18 godzin pod normalnym cisnieniem. Otrzy¬ many roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze ponizej 40°C celem usu¬ niecia bezwodnika octowego. Pozostalosc miesza sie z równymi ilosciami chlorku metylenu i estru etylowego i saczy przez ziemie okrzemkowa celem oddzielenia\ katalizatora, pozostalosc na saczku przemywa sie i polaczone roztwory organiczne od- 40 parowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymu¬ jac 0,066 g estru benzylowego kwasu 6p-acetami- do-6-metoksypenicylanowego. Po oczyszczeniu me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej - otrzyma¬ no 0,03 g czystego produktu. RF przy rozwijaniu 45 2ty« roztworem metanolu w chloroformie wynosilo 0,52. Widmo w podczerwieni wykazuje nastepu¬ jace maksima absorpcji: 5,59 u /wiazanie (3-lakta- mowe/ i 5,71 u /grupa estrowa/. Widmo magne¬ tyczne rezonansu jadrowego wykazuje nastepuja¬ ce ugrupowania sygnalów: 2,63 /s, fenylo/, 4,4 /s, 5H/, 4,80 /s, benzyl/, 5,52 /s, 3H/, 6,53 /s, grupa CH3CH—/, 8,45 /s/ i 8,60 /s/ — dwie blizniacze grupy metylowe. W ten sposób mozna równiez otrzymac ester trójchloroetylowy kwasu 6-/2-tie- nylo,/acetamido-6-/trójchloroetoksykarbonylotio/pe- nicylanowego oraz ester benzylowy kwasu 6-tie- nyloacetamido-6-metylotiopenicylanowego.Etap E: Kwas 6(3-acetamido-6-metoksypenicyla- nowy i jego sól sodowa.Roztwór 0,03 g estru benzylowego kwasu 6(3- -acetamido-6-metoksypenicylanowego w mieszaninie 2 ml dioksanu, 4 ml metanolu oraz 2 ml wody pod¬ daje sie uwodornieniu pod cisnieniem 0,28 at w ciagu jednej godziny w obecnosci 0,03 g /10°/o/ pal¬ ladu na weglu aktywnym. Po usunieciu kataliza¬ tora i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, do pozostalosci dodaje sie roz¬ twór 0,03 g kwasnego weglanu sodowego w 10 ml wody. Roztwór przemywa sie chlorkiem metylenu i liofilizuje otrzymujac sól sodowa kwasu 6-aceta- mido-6-metoksypenicylanowego. Zwiazek ten hamu¬ je wzrost szczepu B. subtilis. W podobny sposób otrzymano nastepujace zwiazki: sól sodowa kwasu 6;(3-/2-tienyloacetamido/-6a-fluoropenicylanowego, sól sodowa kwasu 6|3-/2-tienyloacetamido/-6a-trój- fluorometylopenicylanowego, sól sodowa 6{3-/2-tie- nyloacetamido/-6a-chloropenicylanowego, sól sodo¬ wa kwasu 6|3-/2-tienyloacetamido/-6a-trójfluorome^ toksypenicylanowego, sól sodowa kwasu 6(3-/2-tie- nyloacetamido/-6-bromopenicylanowego, sól sodowa kwasu 6(3-/2-tienyloacetamido/-6-chloropenicylano- wego, sól sodowa kwasu 6P-/2-tienyloacetamido/-6- -fluoropenicylanowego, sól dwusodowa kwasu 6- -fenyloacetamido-6-karboksypenicylanowego, sól sodowa kwasu 6-/2-tienyloacetamido/-6-metylotio- penicylanowego oraz sól sodowa kwasu 6-/2-tieny- loacetamido/-6-tiopenicylanowego.Powtarzajac postepowanie opisane w przykla¬ dzie I, ale zastepujac stosowany w etapie C me¬ tanol równomolowa iloscia zwiazku zawierajacego aktywny atom wodoru oraz stosujac w etapie D, w miejsce bezwodnika octowego równomolarne ilosci innych srodków acylujacych, otrzymuje sie zwiazki wymienione w ponizszej tablicy. Przebieg syntezy zilustrowany jest schematem 2.Tablica A 1 l AgBF4 AgBF4 AgBF4 Ag/OCOCH, AgBF4 AgBF4 AgBF B % BrCH2CH2OH NH2COCH2OH CeHe-—GHtf^-O— —COCH8OH CH,CO—OH C6H-rH3H C6H5—CH.OH wzór 30 R* 3 —OCHaCHaBr —OCHfCOHN2 —OCH2CO—OM —OCOCHa —OC„H5 —OCHsAH* -OCHeCH/NHa/ CO—CH R' 4 wzór 21 wzór 21 wtór 21 wzór 21 wzór 22 wzór 21 CaH6CH— CO—OH M Na Na Na Na Na Na ¦ Chloro¬ wiec 6 Br^ Br ¦ Br Bt ¦ Br Br1 Br98 634 ciag dalszy tablicy 1 m 1 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 l AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 AgBF4 | AgBF4 | | 2 P—/O—CHa /C6H5/2OH C6H5—CH2—O— —CONH2 CH3CH2OH CHsCH2OH CH2uCO— —NHCHaCO—OH CH3OCH2CH2—OH C2H5—O—CO— —NR, CH8OH CH3OH CHsOH CH,OH CH8OH CH8OH CH3OH CH8OH CH3OH 3 O t O—P/O—Na/2 —NHCO—OCH2— C6H5 —OCH2CH8 —OCH£CH8 —OCO—CH2NH2 —OCH2CH2OCH8 —NHCO—OC2H5 -OCH8 -OCH8 —OCH8 —OCH8 —OCH8 -OCH8 —OCH8 —OCH8 —OCH8 4 wzór 21 C6H5—CH— COONa C6H5—CH—NH2 wzór 23 wzór 23 C6H5—CH—NH2 CgH5^-CH2— CsH5—S—CH2—- wzór 24 C6H5CO— —NHSOsH wzór 25 OCH—CHS wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 Na Na Na Na —¦ — Na Na —.Na — Na Na Na Na Na | , 6 Br Br Br Br Br Br Br Br Bn Br' • Br Br, Br Brf Br; Br | _1 Przyklad II. Ester benzylowy kwasu 60- -acetamido-6-metoksypenicylanowego.Etap A: Ester benzylowy kwasu 6-metoksy-6- -aminopenicylanowego.Do roztworu zawierajacego f0,045 g estru benzy¬ lowego kwasu 6-azydo- 6-metoksypenicylanowego w 8 ml octanu etylu dodaje sie 0,045 g 10% pal¬ ladu na weglu aktywnym i mieszanine redukuje wodorem pod cisnieniem atmosferycznym, w ciagu godzin. Po usunieciu katalizatora i zatezeniu przesaczu do sucha otrzymuje sie surowy ester kwasu 6-metoksy-6-aminopenicylanowego. Na chro- matogramie cienkowarstwowym /nosnik — zel krzemionkowy, uklad rozwijajacy — 2% metanol w chloroformie/ stwierdzono jedna glówna plame o RF=0,52, dajaca dodatni odczyn z ninhydryna.Po dalszym oczyszczaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej widmo oczyszczonego produktu wykazywalo nastepujace maksima absorpcji: 5,59 \i /wiazanie p-laktamowe/, 5,71 \i /grupa karbonylo- wa w estrze/ oraz 2,90 \i /wiazanie N—H/, brak maksimum odpowiadajacego grupie azydowej.W ten sam sposób otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki: ester benzylowy kwasu 6P-amino-6a-trójfluoro- metylipenicylanowego, ester benzylowy kwasu 6|3- -amino-6a-bromopenicylanowego, ester benzylowy kwasu 6|3-amino-6a^chloropenicylanowego, ester benzylowy kwasu 6P-amino-6a-fluoropenicylanowe- go, ester dwubenzylowy kwasu 6-amino-6-karbo- ksypenicylanowego oraz kwas 6-amino-6-metylo- penicylanowy.Etap B: Ester benzylowy kwasu 6p-acetamido-6- -metoksypenicylanowego.Ester benzylowy kwasu 6-metoksy-6-aminopeni- cylanowego poddaje sie dzialaniu bezwodnika oc¬ towego /2 ml/ w ciagu dwu godzin w , tempera- 45 50 55 65 turze pokojowej. Po odparowaniu bezwodnika oc¬ towego pod zmniejszonym cisnieniem i oczyszcze¬ niu pozostalosci przy pomocy preparatywnej chro¬ matografii cienkowarstwowej otrzymany produkt wykazuje w widmie w podczerwieni obecnosc wia¬ zania p-laktamowego,. grupy estrowej i amidowej grupy karbonylowej, a RF jest identyczne w RF produktu otrzymanego w przykladzie I, etapie D.W ten sam sposób otrzymano nastepujace zwiazki: ester benzylowy kwasu 6p-/2-tienyloacetamido/-6a- -trójfluorometylopenicylanowego, ester trójchloro- octowy kwasu 60-/2-tienyloacetamido/-6a-chlorope- nicylanowego, ester trójchloroetylowy kwasu 6 -/2-tienyloacetamido/-6|3-fluoropenicylanowego, ester trójchloroetylowy kwasu 6a-/2-tienyloaceta- mido/-6|3-trójfluorometoksypenicylanowego, ester benzylowy kwasu ^-,/2-tienyloacetamido/-6-fluoro- penicylanowego, ester benzylowy kwasu 60-/2-tie- nyloacetamido/-6-bxomopenicylanowego, ester ben¬ zylowy kwasu 6p-/2-tienyloacetamido/-6-chloropeni- cylanowggo oraz ester dwubenzylowy kwasu 6-fe- nyloacetamido-6-karboksypenicylanowego.Przyklad III. Kwas 60-fenyloacetamido-6- -metoksypenicylanowy i jego sól sodowa.Etap A: Ester benzylowy kwasu 6(3-fenyloaceta- mido-6-metoksypenicylanowego.Do roztworu zawierajacego 0,5 g estru benzylo¬ wego kwasu 6-azydo-6-metoksypenicylanowego i 2,5 g bezwodnika fenylooctowego w 20 ml dioksa¬ nu dodaje sie 0,25 g tlenku platyny i otrzymana mieszanine uwodornia pod cisnieniem atmosferycz¬ nym w ciagu 20 godzin. Po usunieciu dioksanu przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc chromatografuje sie na 30 g zelu krze¬ mionkowego. Kolumne rozwija sie benzenem celem usuniecia nieprzereagowanego bezwodnika fenylo-11 98 634 12 • octowego i 6-azydopochódnej i nastepnie eluuje chloroformem zbierajac piec frakcji o objetosci po 50 ml, które odparowuje sie otrzymujac surowy produkt zmieszany z bezwodnikiem fenylooctowym.Produkt ten rozpuszcza sie w 30 ml chlorku me¬ tylenu, przemywa 5% roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i zageszcza otrzymujac 0,175 g estru benzylowego penicyliny 6-metoksybenzylowej. Penicyline te chromatografuje sie na zelu krzemionkowym w gradiencie mieszaniny chlorek metylenu-octan ety¬ lu otrzymujac 0,06 g czystego estru benzylowego kwasu 6|3-fenyloacetamido-6-metoksypenicylanowe- go, którego RF w ukladzie rozwijajacego zawiera¬ jacym 2% metanol w chloroformie wynosilo 0,434.Widmo w podczerwieni wykazuje nastepujace mak¬ sima absorpcji: 5,59 \i /wiazanie 0-laktamowe/, 5,71 p, /ester/, 5,95 \i /amid 1/ i 6,58 \i /amid II/. W wid¬ mie magnetycznego rezonansu jadrowego wystepuja nastepujace ugrupowania sygnalów: 2,65 /s, fenyl/, 4,41 /s, 5H/, 4,81 /s, grupa OCH2C6H6/, 5,59 /s, 3H/, 6,35 /s, grupa COCH2C6H5/, 6,60 /s, grupa OCOCH3/, oraz 8,64 /s, dwie blizniacze grupy metylowe/: Etap B: Kwas 6|3-fenyloacetamido-6-metoksype- nicylanowy i jego sól sodowa.Do roztworu zawierajacego 0,317 g estru benzy¬ lowego kwasu 6p-fenyloacetamido-6-metoksypenicy- lanowego w 9 ml dioksanu, 5 ml metanolu oraz ml wody dodaje sie 0,317 g 10% palladu na weglu aktywnym i 0,063 g kwasnego weglanu so¬ dowego i mieszanine uwodornia sie w ciagu 2 go¬ dzin pod cisnieniem 2,8 at. Po odsaczeniu katali¬ zatora pH przesaczu koryguje sie do wartosci 7,3 i usuwa przez odparowanie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i w temperaturze ponizej pokojowej wiekszosc dioksanu i metanolu. Pozostaly roztwór wodny przemywa sie dwa razy chlorkiem metyle¬ nu i liofilizuje. Zliofilizowany produkt miesza sie z 20 ml bezwodnego metanolu, a nastepnie odsa¬ cza nierozpuszczone substancje nieorganiczne. Prze¬ sacz odparowuje sie pod1 zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze nizszej od pokojowej, otrzymujac 0,208 g soli sodowej kwasu 60-fenyloacetamido-6- -metoksypenicylanowego.Widmo w podczerwieni wykazuje nastepujace maksima absorpcji: 5,65 \i /wiazanie (3-laktamowe/, ,95 -fjL /amid Iy* oraz 6,19 \i /grupa karboksylowa/.W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wystepuja nastepujace ugrupowania , sygnalów: 2,58 /s, fenyl/, 4,45 /s, 5H/, 5,72 /s, 3H/^ 6,27 /s, grupa COCH2C6H5/, 6,48 /s, grupa OCH8/ oraz 8,55 /s/ i 8,58 /s/ odpowiadajace clwom blizniczym gru¬ pom metylowym.Przyklad IV. Sól sodowa kwasu 6(3-fenoksy- acetamido-6-metoksypenicylanowego.Etap A: Ester benzylowy kwasu 6p-fenoksyace- tamido-6-metoksypenicylanowegb.Do roztworu zawierajacego 0,075 g estru benzy¬ lowego kwasu 6P-azydo-6-metoksypenicylanowego, 4 ml dioksanu i 0,403 g bezwodnika fenoksyocto- wego dodaje sie 0,075 g tlenku platyny i miesza¬ nine poddaje uwodornieniu w ciagu 18 godzin, pod cisnieniem 2,8 at, przy ciaglym mieszaniu. Otrzy¬ mana mieszanine zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej, a pozosta¬ losc absorbuje sie na kolumnie wypelnionej 20 g zelu krzemionkowego zawieszonego w benzenie, a nastepnie eluuje mieszanine chloroformu i kwasu fenoksyoctowego. Polaczone ekstrakty zawierajace 0,377 g produktu rozpuszcza sie w chloroformie i przemywa trzy razy 5% roztworem kwasnego we¬ glanu sodowego. Roztwór chloroformowy zageszcza sie i pozostalosc ponownie ^oczyszcza absorbujac^ na 5 g zelu krzemionkowego i eluuje nastepnie 2—3% roztworem octanu etylu w chlorku metyle¬ nu. Z eluatów*po zageszczeniu otrzymuje sie ester benzylowy kwasu 6|3-fenoksyacetamido-6-metoksy- penicylanowego. W widmie w podczerwieni wyste¬ puja maksima absorpcji przy nastepujacych dlugos- ciach fali: 3,00, 5,63, 5,74 oraz 5,91 \i. ' Etap B: Kwas 6|3-fenoksyacetamido-6-metoksy- penicylanowy i jego sól sodowa.Roztwór zawierajacy 0,028 g estru benzylowego kwasu 6|3-fenoksyacetamido-6-metoksypenicylano- wego w 8 ml mieszaniny dioksan-metanol-woda /1:2:1/ oraz 0,028 g 10% palladu na weglu aktyw¬ nym uwodornia sie w ciagu jednej godziny pod cisnieniem 2,8 at. Fo odsaczeniu katalizatora usu¬ wa sie rozpuszczalniki organiczne przez odparowa- nie pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze pokojowej, otrzymujac kwas 6-metoksy-6-fenoksy- acetamidopenicylanowy, który rozpuszcza sie do¬ dajac 0,06 g kwasnego weglanu sodowego w 10 ml wody. Otrzymany roztwór przemywa sie mala ilos- 3e cia chlorku metylenu i liofilizuje uzyskujac sól sodowa kwasu 6p-fenoksyacetamido-6-metoksypeni- cylanowego. W widmie w podczerwieni wystepuja nastepujace maksima: 5,66 \i9 5,91 H 6,0 fi.W podobny sposób otrzymano sól sodowa kwa- 99 su 6-fenyloacetamido-6-metylopenicylanowegó na¬ stepuje kwas 6-metoksy-6|3-fenoksyacetamidopenicy- lanowy kwasem 6-amino-6-metylopenicylanowym.Przyklad V. Sól sodowa kwasu 6|3-metoksy- -6-fenyloacetamidopenicylanowego. 40 Etap A: Ester benzylowy kwasu 6|3-bromo-6-me- toksypenicylanowego.Do roztworu 2 g estru benzylowego kwasu 6- dwuazopenicylanowego w 20 ml chlorku metylenu dodaje sie zimny roztwór 56 g N-bromoacetamidu 45 w 20 ml metanolu i pozostawia w ciagu 30 minut w temperaturze otoczenia, a nastepnie szybko u- suwa rozpuszczalniki odparowujac je pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Gumowata pozostalosc rozpusz¬ cza sie w chlorku metylenu i przemywa wodnym 50 roztworem kwasnego weglanu sodowego. Warstwe . organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, sa¬ czy i zageszcza. Pozostalosc poddaje sie chromato¬ grafii na kolumnie wypelnionej 60 g zelu krze¬ mionkowego eluujac mieszanine heksanu i chlorku 55 metylenu /l:!/.Srodkowa frakcja zawierala 860 mg estru ben¬ zylowego kwasu 60-bromo-6-metoksypenicylanowe- go, który po jakims czasie zestalil sie. Próbka po rekrystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i ete- M ru naftowego topi sie w temperaturze 90—91°C. W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego wy¬ stepuja nastepujace ugrupowania sygnalów: 4,55 /s, 5H/, 5,48 /s, 5H/, 6,36 /s, grupa metoksylowa/, 8,4 /s/ i 8,62 /s/ i dwie grupy metylowe. W widmie 85 w podczerwieni, wykonanym w nujolu, obserwuje13 98 634 14 sie maksima absorpcji przy dlugosci fali 5,62 \i (wiazanie (3-laktamowe/ i 5,78 [i /ester/.Analiza elementarna: Obliczono: C 48,01, H 4,53, N 3,50, Br 19,96 Znaleziono: C 47,53, H 4,30, N 3,60, Br 20,65 Etap B: Ester benzylowy kwasu 6a-azydo-6-me- toksypenicylanowego.Roztwór 640 mg estru benzylowego kwasu 60- -bromo-6-metoksypenicylanowego i 435 mg azydku litowego, w 5 ml dwumetyloformamidu pozostawia sie na okres 6 godzin, w temperaturze 30—35°C, 3, nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem dwumetyloformamid. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 50 ml czterochlorku wegla i 75 ml wody. Warstwe wodna odrzuca sie, a organiczna przemywa dwukrotnie woda celem usuniecia re¬ sztek dwumetyloformamidu, suszy i zageszcza.Oleista pozostalosc oczyszcza sie na kolumnie z g zelu krzemionkowego eluujac mieszanine hek¬ sanu i chlorku metylenu /1:1/ i otrzymujac 0,56 g estru benzylowego kwasu 6-a-azydo-6-metoksype- nicylanowego. W widmie magnetycznego rezonan¬ su jadrowego w CDC13 wystepuja nastepujace u- grupowania sygnalów: 4,73 /s, 5H/, 5,5 /s, 5H/, 6,43 /s, grupa metoksylowa/, 8,41 /s/ i 8,62 /s/ odpowiadajace dwóm blizniaczym grupom metylo¬ wym. W widmie w podczerwieni wystepuja naste¬ pujace maksima absorpcji: 4,74 \i /grupa azydowa/, ,60 \i /wiazanie 0-laktamowe/, oraz 5,76 \i /ester/.Analiza elementarna: Obliczono: C 53,03, H 5,0, N 15,46 Znaleziono: C 52,92, H 5,13, N 15,69 Etap C: Ester benzylowy kwasu 6j3-metoksy-6- -fenyloacetamidopenicylanowego.Mieszanine zawierajaca 150 mg estru benzylowe¬ go kwasu 6 dwuizopropyloetyloaminy oraz 75 mg 10°/oi palladu na weglu aktywnym w 1,5 ml suchego octanu etylu uwodarnia sie w ciagu trzech godzin, pod normal¬ nym cisnieniem w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie do mieszaniny dodaje sie 200 mg bezwod¬ nika fenylooctowego w 5 ml chlorku metylenu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 20 mi¬ nut. Po odsaczeniu katalizatora-przesacz zageszcza sie, a pozostalosc oczyszcza na kolumnie z 20 g zelu krzemionkowego eluuje poczatkowo chlorkiem metylenu, az do calkowitego usuniecia kwasu fe¬ nylooctowego, a nastepnie 2% roztworem octanu etylu w chlorku metylenu, otrzymujac 75 mg estru benzylowego kwasu 6|3-metoksy-6-fenyloacetamido- penicylanowego.W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego, wystepuja nastepujace ugrupowania sygnalów: 2,63 tau /s/ oraz 2,68 tau /s/ — grupa fenylowa; 4,3 tau /s, 5H/, 4,8 tau /s, grupa OCH2C6H5/, 5,53 tau /s, 3H/, 6,35 tau /s, grupa O—C—CH2—CeHg/, 6,51 tau /s, grupa metoksylowa/, 8,43 tau /s/ i 8,61 tau /s/ dwie grupy metylowe. W widmie w podczer¬ wieni /film/ wystepuja nastepujace pasma absorpcji: ,65 n /wiazanie p-laktamowe/, 5,75 y. /ester/ oraz szerokie pasmo przy 5,92—6,02 \jl odpowiadajace wiazaniu amidowemu.Etap D: Sól sodowa kwasu 6p-metoksy-6-fenylo- acetamidopenicylanowego.Roztwór zawierajacy 75 mg estru benzylowego kwasu 6p-metoksy-6-fenyloacetamidopenicylanowe- go, 24 g kwasnego weglanu sodowego w 2,2 ml dioksanu, 2,5 ml wody i 1,2 ml metanolu poddaje sie redukcji wodorem, w temperaturze pokojowe), pod cisnieniem 2,1 at, w ciagu dwóch godzin, w obecnosci 75 mg 10% palladu na weglu aktywnym.Po odsaczeniu katalizatora przesacz odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i do pozo- stalosci dodaje wody. Ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu i liofilizuje otrzymujac 51 g stalej soli sodo¬ wej kwasu 6p-metoksy-6-fenyloacetamidopenicyla- nowego. W widmie w podczerwieni wystepuje pasmo przy 5,67 \i odpowiadajace wiazaniu |3-lakta- mowemu. W widmie magnetycznego rezonansu ja¬ drowego, w D2Q, wystepuja nastepujace ugrupo¬ wania sygnalów: 2,67 tau /s, grupa fenylowa/, 4,53 tau /s, 5H/, 5,72 tau /s, 3H/, 6,38 tau /s, grupa benzylowa/, 6,58 tau /s, grupa metoksylowa/, 8,49 tau /s/ oraz 8,49 tau /s/ — dwie grupy metylowe.Przyklad VI. Kwas 6(3-azydo-6-bromopenicy- lanowy.Etap A: Ester N,0-dwu/trójmetylosilylowy/kwasu- -6-aminopenicylanowego.Zawiesine 0,433 g /0,002 m/ kwasu 6-aminopeni- cylanowego w 8 ml chloroformu ogrzewa sie z 2 ml szesciometylodwusilanu, pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 24 godzin, w warunkach bezwodnych.Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem chloroformu i nadmiaru szesciometylodwusilanu, otrzymuje sie 665- mg estru N,0-dwu/trójmetylosi- lylowego/kwasu 6-aminopenicylanowego w postaci zabarwionego na jasnozólto, gestego oleju. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego oraz widmo 3^ w podczerwieni sa zgodne ze struktura.Etap B: Ester trójmetylosilylowy kwasu 6-dwu- azopenicylanowego.Roztwór zawierajacy 0,53 g estru N,0-dwu/trój- metylosilylowego/ kwasu 6-aminopenicylanowego w 40 5 ml chloroformu z dodatkiem 8 kropli kwasu trój- fluorooctowego miesza sie na lazni lodowej i do¬ daje 0,3 ml azotynu izoamylu. Po uplywie godzi¬ ny w widmie w podczerwieni wystepuje silne pas¬ mo absorpcji przy 4,78 \jl wskazujace na obecnosc 45 grupy dwuazowej. Roztwór uzywa sie bezposred¬ nio do dalszego przerobu.Etap C: Kwas 6-a-azydo-6-bromopenicylanowy.Roztwór chloroformowy estru trójmetylosilylowe¬ go kwasu 6-dwuazopenicylanowego, z poprzednie¬ go go etapu, rozciencza sie 8 ml zimnego nitrometa- nu i dodaje kolejno 5 ml roztworu azydku trój- etyloamoniowego w chlorku metylenu oraz 5 ml azydku. bromu, obu w nadmiarze. Nastepuje wy¬ dzielanie sie azotu. Po okolo 5 minutach dodaje sie 55 10 ml 0,1 n tiosiarczanu sodowego oraz kilku kropli 3 n kwasu solnego tak, by pH doprowadzic do 3.Po rozdzieleniu faz warstwa wodna ekstrahuje sie dwukrotnie chloroformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, suszy, saczy i ^ po zageszczeniu otrzymuje 0,104 g kwasu 6-a-azy- do-6-bromopenicylanowego. W widmie w podczer¬ wieni, w chloroformie, wystepuja pasma absorpcji przy dlugosci fali 4,7 \i /grupa azydowa/, 5,6 \i /wiazanie P-laktamowe/ oraz przy 5,77 \i /grupa ~ karboksylowa/.98 634 16 Przyklad VII. Ester benzylowy kwasu 60- -azydo-6-metoksypenicylanowego.Etap A: Epimeryzacja estru benzylowego kwasu 6|3-bromo-6-metoksypenicylanowego.Roztwór zawierajacy 200 mg estru benzylowego kwasu 6p-bromo-6-metoksypenicylanowego oraz 0,2 g bromku litowego w 1,5 ml dwumetyloformamidu pozostawia sie przez noc, mieszajac w pokojowej temperaturze. Po odparowaniu dwumetyloformami¬ du pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc roz¬ puszcza sie w chloroformie i przemywa woda, a nastepnie odparowuje chloroformem otrzymujac mieszanine zawierajaca, zgodnie z widmem magne¬ tycznego rezonansu jadrowego, 23% fJ-bromo izo¬ meru oraz 77% a-bromo-izomeru. Po rozdzieleniu mieszaniny przy zastosowaniu chromatografii na zelu krzemionkowym i elucji w gradiencie steze¬ nia chlorku metylenu /stezenie wzrastajace/ w hek¬ sanie otrzymano 90 mg krystalicznego estru benzy¬ lowego kwasu 6a-bromo-6-metoksypenicylanowego o temperaturze topnienia 41—43°C. W widmie magne¬ tycznego rezonansu jadrowego wystepuja nastepu¬ jace ugrupowania sygnalów: 4,26 /s, 5H/, 5,48 /s, 3H/, 6,38 /s, grupa metoksylowa/, 8,47 /s/ oraz 8,60 /s/ dwie blizniacze grupy metylowe. W widmie w podczerwieni, w nujolu stwierdzono maksima ab¬ sorpcji przy 5,59 \i /wiazanie 0-laktamowe/ oraz ,75 [i /ester/.Etap B: Ester kwasu |3-azydo-6-metoksypenicy- lanowego.Roztwór zawierajacy 90 mg estru benzylowego kwasu 6a-bromo-6-metoksypenicylanowego o tem¬ peraturze topnienia 41—43°C w 1,5 ml In azydku litowego w dwumetyloformamidzie pozostawia sie w temperaturze pokojowej na okres 3 godzin. Po usunieciu dwumetyloformamidu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc miesza sie z czterochlorkiem wegla i wóda, a nastepnie po odwirowaniu odrzu¬ ca warstwe woda. Warstwe organiczna przemywa sie trzykrotnie woda, suszy i zageszcza otrzymujac 50 mg estru benzylowego kwasu 6p-azydo-6-me- toksypenicylanowego identycznego z produktem o- trzymywanym wedlug przykladu I.Przyklad VI A. Kwas 6P-/p-a-aminofenylo- acetamido/-6-metoksypenicylanowy.Etap A: Chlorek D/-/-a-azydofenyloacetylu. 2,29 g kwasu D/-/-a-azydofenylooctowego roz¬ puszcza sie w benzenie i po ochlodzeniu do tem¬ peratury 10°C wkrapla 11,5 ml chlorku tionylu.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej, a nastepnie ogrzewa w ciagu 0,5 godziny pod chlod¬ nica zwrotna, po czym chlodzi sie do temperatu¬ ry pokojowej, i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 2,5 g chlorku D/-/-a-azydofenyloacetylu w postaci zóltego oleju.Widmo w podczerwieni, w chlorku metylenu, wy¬ kazuje maksima przy 2120 /grupa azydowa/ oraz 1790 cm-1 /grupa karbonylowa/.Etap B: Kwas 60-/D-a-aminofenyloacetamido/-6- -metoksypenicylanowy. 1,0 g estru benzylowego kwasu 6|3-azydo-6-me- toksypenicylanowego rozpuszcza sie w 80 ml su¬ chego octanu etylu oraz dodaje 4 ml N,N-dwuizo- propyloetyloaminy i 1 g 10% palladu na weglu aktywnym. Mieszanine reakcyjna wysyca sie pod¬ czas mieszania w ciagu nocy, wodorem pod cis¬ nieniem atmosferycznym, nastepnie odsacza sie ka¬ talizator i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu i ozie¬ bia do temperatury 10°C i dodaje 20 ml pirydyny oraz jednorazowo 1,45 g chlorku D/-/-a-azydofe- nyloacetylu. Po mieszaniu w ciagu 45 minut mie¬ szanine dodaje sie do lodu zawierajacego 1 g kwas- nego weglanu sodowego i rozdziela warstwy prze¬ mywajac warstwe wodna trzema porcjami chlorku metylenu.Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i odpa- rowuje otrzymujac ciemno czerwony olej. Proces powtarza sie jeszcze dwa razy, a polaczone pro¬ dukty oczyszcza sie na kolumnie wypelnionej 60 g zelu krzemionkowego zawieszonego w benzenie, eluujac benzenem i zbierajac frakcje po 200 ml.Frakcje 11—23 zawieraja 0,981 g wlasciwego pro¬ duktu, który rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml metanolu i 100 ml wody, dodaje 1,96 g 10% pal¬ ladu na weglu aktywnym i mieszanine wstrzasa w ciagu 2 godzin. Po usunieciu katalizatora i od- parowaniu rozpuszczalników organicznych pozosta¬ ly roztwór wodny przemywa sie dwoma porcjami chlorku metylenu, polaczone ekstrakty organiczne przemywa woda, laczy ekstrakty wodne i liofilizu¬ je otrzymujac 0,5 g kwasu 6|3-/-a-aminofenyloace- tamido/-6-metoksypenicylanowego. Chromatografia cienkowarstwowa RF=0,65 w ukladzie butanpl- -kwas octowy-woda /3:1:/. Widmo podczerwieni, w nujolu: 1765 /wiazanie 0-laktamowe/, 1700 /wiaza¬ nie amidowe/ oraz 1600 cm-1 /grupa karboksylo- wa/. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w CD8OD: 7,4 /grupa fenylowa/, 5,55 /s, 6H/, 4,1 /s, 3H/, 3,5 /s, grupa metoksylowa/, 1,39 /s/ oraz 1,12 /s/ dwie grupy metylowe.Przyklad VII A. Sól sodowa kwasu 6-me- 40 toksymetylo-6-/2-furyloacetamido/penicylanowego.Etap A: Ester benzylowy kwasu 6-hydroksyme- tylo-6-/2-furyloacetamido/penicylanowego.Do lodowato zimnego roztworu estru benzylo- 45 wego kwasu 6-hydroksymetylo-5-aminopenicylano- wego /0,35 g/ w 1,0 ml suchego chlorku metylenu wkrapla sie, podczas mieszania, w ciagu 30 sekund, 0,119 g chlorku 2-furyloacetylu w 1 ml suchego chlorku metylenu, a nastepnie 0,065 g pirydyny w* 50 0,5 ml chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie dodaje do 10 ml chlorku metyle¬ nu oraz dodaje 10 ml lodowato zimnej wody i mie¬ sza. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 55 rozcienczonym wodnym roztworem fosforanu dwu- potasowego, woda oraz nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu chlorku metylenu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie surowy m produkt, który oczyszcza sie przy pomocy prepa- ratywnej chromatografii cienkowarstwowej wywo¬ lujac wlasciwe pasmo przez naswietlenie krótko¬ falowym promieniowaniem nadfioletowym. Pasmo to wydziela sie i eluuje octanem etylu, a nastep- 65 nie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzy-98 634 17 mujac ester benzylowy kwasu 6-hydroksymetylo- -6-/2-furyloacetamido/penicylanowego.Etap B: Ester benzylowy kwasu 6-metoksymety- lo-6-/2-furyloacetamido/penicylanowego.Do mieszanego roztworu 0,266 g estru benzylo¬ wego kwasu 6-hydroksymetylo-6-/2-furyloacetarfli- do/penicylanowegp w 2 ml chlorku tionylu, ozie¬ bionego do temperatury —5°C, dodaje sie 0,0075 ml kompleksu trójfluoroborowo-eterowego, a na¬ stepnie w tej samej temperaturze dodaje sie po¬ woli roztwór dwuazometanu w chlorku metylenu.Beakcja przebiega burzliwie i wydziela sie bialy osad polimetylenu, dodawanie dwuazometanu prze¬ rywa sie gdy w ciagu krótkiego czasu utrzymuje sie zólta barwa. Po 30 minutach mieszania w tem¬ peraturze —5°C odsacza sie osad, a przesacz roz¬ ciencza 10 ml chlorku metylenu, przemywa roz¬ cienczonym roztworem kwasnego weglanu sodowe¬ go oraz woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie surowy produkt, który oczyszcza sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym, eluujac chloroformem i otrzymujac ester benzylowy kwasu 6-metoksyme- tylo-6-/2-furyloacetamido/penicylowego.Etap C: Sól sodowa kwasu 6-metoksymetylo-6- -/2-furyloacetamido/penicylanowego.Mieszanine zawierajaca 0,295 g estru benzylowego kwasu 6-metoksymetylo-6-/2-furyloacetamido/peni- cylanowego w 5 ml dioksanu, ,10 ml metanolu i 5 ml wody uwodornia sie w ciagu jednej go¬ dziny pocT cisnieniem 2,8 at.; w obecnosci 0,200 g % palladu na weglu aktywnym. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie kwas 6- -metoksymetylo-6/2-furyloacetamido/penicylanowy, który rozpuszcza sie w roztworze 0,075 g kwas¬ nego weglanu sodowego w 10 ml wody i liofilizu¬ je uzyskujac jego sól sodowa.Przyklad VIII. Sól sodowa kwasu 6-etoksy- -6-fenyloacetamido-penicylanowego.Etap A: Ester benzylowy kwasu 6-azydo-6- -etoksypenicylariowego.Mieszanine zawierajaca 1,542 g estru benzylowe¬ go kwasu 6-azydo-6-bromopenicylanowego i 0,743 g fluoroboranu srebrowego w 150 ml absolutnego etanolu miesza sie w ciagu 3,5 godzin w pokojo¬ wej temperaturze, bez dostepu wilgoci i swiatla.Po odparowaniu etanolu pod zmniejszonym cisnie¬ niem pozostalosc miesza sie z chlorkiem metyle¬ nu i saczy, przesacz przemywa sie kolejno roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego i chlorku sodo¬ wego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie na zelu krzemionkowym eluujac mieszanine benzenu i hek¬ sanu otrzymujac 657 mg, krzepnacego podczas prze¬ chowywania, estru benzylowego kwasu 6-azydo-6- etoksypenicylanowego, a o skrecalnosci [a]Dw+157 /l°/o metanol/.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego: 8,67 /t, grupa OCH2CH3/, 8,42 i 8,6 /dwie grupy metylowe/, 61, /q, grupa OCHtCH8/, 5,48 /s, 3H/, 4,8 /s, grupa benzylowa/, 4,6 /s, 5H/, 2,62 /grupa fenylowa/. 18 Analiza elementarna: Obliczono: C 54,23, H 5,36, N 14,88 Znaleziono: C 54,15, H 5,54, N 15,00 Etap B: Ester benzylowy kwasu 6-etoksy-6-fe- nyloacetamidopenicylanowego.Mieszanine zawierajaca 3,6 g estru benzylowego kwasu 6-azydo~6-etoksypenicylanowego, 2,8 ml dwuizopropyloetyloaminy i 3,6 g 10°/o palladu na weglu aktywnym w 40 ml octanu etylu miesza sie io wysycajac wodorem w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 18 godzin.Nastepnie dodaje sie 4 g bezwodnika fenyloocto¬ wego w 50 ml chlorku metylenu i pozostawia mie¬ szanine w pokojowej temperaturze w ciagu 0,5 go- dziny. Po przesaczeniu mieszanine zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc mie¬ sza z eterem, przemywa buforem fosforanowym o pH 7, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zageszcza. Pozostalosc oczyszcza sie na zelu krze- mionkowym /500 g/ eluujac 2% roztworem octanu etylu w chlorku metylenu. Otrzymuje sie 1,5 g estru benzylowego kwasu 6-etoksy-6-fenyloaceta- midopenicylanowego. Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego: 8,65 /t, grupa CH2CH8/, 8,7 /dwie grupy ^metylowe/, 6,4 /s, grupa C6H5CH2CONH/, ,62 /s, 3H/, 4,80 /s, grupa C6H6CH20/, 4,43 /s, 5H/, 2,6—2,8 /grupy aromatyczne/.Analiza elementarna: Obliczono: C 64,08, H 6,02, N 14,88 Znaleziono: C 63,43, H 6,15, N 15,03 Etap C: Sól sodowa kwasu 6-etoksy-6-fenyloace- tamidopenicylanowego.Mieszanine zawierajaca 1 g estru benzylowego kwasu 6-etoksy-6-fenyloacetamidopenicylanowego i 180 mg kwasnego weglanu sodowego w 34 ml wo¬ dy, 16 ml metanolu oraz 30 ml dioksanu uwodar- nia sie w ciagu 3 godzin, pod cisnieniem 2,8 at., w obecnosci 1 g 10% palladu na weglu aktywnym, a nastepnie dodaje 1 g swiezego katalizatora i 40 wysycanie wodorem kontynuuje sie w ciagu dal¬ szych 2 godzin. Po odsaczeniu katalizatora prze¬ sacz zageszcza sie do malej odbjetosci, rozciencza woda i liofilizuje otrzymujac 680 mg soli sodowej 6-etoksy-6-fenyloacetamidopenicylanowego. Chro- 45 matografia cienkowarstwowa: Rj,=0,66 w ukla¬ dzie butanol-etanol-woda /4:1:5/. Widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego: 8,80 /t, grupa CH2CH8/, 8,55 i 8,6 /dwie grupy metylowe/, 6,25 /q, grupa CH2CH«/, 6,3 /s, ugrupowanie C8H5CH2C/, ^ 5,71 /s, 3H/, 4,46 /s, 5H/, 2,6 /grupy aromatyczne/.Przyklad IX. Kwas 6-tienyloacetamido-6- -aminopenicylanowy.Etap A: Kwas 6-azydo-6-nitropenicylanowego ester benzylowy. 55 Dziesiec milimoli estru benzylowego kwasu 6- -bromo-6-azydopenicylanowego w 60 ml dwumety- loformamidu zawierajacego 10 milimoli azotynu li¬ towego ogrzewa sie w ciagu 4 minut w tempera¬ turze 68ÓC, a nastepnie rozciencza 300 nil wody i 60 ekstrahuje 2X50 ml chloroformu. Ekstrakt chlo¬ roformowy przemywa sie 3X100 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po przesa¬ czeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie ester benzylowy kwasu 6-azydo-6-nitropenicylano- 65 we6°-19 Etap B: Ester benzylowy kwasu 6-tienyloaceta- mido-6-nitropenicylanowego.Dziesiec milimoli estru benzylowego kwasu 6- -azydo-6-nitropenicylanowego rozpuszcza sie w 25 rnl izopropanolu i dodaje w temperaturze 0°C 5' milimoli borowodorku sodowego rozpuszczonego w ml izopropanolu i pozostawia w tej temperatu¬ rze w ciagu jednej godziny. Mieszanine ekstrahuje s*ie 3X50 ml chlorku metylenu i suszy na siarcza¬ nem sodu i dodaje 10 milimoli bezwodnika tieny- looctowego oraz 10 milimoli kolidyny. Po pozosta¬ wieniu na okres pól godziny w temperaturze 0°C warstwe organiczna ekstrahuje sie 2X50 ml 0,1 n kwasu solnego, 2X50 ml roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego oraz 2X50 ml wody, a nastepnie suszy i odparowuje ester benzylowy kwasu 6-tie- nyloacetamido-6-nitropenicylanowego.Etap C: Kwas 6-tienyloacetamido-6-aminopenicy- lanowy.Dziesiec milimoli estru benzylowego kwasu 6-tie- nyloacetamido-6-nitropenicylanowego w 50 ml me¬ tanolu redukuje sie wodorem w pokojowej tem¬ peraturze, pod cisnieniem 2,8 at., w ciagu jednej godziny w obecnosci katalizatora palladowego /l g/ na weglu aktywnym. Po usunieciu katalizato¬ ra i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie kwas 6-tienyloacetamido-6-aminopenicylanowy.Przyklad X. Kwas 6-metoksy-6-fenyloace- tamidopenicylanowy i jego sól dwusodowa.Etap A: Ester benzylowy kwasu fenylomalano- wego.Roztwór eterowy fenylodwuazometanu przygoto¬ wuje sie wkraplajac 87 g /0,31 mola/ amidu kwasu N-nitrozo-p-toluenosulfonowego, w ciagu jednej godziny, do dobrze mieszanej mieszaniny zawiera¬ jacej 17 g /0,315 mola/ metoksylanu sodowego w 60 ml metanolu i 360 ml eteru. Gesta rózowa mie¬ szanine ogrzwa sie w ciagu 20 minut pod chlod¬ nica zwrotna, a nastepnie chlodzi i dodaje 300 ml lodowato zimnej wody. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie 3X200 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i saczy otrzymujac 360 ml ciemnoczerwo¬ nego roztworu eterowego fenylodwuazometanu. 350 ml tego roztworu dodaje sie w ciagu 10 minut do roztworu zawierajacego 18,2 g kwasu ienylo- malonowego w 300 ml eteru, utrzymujac tempera¬ ture od 0 do 5°C. Reakcji towarzyszy wydzielanie sie azotu. Zabarwiona na zólto mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut, dodajac 500 ml wody i ko¬ ryguje pH do 10 przy pomocy 2 n wodorotlenku potasowego.Po rozdzieleniu faz warstwa wodna ekstrahuje sie 500 ml octanu etylu, a polaczone ekstrakty or¬ ganiczne ekstrahuje 250 ml wody. Do polaczonych ekstraktów wodnych dodaje sie 500 ml octanu ety¬ lu, pH przy pomocy 2 n kwasu solnego doprowa¬ dza do 2, chlodzac przy tym roztwór i mieszajac.Warstwe wodna ekstrahuje sie 2^0 ml octanu ety¬ lu, polaczone ekstrakty organiczne suszy nad siar¬ czanem sodowym i zateza do sucha otrzymujac g zóltego oleju. Chromatografia cienkowarstwo¬ wa produktu, na zelu krzemionkowym w ukladzie % roztwór metanolu w chlorku metylenu wyka¬ zuje obecnosc dwóch pasm o RF=0,1 i 0,5. Po o- czyszczeniu na 250 g zelu krzemionkowego przy 634 elucji 2% roztworem metanolu w chlorku metyle¬ nu otrzymuje sie 14 g /52°/o/ czystego estru benzy¬ lowego kwasu fenylomalanowego o temperaturze topnienia 45—50°C i RF=0,5. Widmo w podczerwie- ni w morfolinie wykazuje maksima absorpcji przy ,8 \i /ester/ i szerokie pasmo absorpcji przy 6,3 ^ /grupy karboksylowe), co potwierdza zalozona strukture.Etap B: Chlorek estru benzylowego kwasu feny- lomalonowego. 8 g estru benzylowego kwasu fenylomalonowe- go rozpuszcza sie w 8 ml chlorku oksalilu i po¬ zostawia w ciagu jednej godziny w temperaturze pokojowej. Nadmiar chlorku oksalilu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze °C, a pozostalosc odparowuje powtórnie z 10 ml suchego benzenu otrzymujac okolo 8 g chlorku estru benzylowego kwasu fenylomalonowego w po¬ staci jasnozóltego oleju uzywanego natychmiast do dalszego przerobu. Widmo magnetycznego rezonan¬ su jadrowego w CDCla wykazuje obecnosc sygnalu odpowiadajacego protonowi grupy C6H5CH /3,8— —5,0/. Widmo w podczerwieni odpowiada spodzie¬ wanej strukturze wykazujac pasmo absorpcji przy 5,6 p /chlorek kwasowy/ oraz przy 5,7 \i /ester/.Etap C: Ester benzylowy kwasu 6-amino-6-me- toksypenicylanowego.Mieszanine zawierajaca 8 g estru benzylowego kwasu 6-azydo-6-metoksypenicylanowego w 200 ml 3g octanu etylu i 12 ml N,N-dwuizopropyloetyloaminy redukuje sie wodorem w ciagu 50 minut, w tem¬ peraturze pokojowej, pod cisnieniem 2,8 at., w obecnosci 16 g 10% palladu na weglu aktywnym.Po odsaczeniu katalizatora przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, w pokojowej temperatu¬ rze otrzymujac 8 g ciemnozóltego oleju. W widmie w podczerwieni w chlorku metylenu wystepuje sil¬ ne pasmo absorpcji wiazania (3-laktamowego przy ,6 |x, takiez pasmo absorpcji estru przy 5,85 \\. 40 przy calkowitym braku absorpcji wolnej grupy kar¬ boksylowej wyjsciowego zwiazku. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukla¬ dzie zawierajacym 2% roztwór metanolu w chlor¬ ku metylenu wykazuje obecnosc kilku plam, z 45 których plama o RF=0,54 zabarwia sie na rózowo po spryskaniu ninhydryna. Oleisty produkt uzywa sie bez dalszego oczyszczania do dalszego przerobu.Etap D: Ester dwubenzylowy kwasu 6-metoksy- -6-fenylomalonoamidopenicylanowego. 50 Do roztworu zawierajacego 8 g estru benzylowe¬ go kwasu 6-amino-6-metoksypenicylanowego w 160 ml chlorku metylenu, ochlodzonego do tempe¬ ratury —5°C dodaje sie 4 mg pirydyny, a nastep¬ nie wkrapla sie w ciagu 5 minut 8 g chlorku 55 estru benzylowego kwasu fenylomalonowego w 160 ml chlorku metylenu. Po wkropleniu pH jasnozól¬ tego roztworu wynosi 7. Po mieszaniu w ciagu minut w temperaturze pokojowej mieszanine przemywa sie 3X200 ml wody, warstwe organicz- 60 na suszy nad siarczanem sodu i zageszcza do su¬ cha otrzymujac 15 g zóltego oleju. Chromatogra¬ fia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie metanol /2°/o/ chlorek metylenu wykazuje obecnosc kilku plam glównych skladników o 65 PtF=05» °6 * °7 z Przewaga wlasciwego produktu98 634 21 o 1^=0,6. Surowy produkt oczyszcza sie na 300 g zelu krzemionkowego, eluujac porcjami po 200 ml chlorku metylenu i zbierajac frakcje 11—24 zawie¬ rajace 4 g wlasciwego rirodukfu dajacego na chro- matogramie glówna plame o RF=0,6 i kilku 5 mniejszych zanieczyszczen. Po nastepnym oczysz¬ czeniu otrzymuje sie 2 g czystego estru dwuben- zylowego kwasu 6-metoksy-6-fenylomalonoamidope- nicylanowego o RF=0,6. Widmo w podczerwieni jest zgodne z zalozona struktura wykazujac mak- 10 sima absorpcji przy 5,65 \i /wiazanie |3-laktamowe/ i 5,75 \i /ester/ oraz slabsze pasmo przy 5,9 \jl /wia¬ zanie amidowe/.Etap E^Sól dwusodowa kwasu 6-metoksy-6-fe- nylomalonoamidopenicylanowego. 15 Roztwór 2,0 g estru dwubenzylowego kwasu 6- -metoksy-6-fenylomalonoamidopenicylanowego w 200 ml mieszaniny dioksanu-metanolu i wody /1:2:1/ poddajac sie" redukcji wodorem w tempera¬ turze pokojowej, pod cisnieniem 2,8 at., wobec 4 g 20 °/o palladu na weglu aktywnym, w ciagu 1 go¬ dziny. Po przesaczeniu i zatezeniu do sucha w tem¬ peraturze pokojowej pozostalosc rozpuszcza sie w ml wody zawierajacej 0,5 g kwasnego weglanu sodowego, przemywa 3X25 ml chlorku metylenu i 25 liofilizuje otrzymujac 1,2 g /74%/ czystej soli dwu- sodowej kwasu 6-metoksy-6-fenylomalanoamidope- nicylanowego w postaci jasnozóltego proszku. Wid¬ mo w podczerwieni odpowiada proponowanej struk¬ turze wykazujac obecnosc pasm absorpcji przy 30 ,65 \i /wiazanie P-laktamowe/, 5,95 \i /wiazanie a- midowe/ oraz szerokie pasmo przy 6,3 |m /grupa karboksylowa/. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie n-butanol-wo- da-kwas octowy /4:1:1/ wykazuje w zasadzie obec- 35 nosc jednej tylko plamy. Zawartosc wody oznaczo¬ na metoda Fischera wynosi 2,5%, po uwzglednieniu wody pochodzacej z rozkladu kwasnego weglanu sodowego.Analiza elementarna po odliczeniu 4% NaHCOs 4Q i 2% wody: Obliczono: C 45,58, H 4,02, N 5,82, S 6,65, Na 10,65 Znaleziono: C 45,56, H 4,24, N 5,59, S 6,60, Na 11,10 4g / PL PL
Claims (12)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa- — su 6-amino-penicylanowego lub ich soli o wzorze 1, w którym R' oznacza reszte acylowa kwasu karboksylowego lub tiokarboksylowego, a zwlaszcza reszte o wzorze 7, w którym R^, oznacza atom wo¬ doru, grupe aminowa, guanidynowa, hydroksylowa, ^ tetrazolilowa, sulfonowa lub sulfaminowa, a Ru oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny zawie¬ rajacy 1—4 atomów siarki, tlenu lub azotu albo grupe fenylotiolowa, Rt oznacza grupe alkoksylowa 60 lub podstawiona grupe alkoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym Rt posia¬ da powyzsze znaczenie, a R8 oznacza estrowa gru- pe ochronna taka jak grupa alkilowa, chlorowco- alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, aralkilowa, sily- lowa,; stannylowa lub fenacylowa poddaje sie re¬ dukcji, a otrzymany zwiazek posredni acyluje sie kwasem karboksylowym o wzorze R' karboksylowym o wzorze R'CSOH w którym R' posiada powyzsze znaczenie lub jego reaktywna pochodna i odszczepia grupe ochronna.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze.8 stosuje sie zwiazek, w którym R8 oznacza grupe metylowa, trójchloroety- Iowa, benzylowa, p-metoksybenzylowa, c-nitroben- zylowa, trójmetylosilyldwa.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie bezwodnikiem feny- looctowym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie bezwodnikiem feno- ksyoctowym.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie chlorkiem D/-/-a-azy- dofenyloacetylu.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie chlorkiem estru ben¬ zylowego kwasu fenylomalonowego.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 6ramino-penicylanowego lub ich soli o wzorze 1, w którym R' oznacza reszte acylowa, a zwlasz¬ cza reszte o wzorze 7, w którym R10 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, guanidynowa, hydroksy¬ lowa, tetrazolilowa, sulfonowa lub sulfaminowa, a Ru oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny¬ lowa, 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1—4 atomów siarki, tlenu lub azotu albo grupe fenylotiolowa, Rt oznacza grupe alko¬ ksylowa lub podstawiona grupe alkoksylowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym Ht posiada powyzsze znaczenie, a R8 oznacza estrowa grupe ochronna taka jak grupa alkilowa, chlorow- coalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, aralkilowa, silylowa, stannylowa lub fenacylowa poddaje sie redukcji, a w otrzymanym zwiazku posrednim od¬ szczepia sie grupe ochronna i acyluje kwasem kar¬ boksylowym o wzorze R'COOH lub tiokarboksylo- wym o wzorze R'CSOHL w którym R' posiada powyzsze znaczenie lub jego reaktywna pochodna.
8. Sposób wedlug zastrz. ?, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze 8 stosuje sie zwiazek, w którym R8 oznacza grupe metylowa, trójchloroety- lowa, benzylowa, p*metoksybenzylowa, c-nitroben- zylowa, trójmetylosilylowa.
9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie bezwodnikiem feny- looctowym.
10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie bezwodnikiem feno- ksyoctowym.
11. Sposób wedlug zastrz 7, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie chlorkiem D/-/-a- azydofenyloacetylu.
12. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze acylowanie przeprowadza sie chlorkiem estru ben¬ zylowego kwasu fenylomalonowego,98 634 H R, R'-N- J—N LCOOH Wzór 1 -CO(CH)m(CH2)nR3 Wzór 2 N, ^c. O N —; - C00R8 ! Wzór c- o i C-R" Wzór 3 O II C(CH2)nZR" Wzór 4 N3" 0 '¦; COORf Wzc 1C 0 II C-CHR" I R'" Wzór 5 —CHR" I R'" Wzór 6 N, Rr 6 -C00R8 Wzór 11 CCHR^R^ Wzór 7 N S' N- Wzór8 COOR. / Schemat 1 cd i H2N- ./. N 1 -C00R8" Wzór 12 Ri H,N 0 l—N COOH Wzór 14 H I R-N Ri J—N L—COOR, H R i Ri P/-N- '0 f \ cd, schematu 1 8 Wzór 13 COOH Wzór 1598 634 N, <* Wzor 15 0 II R*CNH -N- Wzor 18 CH3 CH3 C-OCH20 ii 0 0 II (R1C)20 ,CH3 :h3 lub o RX-X SC-OCH20 II O Schemat 2 cd i R' N3"f r- CH3 C-OCH20 ii O Wzór 16 ,1 l NH, Redukcja/^t02 . ,CH ^ -r -N- Wzór 17 3 XH3 C-XH20 O 0 R RTNH- 10%Pd/t ¦N- CH3 XH, Zasado 0 R II R RTNH- X-OH II O -r N- CH3 CH3 C-OM Wzór 19 Wzór 20 cd. schematu 298 634 V r J— CH2~ Wzór 21 N n Vc/^-CH2 Wzór 22 c Wzór 23 -O-CH- Wzór 25 Wzór 27 CHj- \ S" CH- NH2 Wzór 24 CH, Wzór 26 CJ CH2- Wzór 28 V Wzór 29 -CH, O C6H5CH20-C-CH-CH20H NH-C-OCHrC,Hs li 2 6 5 O JVzor 30 Bltk 1187/78 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2915771A GB1349665A (en) | 1970-06-23 | 1971-04-30 | Recording apparatus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL98634B1 true PL98634B1 (pl) | 1978-05-31 |
Family
ID=10287045
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14879771A PL98634B1 (pl) | 1971-04-30 | 1971-06-14 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego lub ich soli |
| PL14879671A PL97659B1 (pl) | 1971-04-30 | 1971-06-14 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14879671A PL97659B1 (pl) | 1971-04-30 | 1971-06-14 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (2) | ES392227A1 (pl) |
| PL (2) | PL98634B1 (pl) |
-
1971
- 1971-06-14 PL PL14879771A patent/PL98634B1/pl unknown
- 1971-06-14 PL PL14879671A patent/PL97659B1/pl unknown
- 1971-06-14 ES ES392227A patent/ES392227A1/es not_active Expired
-
1974
- 1974-10-05 ES ES419392A patent/ES419392A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES392227A1 (es) | 1975-04-01 |
| PL97659B1 (pl) | 1978-03-30 |
| ES419392A1 (es) | 1976-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1108136A (en) | Antibacterial agents | |
| US4504658A (en) | Epimerization of malonic acid esters | |
| US4297488A (en) | 7-α-Methoxy cephalosporins | |
| US3947413A (en) | 3-α-Substituted cephalosporins | |
| US3960845A (en) | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins | |
| US4032521A (en) | Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds | |
| PL85390B1 (pl) | ||
| EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
| PL94828B1 (pl) | Sposob wytwarzania 3-hydroksycefalosporyn | |
| US4071529A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
| US4035359A (en) | 6α, β-Substituted penicillin derivatives | |
| US4154845A (en) | Derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
| PL98634B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego lub ich soli | |
| PL91390B1 (pl) | ||
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| DE2724073A1 (de) | 3,7-disubstituierte 3-cephem-4- carbonsaeuren und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| PL108059B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych kwasow 7 beta-/d-2-aminomethod of producing new 7 beta-/d-2-amino-2/r-sulfonyloaminophenylo/-acetyloamino/-3-r-3-cephemo-4-c-2-/r-sulfonyloaminofenylo/-acetyloamino/-3-r-3-cearboxylic acids femo-4-karboksylowych | |
| US3988326A (en) | Process for N-acylation of 7 amino cephem compounds | |
| FI73437B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. | |
| US3679676A (en) | Thiadiazabicycloalkane compound | |
| US4060687A (en) | Cephalosporins having a 3-α substituted alkyl grouping | |
| US4338437A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| CA1148940A (en) | Penicillin derivatives | |
| US4150223A (en) | Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds | |
| US4957912A (en) | 7 acylamidocarbacephem antibacterial agents |