PL97659B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 7-aminocefalospo¬ ranowego, w szczególnosci nowych pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego, majacych pod¬ stawnik w polozeniu7. 5 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cefalosporyn o dzialaniu antybiotycz- nym.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku no¬ we cefalosporyhy sa zwiazkami, w których rdzen io A3-cefamowy, a mianowicie pierscien dehydrótia- zynowy wraz z (3-laktamem zawiera podstawnik w polozeniu 7. Nowe cefalosporyny, cenne jako nowe substancje antybiotyczne mozna przedsta¬ wic wzorem .strukturalnym 1, w iktórym R' ozna- 15 cza grupe acylowa, A oznacza rodnik organiczny lub grupe, Ri oznacza rodnik lub grupe zastepu¬ jaca wodór oraz ich pochodne, takie jak estry, amidy i sole.Rodnik acylowy R' moze byc ewentualnie pod- 20 stawiony reszta kwasu karboksylowego alifatycz¬ nego, aromatycznego lub heterocyklicznego, arali- fatycznego lub heterocyklyloalifatycznego lub reszta kwasu karbotiolowego, takiego jak pod¬ stawniki acylowe znanych cefalosporyn i penicy- 25 lin. Rodniki acylowe posiadaja wzór ogólny 2, w którym R2 oznacza podstawnik grupy okreslo¬ nej ponizej, m i n oznaczaja 0—4, a R8 oznacza R" lub ZR", które okreslono ponizej.Jedna z grup podstawników acylowych posiada 30 2 wzór ogólny 3, w którym R" oznacza ewentualnie podstawiony, prosty lub rozgaleziony lancuch al¬ kilowy, alkenyIowy lub alkinylowy; aryl, aralkil, cykloalkil lub grupe heteroarylowa albo hetero- aralkilowa. Grupy te sa ewentualnie podstawione rodnikami takimi jak alkil, alkoksyl, chlorowiec, grupa cyjanowa, karboksylowa, sulfoaminowa, karbamoilowa, sulfonylowa, azydowa, ewentualnie podstawiona aminowa, chlorowcoalkilowa, kar- boksyalkilowa, karbamoiloalkilowa, N-podstawio- na karbamoiloalkilowa, guanidynowa, N-podsta- wiona guanidynowa, guanidynoalkilowa itp. Od¬ powiednimi przykladami takich grup acylowych sa te, w których R" jest benzylem, p-hydroksy- benzylem, 4-amino-4-karboksybutylem, metylem, cyjanometylem, 2-peotylem, n-amylem, in-heptylem, etylem, 3- luib 4-nitrobenzylem, fenetylem, (3, (3-dwu- fenyloetylem, metylodwufenylometylem, trójfeny- lometylem, 2-metoksyfenylem, 2,6-dwumetoksyfe- nylem, 2,4,6-trójmetoksyfenylem, 3,5-dwumetylo- -4-izoksazolilem, 3-butylo-5-metylo-4-izoksazoli- lem, 5-metylo-3-fenylo-4-izoksazolilem, 3-/2-chlo- rofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilem, 3-/2,6-dwu- chlorofenylo/-5-metylo-4-izoksazolilem, D-4-amino- -4-karboksybutylem, D-4-N-benzoiloamino-4-kar- boksy-n-butylem, p-aminobenzylem, o-aminoben- zylem, m-aminobenzylem, /3-pirydylo/metylem, 2- -etoksy-1-naftylem, 3-carboksy-2-chinoksalinylem, . 3-/2,6-dwuchlorofenylo/-5-/2-furylo/-4-izoksazolilem, 3-fenylo-4-izoksazolilem, 5-metylo-3V4-guanidyno- 976593 fenylo/-4-izoksazolilem, 4-guanidynometylofenylem, 4-guanidynometylobenzylem, 4-guanidynobenzylem, 4-guanidynofenylem, 2,6-dwumetoksy-4-guanidyno- fenylem, o-sulfobenzylem, p-karboksymetylobenzy- ' lem, p-karbamoilometylobenzylem, m-fluorobenzy- lem, im-lbrmnobeinzyilem, ip-cMorolbenzyilem, Ip-nneto- tosybenzylem, l-naftylometylem, 3-izotiazolilomety- lem, 4-izotiazolilometylem, 5-izotiazolilometylem, 4-pirydylometylem, 5-izoksazolilometylem 4-meto- ksy -5- izoksazolilometylem, 4-metylo-5-izoksazo- lilometylem, 1-imidazolilometylem, 2-benzofuranylo- metylem, 2-indolilometylem, 2-fenylowinylem, 2- -fenyloetynylem, 2-/-5-nitrofuranylo/winylem, feny¬ lem, o-metoksyfenylem, o-chlorofenylem, o-fenylo- fenylem, p-aminometylobenzylem, l-/5-cyjanotria- zolilo/metylem, dwufluorometylem, dwuchlorome- tylem, dwubromometylem, l-/3-metyloimidazoilo/- metylem, 2- lub 3-i/5-karboksymetylotienylo/mety- lem, 2- lub 3/4-karbamoilotienylo/metylem, 2- lub 3H/5-metylótienylo/metylem, 2- lub 3-/5-metoksy- tienylo/metylem, 2- lub 3V4-chlorotienylo/mety- lem, 2- lub 3-/5-sulfotienylo/metylem, 2- lub 3- -(/5-karboksytienylo/-metylem, 3VI,2,5-tiadiazolilo/- metylem, 3-/4-metoksy-l,2,5-tiadiazolilo/metylem, 2-furylometylem, 2-/5-nitrofurylo/metylem, 3-fury- lometylem, 2-tienylometylem, 3-tienylometylem oraz tetrazolilometylem.Grupa acylowa moze byc równiez rodnikiem o wzorze 4, w którym n oznacza 0—4, Z oznacza tlen lub siarke, R" posiada znaczenie podane wy¬ zej. Przedstawicielami podstawnika o wzorze (CH2)nZR" moga byc grupy allilotiometylowa, fe- nylotiometylowa, butylomerkaptometylowa, a-chlo- rokrotylomerkaptometylowa, fenoksymetylowa, fe- fenoksyetylowa, fenoksybutylowa, fenoksyfoenzylo- wa, dwufenoksymetylowa, dwumetylometoksyme- tylowa, dwumetylobutoksymetylowa, dwumetylo- fenoksymetylowa, 4-guanidynofenoksymetylowa, 4-pirydylotiometyIowa, p-/karboksymetylo/feoo- ksymetylowa, p-t/karboksymetylo/-fenylotiometylo- wa, 2-itiozoliilotiomeltyloi, p-i/lsullfo/fenokjsymeitylowa, pVsulfo/fenylotiometylowa, p-i/karboksy/fenoksy- metylowa, p-Zkarboksy/fenylotiometylowa, p-/kar- boksymetylo/fenoksymetylowa, p-/-karboksymety- lo/fenylotiometylowa, 2-pirymidynylotiometylowa, fenetylotiometylowa, l-/'5,6,7,8-czterohydronaftylo/- oksometylowa, 6,8-bis/metylotio/-oktanoilowa.Ewentualnie grupa acylowa moze byc rodnikiem o wzorze 5, w którym R" ma znaczenie podane powyzej, a R'" oznacza grupe aminowa, hydroksy¬ lowa, azydowa, karbamoilowa, guanidynowa, acy- loksylowa, chlorowiec, grupe sulfoaminowa, tetra- zolilowa. sulfonowa, karboksylowa, karboalkoksy- lowa itp. Przedstawicielami podstawnika o wzorze 6 sa grupy: -a-aminobenzylowa, a-amino-2-tienylo- wa, a-metyloaminobenzylowa, la-amino-y-metylo- merkaptopropylowa, ia-amino-3 lub 4-chlorobenzy- lowa, a-amino-3- lub 4-hydroksybenzylowa, a-ami- no-2,4-dwuchlorobenzylowa, ia-amino-3,4-dwuchlo- robenzylowa, D/-/-ia-hydroksybenzylowa, ot-karbo- ksybenzylowa, a-amino-3-tienylowa, a-amino^2-tie- nylowa, D/-/- wa, D/-/-a-amino-3-tienylowa, 1-aminocykloheksy- lowa, a-/5-tetrazolilq/benzylowa, a-sulfonaminoben- zylowa, a-sulfonamino-3-tienylowa, a-/N-metylo- sulfónamino/-benzylowa, ^-W4L%^^dyri0-l-tii|- nylowa, D/-/- dobenzylowa, a-hydroksybenzyIowa, Sdt-Jz^d lowa, ia-fluorobenzylowa, 4-/5-metoksy-l,3-ofcsadia- zolo/aminometylowa, 4-/5-metoksy-1,3-ksadiazolo/- -hydroksymetylpwa, 4-/5-metoksy-l,3-oksa -karboksymetylowa, 4-/5-metoks^M^iU^0i8tóolo/- -aminometylowa, 4-/5-metoksy-l,3*iiilfiKiiazolo/- aminometylowa, 4-/5-metoksy-l,3.-sulfadiZEolo/-hy- w droksymetylowa, 4-/5-metoksy-.l,3-sulfadiazolo/- -karboksymetylowa, 2-/5-chlorotienyloZ-aminome- tylowa, 2-/5-chlorotienylo/-hydroksymetylowa, 2- n/5-chlorotienylo/-karboksymetylowa, 3-/l,2-tiazolo/- -aminometylowa, 3-/l,2-tiazolo/-nydroksirmetylowa, 3Vl,2-tiazolo/-karboksymetylowa, 2-/l,4-tiazo|ilo/- -aminometyIowa, 2V1,4-tiazolilo/Thydróksyrne^yIo¬ wa, 2-/1,4-tiazolilo/-karboksymetylowa, "%2-benzotie- nyloaminometylowa, 2-benzotienylohydroksymety- lowa, 2-benzotienylokarboksymetylowa, 2-azydook- tylo-3-fenylo-3-azydometylowa, a-sulfobenzylowa oraz a-fosfonobenzylowa.Ewentualnie grupa R'-NH- moze byc grupa sul- fonoamidowa, taka jak fenylosulfonamidowa, ety- losulfonamidowa, benzylosulfonamidowa, 2,5-dwu- metylosulfonamidowa, 4-chlorosulfonamidowa, 4- -chlorofenylosulfonamidowa, 4-metoksysulfonaxni- dowa itp.Ze wzgledu na ogólne znaczenie w aktywnosci antybiotycznej szczególnie korzystne sa podstaw- . niki acylowe o wzorze RuR10CHCO-, w którym R10 oznacza wodór, chlorowiec, grupe aminowa, gua¬ nidynowa, fosfonowa, hydroksylowa, tetrazolilowa, karboksylowa, sulfonowa lub sulfoaminowa, Ru oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, jednocy- kliczny heterocykliczny 5- lub 6-czlonowy piers¬ cien, posiadajacy jeden lub wiecej atomów tlenu, siarki lub azotu w pierscieniu, podstawiony piers¬ cien heterocykliczny, grupe fenylotiolowa, hetero¬ cykliczne grupy tiolowe lub podstawione hetero- 40 cykliczne grupy tiolowe, grupe cyjanowa. Pod¬ stawnikami moaa. byc chlorowiec, grupa karbo- ksymetyIowa, guanidynowa, guanidynometylówa, karboksamidometylowa, aminometylowa, nitrowai, metoksylowa lub metylowa. Przykladami korzyst- 45 nych podstawników sa: fenacetyl, 3-bromofenylo- acetyl, p-aminometylofenyloacetyl, 4-karbdksylo- metylofenyloacetyl, 4-karboksamidometylofenylo- acetyl, 2-furyloacetyl, 5-nitrofuryloacetyI, 3-fury- loacetyl, 2-tienyloacetyl, 5-chlorotienyloacetyl, 5- ° -metoksytienyloacetyl, a-guanidyno-2-tienyloace- tyl, 3-tienyldacetyl, 4-hetylotienyloacetyl, 3-izotia- zoliloacetyl-4-metoksyizotiazoliloacetyl, 4-izotiazoli- loacetyl, 3-metyloizotiazoliloacetyl, 5-izotiazdliio- acetyl, 3-chloroizotiazoliloacetyl, 3-metylo-1,2,5- 55 -oksadiazoliloacetyl, l,2,5-tiadiazolilo-4-acetyl, 3- -metylo-l,2,5-tiadiazolilo-4-acetyl, 3-chloro-l,2,5- tiadiazolilo-4-acetyl, 3-metoksy-l,2,5-tiadiazolilo-4- -acetyl, fenylotioacetyl, 4-pirydylotioacetyl, cyja- noacetyl, tetrazoliloacetyl, a-fluorofenyloacetyl, D- 60 -fenyloglicyl, 3-hydroksy-D-fenylo©licyl, 2-tienylo- glicyl, 3-tienylogliCyl, fenylomalonyl, 3-chlorofe- nylomalonyl, 2-tienylomalonyl, 3-tienylomalonyl, a-fosfonofenyloacetyl, a-sulfaminofenyloacetyl, a- -hydroksyfenyloacetyl, 65 oraz a-sulfenyloacetyl. . •._5 Podstawnikiem A we wzorze 1 moze byc wo¬ dór, chlorowiec, grupa hydroksylowa, merkapto- lowa, acyloksylowa, acylotiolowa podstawiona hy¬ droksylowa, podstawiona merkaptolowa, czwarto¬ rzedowa grupa aminiowa, azydowa, aminowa, lub N-podstawiona grupa aminowa. Ewentualnie CH2A moze byc zastapiona grupa formylowa.Podstawnik CH2A moze byc grupa chlorowco- metylowa, taka jak chlorometylowa, bromometyIo¬ wa lub fluorometylowa.Jezeli A oznacza podstawiona grupe hydroksy¬ lowa lub merkaptolowa, to moze byc przedstawio¬ ne wzorem CH2ZR5, w którym Z oznacza tlen lub siarke, R5 oznacza grupe acylowa, nizsza alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, alkenylo- wa lub alkinylowa, grupe arylowa, aralkilowa lub heterocykliczna, taka jak heteroarylowa lub hete- roalkilowa. Grupy te moga byc niepodstawione lub podstawione iirzez rodniki, takie jak alkilo¬ wy, alkoksylowy, chlorowiec, cyjanowy, karboksy- lowy, karbamoilowy, azydówy, sulfonowy, amino¬ wy, podstawiony aminowy, chlorowcoalkilowy, kar- boksyalkilowy, karbamoiloalkilowy, N-podstawiony karbamóiloalkilowy, guanidynowy, N-podstawiony guanidynowy, guanidynoalkilowy, sulfamylowy, podstawiony sulfamylowy itp. Przedstawicielami tych grup, które nalezaloby wymienic sa: meto- ksymetylowa, n-propoksymetylowa, metylotiomety- lowa,. acetoksymetylowa, propionyloksymetylowa, benuoiloksymetylowa, /p-chlorobenzoilo/-oksyme- tylowa, /p-metylobeinzoilo/-oksymetylowa, piwalo- iloksymetylowa,, /l-adamantylo/-karboksymetyIo¬ wa, butanoiloksymetylowa, karbamoiloksymetylo- wa, /N-metylokarbamoilo/-oksymetylowa, [N-/2- chloroetylo/karbamoilo]-oksymetylowa, /N-fenylo- karbamoilo/oksymetylowa, /N-p-sulfonylokarbamo- ilo/oksymetyIowa, p-karboksymetylofenylajoarba- moiloksymetylowa, metoksykafbanyloksymetylowa, izobutamoiloksymetylowa, cyklobutylokarbonylo- ksymetylowa, karbamoilotiometylowa, /etoksytio- karbonylo/tiometylowa, (n-propoksytiokarbonylo/tio- mptylowa, /cyklopentanoksytiokarbonylo/*-tiomety- lowa, metylotiometylowa, N,N-dwuetylotiokarba- moilotiometyIowa, N-metylopiperazyiiio-1-tiokar- 'banyilotiometylowa, N^N^djwuimetylopijperazyndo-il- -tiokarbonylotiometylowa, 2-furoilotiometylowa, izo_ tiouroniometyIowa, /5-metylo-1,3,4-tiadiazolilo/-2- -yltiometylowa, p-tatylosulfonylotiometylowa, me- zyloksymetylowa, 1-metylo-1,2,3,4-tetrazololo-5-tio- metylowa, tozylGksymetylowa, sulfamoiloksymety- lowa, 1-naftoiloksymetyIowa, 2-furyloacetoksyme¬ tylowa, cynamoiloksymetylowa, p-hydroksycyna- moiloksymetylowa, p-sulfocynamoiloksymetylowa onaz IR: 2S — epoksyproroipyiloifoisifonyiokisyimety- lowa.Ewentualnie, jezeli CH2A oznacza grupe hydro- ksymetylowa, to cefalospoffyna moze równiez ist¬ niec jako lakton, który jest utworzony przez we¬ wnetrzna estryfikacje grupy karboksylowej.Podstawnik CH2A moze byc równiez grupa o wzorze ogólnym CH^Yi, w którym Y± oznacza grupe aminowa lub podstawiona aminowa, wla¬ czajac w to ugrupowania heterocykliczne zawie¬ rajace azot oraz podstawione grupy heterocyklicz- 6 ne. Przykladami tych grup sa grupy: aminome- tylowa, acetoamidometylowa, karbamoiloaminome- tylowa, N,N-dwumetyloaminometylowa, B-/2-chlo- roetylo/-aminometylowa, 5-cyjanotriazolilo/metylo- wa-1, 4-metoksykarbonylotiazolilo-metylowa-l.Jezeli A oznacza grupe aminowa, to zwiazek cefalosporyny moze równiez istniec jako laktam powstaly przez utrate czasteczki wódy z sasied¬ niej grupy karboksylowej.Przedstawicielami czwartorzedowych grup amo¬ niowych dla podstawnika A sa grupy: pirydynio¬ wa, 3-metylopirydyniowa, 4-metylopirydyniowa, 3-chloropirydyniowa, 3-bfomopirydyniowa, 3-jodo- pirydyniowa, 4-karbamoilopirydyniowa, 4-/N-hy- droksymetylokarbamoilo/-pirydyniowa, 4-/N-kar- bometoksykarbamoilo/-pirydyniowa, 4-/N-cyjano- karbamoiloZ-pirydyniowa, 4Vkarboksymetylo/-piry- dyniowa, 4-/hydróksymetylo/-pirydyniowa, 4-/itrój- fluorometylo/-pirydyniowa, chinoliniowa, pikolinio- wa i lutydyniowa.Korzystniejszymi reprezentantami podstawnika A sa: wodór, chlorowiec, grupy: azydowa, cyjanowa, hydrokisyloiwa, lailkaksylowa, arylloksyloiwia, airalki- loksylowa, heterocyklooksylowa, merkaptolowa, alkilotiolowa, arylotiolowa, aralkilotiolowa, hetero- cyklotiolowa aminowa, alkiloaminowa, alkanoilo- aminowa, hydroksyfenylowa, acylotiolowa, acylo¬ ksylowa, izotiouroniowa, sulfamoiloksylowa, czwar¬ torzedowa amoniowa, heterocykliczna trzeciorzedo- wa amina, alkilosulfonyloksylowa, oraz /cis-l,2-epo- ksypropylo/-fosfonowa. Ugrupowanie heterocy¬ kliczne moze byc piecio- lub szescioczlonowym heterocyklicznym pierscieniem, zawierajacymi je¬ den lub wiecej atomów azotu, tlenu lub siarki.Jako grupy acylowe moga wystepowac grupy: nizsze alkanoilowe o 2—6 atomach wegla, karba¬ mioilowa lub tiokarbamoilowa oraz N-alkilowe lub N,N-dwualkilowe ich pochodne. Grupa alkilowa wspomnianych poprzednio podstawników zawiera 40 1—6 atomów wegla i moze byc równiez podsta¬ wiona rodnikami, takimi jak chlorowiec, grupa alkoksylowa, aminowa, cyjanowa, karboksylowa, sulfonowa itp.We wzorze 1 podstawnik Ri moze byc grupa 45 hydroksylowa merkaipfoanowa (luJb podstawiona grupa hydroksylowa albo merkaptolowa, grupa hydrokarbylowa lub podstawiona hydrokarbylowa, cyjanowa lub podstawnikiem zawierajacym kar- bonyl lub tiokarbonyl zwiazany z rodnikiem kar- 50 bonyIowym lub tiokarbomylowym, moze byc chlo¬ rowcem, grupa zwiazana z azotem, ewentualnie grupa fosfonowa lub podstawiona grupa fosfono- wa.We wzorze 1 Ri moze byc podstawnikiem oksy 55 lub tio i moga nim byc grupy hydroksylowa lub merkaptolowa, albo podstawione grupy hydroksy- loiwe lub \ merikaptolowe, takie óiak -XR'i, gdzie X jest tlenem lub siarka, zas R'i jest grupa hydrokarbylowa korzystnie gdy jest nizsza grupa 60 alkilowa o 1—6 atomach wegla, nizsza alkenyIowa o lancuichu [prostymi iluib irozgiale.zianym talbo niz¬ sza alkinylowa o 3—6 atomach wegla, jednopiers- cieniowa grupa laryilowa, itaka jak [fenyl lulb gru- - pa aralkilowa, taka jak benzyl. Wymienione gru- 65 py alkilowa, alkenylowa, alkinylowa, arylowa lub97659 8 aralkilowa moga byc podstawione grupami, takimi jak hydroksylowa, nitrowa, aminowa, karboksylo¬ wa, sulfonowa, chlorowiec itp. Rt moze równiez oznaczac inne specyficzne podstawniki o wzorach -OCN, -BCN, -ONR3R4, -SNR8R4, -QAc, -SAc, -S03H, -SO^R2, -SOsjNH2, hOCD8, hSO^NiR8R4, -SO^, -S02NR3R4, -OCOOR2, -SOR* -OCOOSR2, -OGONR8R4, itp., w których Ac oznacza grupe acylowa, taka jak nizsza alkanoilowa, R3 i R4 oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe, acylowe oraz nizsze alkoksylowe, zas R2 oznacza nizsze grupy alkilowe, nizsze chlorowco alkilowe, arylo- we, aralkilowe oraz podstawione pochodne tych grup.Jezeli Rj oznacza grupe hydroksylowa lub pod¬ stawiona hydroksylowa, to moga to byc nastepu¬ jace grupy nizsza alkilowa, nizsza alkenyIowa, niz¬ sza alkinylowa, aralkilowa, cykloalkilowa, jedno- cykliczna grupa arylowa lub jednopierscieniowa grupa heterocykliczna, która moze byc równiez podstawiona jedno lub wielokrotnie takimi gru¬ pami, jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, alkoksylowa, aminowa, nitrowa, sulfonylowa, sul- famoilowa, acyloksylowa, karbamoilowa, karboksy¬ lowa, ^karboksamidowa oraz N-podstawiona kar- boksamidowa.Rj we wzorze 1* oznacza grupe cyjanowa lub grupe o wzorze ogólnym -CX'R", w którym X' jest tlenem lub siarka, a R" jest wodorem, chlo¬ rowcem, grupa hydroksylowa, merkaptolowa, ami¬ nowa, podstawiona aminowa, rodnikiem alifatycz¬ nym, rodnikiem aromatycznymi, rodnikiem oksy — alifatycznym lub rodnikiem oksy aromatycznym.Przykladami tych podstawników sa: -COOH, -CSCH, -COR2, -COOR* -COSR* -CSSR2, -CONH2 -CSR2, -CONHR2, -CSNH, -CONR3R4 oraz -CSNR8R4, w których R2 oznacza prosty lub roz¬ galeziony lancuch grupy alkilowej o 1—6 atomach wegla, zas R3 i R4 oznaczaja wodór lub R2.Ri we wzorze 1 moze oznaczac ewentualnie pod¬ stawiona grupe aminowa, grupe nitrowa, azydowa, nitrozowa, izocyjanianowa, izotiocyjanianowa, oraz hydroksyaminowa. Przykladami tych grup zwia¬ zanych z azotem sa: -NH2, -NHR* -NHC(0)nR2, -NHC(S)riR2, ^NR^R,, hNHNiH2, nNiHNiRiRj, -NNR2, -NR3OH, -NHCNHNH2, -NHCNHNR2R8, -N02, -NO, -NCO, N8, -NOS, -NHNR3C(0)nR2 i -NHNR3 rozgaleziony lancuch nizszej grupy alkilowej o 1—6 atomach wegla, zas R3 oznacza R2 lub wodór, natomiast n oizmacza iliczfoe calkowita ii iluib 2.Podstawnik Rt we wzorze 1 oznacza grupe fos- fonowa lub jej sól metalu albo aminy, wzglednie podstawiona grupe fosfonowa o wzorze -P(-yO)Y'Z', w którym Y' oraz Z' sa takie same lub rózne i oznaczaja -OR^ -NR3R4, grupe o wzorze NR- -CHR2-COOH, -NR2-NR8R4, -NRaN = CR3R4, -NR2C( = NR2)-NRaR4l -NHC( = X')X'R2, -NHC( = = X')NR3R4 ,-NC = X', -OCOR2 oraz -N8, w któ¬ rych R2 oznacza wodór lub rodnik hydrokarbylo- wy, R8 oraz R4 oznaczaja wodór, grupe hydrokar- bylowa, alkoksylowa albo rodnik acylowy, X' oznacza tlen lub siarke.Zgodnie z nomenklatura zwiazków cefalospory- nowych, zwiazek otrzymany przez hydrolize cefa- losporyny C< ó wzorze strukturalnym 7 moze byc nazwany kwasem 7-aminocefalosporanowym lub 7-ACA.Nazwa „kwas decefalosporanowy" stosowany tu^ taj, jest zasadniczym rdzeniem heterocyklicznym o wzorze 8.W ten sposób zwiazek o wzorze 9 nazwany mo¬ ze byc kwasem 3-metylo-7-aminodecefalosporano- wym.Zwiazki cefalosporyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa równiez nazywane zwiaz¬ kami „cefem", posiadajace podstawowy sprzezony pierscien (3-laktamowo-tiezynowy o budowie we¬ dlug wzoru 10, który jest znany Jako cefem.Zwiazki cefalosporyny zwane „cefem" odnosza sie do zasadniczej budowy «o [pojedynczym olefinowyim wiazaniu. Na przyklad, stosujac te nomenklature cefalosporyna C, o wzorze strukturalnym 11, mo¬ ze byc nazwana kwasem 7-/5'-aminoadypamido/-3- -acetoksymetylocefem-3-karboksylowym-4.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, nowe cefalosporyny moga byc w procesie podstawionym na schemacie 1, w którym R', Rt oraz A okreslo¬ ne powyzej.W podanym schemacie procesu produktu wyjs¬ ciowym jest pochodna kwasu 7-aminocefalospo- ranowego o wzorze 12, która pózniej oznaczac sie bedzie równiez skrótem 7-ACA, w którym ko- rzystnie jest, gdy grupa karboksylowa jest zablo¬ kowana, na przyklad przez utworzenie odpowied¬ niego estru. Tak wiec 7-ACA lub jego analogi, majace rózne podstawniki przy C-3, moga byc estryfikowane znanymi metodami, w celu otrzyma- nia, na iprzyklad estrów, w których R8 jest ail- kilem lub podstawiona grupa alkilowa, taka jak metylowa, III rz. butylowa, piwaloiloksymetylo- wa, acetoksymetylowa itp. chlorowcoalkil, taki jak trójchloroetyl, grupe alkenylowa, taka jak allo- 40 Iowa, grupa alkinoksylowa, taka jak propargilo- wa, grupa aralkilowa taka jak benzylowa, benz- hydrylowa, o-nitrobenzylowa, 3,5-dwunitrobenzy- lowa lub p-metcksybenzylowa, grupa arylowa, taka jak fenacylowa, grupa metaloorganiczna, jak 45 np. grupa sililowa, taka jak trójmetylosililowa, albo grupa stanyIowa, taka jak trójbutylocynowa, fena¬ cylowa lub trójchloroetoksykarbonyIowa. Ester o wzorze 12 przeprowadza sie w odpowiedni ester kwasu 7-dwuazocefalosporanowego lub w ester 50 kwasu 3-CH2A-7-dwuazocefalosporanowego o wzo¬ rze 13, za pomoca reakcji z azotynem. 7-dwuazo- ester o wzorze 13 w reakcji ze zwiazkiem pseu- dochlorowcowym przeprowadza sie W produkt po¬ sredni o wzorze 14, w którym X oznacza grupe 55 zawierajaca chlorowiec, taki jak brom, chlor, jod lub inna grupe odszczepialna, zas Y oznacza pod¬ stawnik nitrogenny lub R^ Produkt posredni o wzorze 14, przeprowadza sie nastepnie w zwiazek o wzorze 15, w którym Rx jest podstawnikiem in* 60 nym niz woAór, a Z jest grupa zawierajaca azot, która latwo przeprowadza sie w grupe aminowa lub acyloaminowa. Zwiazek o wzorze 15 nastep¬ nie przeprowadza sie w zadany ester, o wzorze 16, który po reakcji diage odpowiednia ceflalospo- 65 ryine jako kwas lub jej sól. Równiez podstawnik97659 9 10 w polozeniu 3 rdzenia A3-cefamowego moze byc przeprowadzony, znanymi metodami, w inne pod¬ stawniki o wzorze -CH^A. Ponizej (przedstawiono szczególy sposobu wedlug wynalazku wytwarzania omawianych zwiazków.Substancja wyjsciowa, w sposobie wedlug wy¬ nalazku, moze byc 7-ACA lub 3-CH2A kwasu 7- -aminodecefalosporanowy, który najpierw podda¬ je sie reakcji w celu zablokowania lub ochrony grupy karboksylowej. Jedna z takich grup ochron¬ nych jest trój-niskoalkilosililowa, która stosuje sie w reakcji z substancja wyjsciowa, jaka jest kwas cefalosporanowy, np. kwas 3-karbomoiloksy- metylo-7-aminodecefalosporanowy z szesciometylo- dwusilazanem, uzyskujac odpowiedni ester trój- metylosililowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7- aminodecefalosporanowego. Przykladami szczegól¬ nie odpowiednich kwasów 3-CH2A 7-aminodece- falosporanowych sa takie, w których A oznacza wodór, grupe hydroksylowa, azydowa, chlorowiec, trzeciorzedowa aminowa, grupe izotiouroniowa, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza alkilotiolowa, grupe acylokisylowa lub acylotiolowa, ewentual¬ nie heterocykliczny oksy lub heterocykliczny tio podstawnik. Jezeli A jest chlorowcem moze to byc fluor, chlor lub brom. Jezeli A jest nizsza gru^ pa alkoksylowa lub nizsza alkilotiolowa, to mqze to byc taka grupa, jak metoksylowa, metylotiolowa, ^trzeciorzedowa butyloksylowa, trzeciorzedowa bu- tylotiolowa itp. Jezeli A jest grupa acyloksylowa lub acylotiolowa moze to byc grupa taka, jak ace- toksylowa, benzoiloksylowa, cynamoilooksylowa, p-sulfocynamoiloksylowa, izobutyryloksylowa, pi- waloiloksylowa, adamantoiloksylowa, karbamoilo- ksylowa, n-metylokarbamoiloksylowa,»N-p-sulfofe- nylokarbamoiloksylowa, N-p-karboksymetylofeny- lokarbamoiloksylowa, N-chloroetylokarbamoiloksy- lowa, N,N-dwuetylodwutiokarbamoiloksylowa, N,N- -dwumetylopiperydynodwutiokarbamoiloksylowa, mezofcsylowa, sulfamoiloksylowa oraz IR : 2S-1,2- -epoksypropylofosfonyjoksylowa. Jezeli A jest grupa oksaheterocykliczna lub tiaheterocykliczna, to moze to byc grupa taka, jak 5-metylo-l,3,4-tia- diazolilo-tiolowa-2- oraz 4-karboksamido-l,3,4-tia- diazolilotiolowa-2. Jezeli A jest trzeciorzedowa grupa aminowa to moze to byc grupa pirydynio- wa i podobne.Estry kwasu 3-metyld-7-aminodecefalosporano- wego, które sa stosowane jako zwiazki posrednie w sposobie wedlug wynalazku, otrzymuje sie w reakcji odpowiedniego kwasu 3-metylo-7-amino- decefalosporanowego z czynnikiem acylujacym, ta¬ kim jak halogenek trójchloroetoksykarbonylu lub Illrz-butoksychloromrówczanem dajac kwas 3-me- tylo-70-trójchloroetoksykarboksamidodacefalospo- ranowy lub kwas 3-benzoilotiometylo-7!|3-IIIrz.-bu- toksykarbooksamidodecefalosporanowy. W ten spo¬ sób otrzymany zwiazek posredni kwas 3-metylo- -70-trójchloroetoksykarboksamidocefalosporanowy poddaje sie reakcji z bromkiem p-metoksybenzy- lowym lub bromkiem o-nitrobenzyIowym co daje ester fp-metoksybenzylowy kwasu 3-metylo-7j5- -tTÓjchloroetoksykarboksamidodecefalosporanowego lub ester o^nitrobenzylowy kwasu 3-metylo-7|3-trÓj- chloroetoksykarboksamidodecefalosporanowego.Otrzymany w ten sposób zwiazek poddaje sie na¬ stepnie reakcji z cynkiem w srodowisku kwasnym, co daje zadany ester p-metoksybenzylowy kwasu 3-metylo-7-aminodecefalosporanowego lub ester o- -nitrobenzylowy kwasu 3-metylo-7-aminodecefalo- sporanowego.Dwuazowanie estru 7-aminowego przeprowadza sie znanymi metodami. Korzystne jest prowadzenie tej reakcji w srodowisku wodnym lub wodno-or- ganicznym, np. w reakcji z azotynem sodowym w obecnosci kwasu lub w reakcji z azotynem or¬ ganicznym. Odpowiednimi dla tej reakcji rozpusz¬ czalnikami organicznymi sa takie, które nie za¬ wieraja aktywnego wodoru. Przykladami takich rozpuszczalników sa: chlorek metylenu, eter, ben¬ zen, toluen, chloroform i tym podobne. Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 0°—50°C; zwykle najkorzystniej przebiega w temperaturze pokojowej. Wyodrebnienie zadanego zwiazku dwu- azowego przeprowadza sie znanymi metodami.Sposobem wedlug wynalazku nowe cefalospory- ny otrzymuje sie równiez w reakcji przedstawio¬ nej na schemacie 2, w którym znaczenie podstaw¬ ników podano powyzej.W powyzszym schemacie ester kwasu 7-dwu- azocefalosporanowego o wzorze 13 poddaje sie re¬ akcji z azydkiem chlorowca, takim jak azydek bromu, chloru lub jodu, korzystnie w obecnosci azydku trzeciorzedowej aminy i otrzymuje sie produkt posredni, którym jest ester kwasu 7-chlo- rowco-7-azydocefaJosporanowego o wzorze 17, któ¬ ry w rekacji z odpowiednim nukleofilnym. reagen¬ tem przechodzi w pozadany ester kwasu 7-Ri-7- -azydocefalosporanowego o wzorze 18. Ten produkt posredni redukuje sie i acyluje w jednej operacji, otrzymujac podstawiony ester cefalosporyny o wzo¬ rze 20, który moze byc rozszczepiony w celu usu¬ niecia grupy blokujacej i otrzymania kwasu ce- falosporanowego lub jego soli o wzorze 21. Ewen¬ tualnie, jak pokazano w schemacie procesu, ester kwasu 7-R!-7-azydocefalosporanowego o wzorze 18 redukuje sie do estru kwasu 7-R1-7-aminocefalo- sporanowego o wzorze 19, który mozna acylowac w celu otrzymania estru kwasu 7rR1-7-acyloami- nocefalosporanowego o wzorze 20.W ten sposób otrzymuje sie nastepujacy zwia¬ zek: ester benzhydrylowy kwasu 7-/ loksykarbonylofenyloacetamido/-7VL-2-benzhydry- loksykarbonylo-2-III-butoksykarbonyloaminoeto- ksy/cefalosporanowego. Ten ostatni produkt po¬ sredni poddaje sie reakcji z kwasem trójfluorooc- towym i kwasnym weglanem sodowym otrzymujac sól dwusodowa kwasu 7-/L-2-karboksy-2-amino- eto"ksy/-7-/a-karboksyfenyloacetamida/cefalospora- nowego. Ewentualnie grupe estrowa zwiazku o wzo¬ rze 19 mozna odszczepic, co daje wolny kwas o wzorze 21, który mozna acylowac dla utworzenia zadanej podstawionej cefalosporyny lub jej soli.Etap odszczepiania grupy blokujacej prowadzi sie znanymi metodami. Np. grupe aralkilowa, taka jak ester benzylowy, usuwa sie przez redukcje, ester sililowy mozna usunac metoda hydrolizy otrzymujac wolny kwas lub jego sól, podczas gdy grupe benzhydrylowa usuwa sie w reakcji z kwa¬ sem trójfluorooctowym w obecnosci anizolu. 40 45 50 55 60S7659 li 12 W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac równiez inne grupy estrowe, które maja zdolnosc odszczepiania sie tworzac wolny kwas, takie jak grupa trój chloroetyIowa, ftalimidometylowa, suk- cynimidometylowa, p-metoksybenzylowa, o-nitro- benzylowa, fenacylowa, Illrz-butylowa i inne. Jak wspomniano wyzej, równiez podstawnik w po¬ lozeniu rdzenia A3-cefamowego moze byc zmienia¬ ny wg znanych metod, w celu otrzymania podsta¬ wionych cefalosporyn o wzorze 1. W ten sposób ester fenacylowy kwasu 3-benzoilotiometylo-7-ami- nodecefalosporanowego (otrzymany w reakcji kwa¬ su 3-benzoilotiometylo-7(3-III-rz.-buteksykarboks- amidodecefalosporanowego z a-bromoacetofenonem) mozna otrzymac poprzez reakcje estru fenacylowe- go kwasu 3-benzoilotiometylo-7(3-IIIrz-butoksykar- boksamidodecefalosporanowego z kwasem trój- fluorooctowym. Ponadto metoda ta mozna otrzy¬ mac kwas 7-/D-a-aminofenyloacetamido/-7-meto- ksycefalosporanowy i z kolei przeksztalcic w sól dwusodowa kwasu 7-/D-J3-sulfoaminofenyloaceta- mido/-7-metoksy-cefalosporanowego dzialaniem trójtlenku siarki w trójmetyloaminie. Wedlug jeszcze iruiej metody ester benzylowy wspomnia¬ nych zwiazków, jak np. ester o-nitrobenzylowy kwasu 3-metylo-7-/2-furyloacetamido/-7-metoksy- decefaloisiporanowego, poddaje isie naswietlaniu w neutralnym srodowisku i reakcji z odpowiednia zasada, taka jak kwasny weglan sodowy, otrzy¬ mujac odpowiednia sól sodowa kwasu 3-metylo- -7-/2-furyloacetamido/-7-metoksydecefalosporano- wego.Etap otrzymywania azydko-chlorowcowego pro¬ duktu posredniego, prowadzi sie w reakcji zwiazku dwuazowego z azydkiem chlorowca w temperatu¬ rze 0°—50°C do czasu az nastapi calkowite utwo¬ rzenie zadanego zwiazku. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w srodowisku odpowiedniego rozpusz- czalnikg, organicznego, który jest obojetny w sto¬ sunku do substancji reagujacych. Stosuje sie rózne rozpuszczalniki, które nie zawieraja czynnego wo¬ doru, takie jak chlorek metylenu, chloroform, ben¬ zen, toluen, eter i inne lub ich mieszaniny. Ko¬ rzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci innego azydku, takiego jak azydek litu lub azydku trze¬ ciorzedowej aminy, np. azydek trójetyloamoniowy, poniewaz w tych warunkach unika sie tworzenia* niepozadanego 7-dwubromo zwiazku. Halogenoazy- dek stosuje sie w malym nadmiarze w stosunku do ilosci stechiometrycznej. Ilosc wymienionego drugiego azydku nie jest scisle okreslona i na ogól pozadane jest stosowanie nadmiaru, w celu uzyskania maksymalnej wydajnosci zadanego ha¬ logenoazydku, w warunkach optymalnych. Po za¬ konczeniu tworzenia sie halogenoazydku produkt izoluje sie i dalej oczyszcza znanymi metodami, np. chromatograficznie.Nastepny etap obejmuje zastapienie podstaw- nika chlorowcowego grupa nukleofilna w reakcji halogenoazydku z substancja zdolna do zastapie¬ nia chlorowca. Reakcje ta prowadzi sie korzyst¬ nie w obecnosci odpowiedniego obojetnego roz¬ puszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, chlo¬ roform, benzen, toluen, eter, eter naftowy itp.Pozadane jest unikanie rozpuszczalników zawie- 40 45 50 55 60 65 rajacych czynny wodór. Zgodnie ze specyfika spo¬ sobu wedlug wynalazku nukleofilnym odczynni¬ kiem moze byc alkohol, taki jak metanol, etanol, fenol, alkohol benzylowy, podstawiony alkohol, taki jak 2-bromoetanol, 2-metoksyetanol, amid kwasu glikolowego, ester kwasu glikolowego itp. które powoduja zastapienie grupy chlorowcowej i pozwalaja na wprowadzenie podstawnika me- toksylowego, etoksylowego, fenoksylowego, benzy- loksylowego, 2-bromoetoksylowego, 2-metoksyeto- ksylowego, karbonylometoksylowego lub odpowied¬ nio podstawnika* estryfikowanego karbonylome- toksy.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci jonu metalu ciezkiego, takiego jak sól srebrowa.Jezeli reakcje prowadzi sie stosujac sól kwasu or¬ ganicznego, korzystnie sól metalu ciezkiego, ta¬ kiego jak sól srebrowa, wówczas otrzymuje sie odpowiedni zwiazek 7-acyloksy. Na przyklad w reakcji azydo-chlorowco pochodnej z octanem sre¬ bra, benzoesanem srebra, Illrz-butylooctanem sre¬ bra, fenylooctanem srebra, otrzymuje sie odpo¬ wiednie 7-acetoksy, 7-benzoiloksy, 7-III.rz-butylo- acetoksy i 7-fenyloacetoksy zwiazki. Grupy acylo- we tych róznych zwiazków acyloksylowych mozna odszczepic w celu otrzymania odpowiedniego 7- -hydfoksy zwiazku. W ten sposób mozna otrzy¬ mac sól sodowa kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-7- -hydroksycefalosporanowego. Ewentualnie w pro¬ cesie otrzymywania zwiazków 7-acyloksy reakcje prowadzic mozna stosujac sól odpowiedniego kwa¬ su w obecnosci soli metalu ciezkiego, takiego jak tlenek srebra lub czterofluoroboran srebra. W re¬ akcji odpowiedniego 7-hydroksy zwiazku z chlor¬ kiem aminokarbonylowym, estrem metylowym kwasu chloroweglowego i chlorkiem aminosulfo- nylu, otrzymuje sie odpowiednie" 7-aminokarbo- ksyloksy, 7-metoksykarbonyloksy oraz 7-amino- sulfonyloksy pochodne estru benzhydrylpwego kwasu 7-/2-tienyloacetoamido/cefalosporanowego.W nastepnym etapie opisanego wyzej sposobu 7-azydo-7-R! zwiazek redukuje sie co; daje odpo¬ wiedni 7-amino-7-R! zwiazek. Mozna stosowac rózne metody redukcji, chociaz korzystnie jest prowadzic redukcje grupy azydowej do grupy ami¬ nowej metoda katalitycznego uwodornienia sto¬ sujac katalizator, taki jak platyna, pallad lub ich tlenki. Reakcje te prowadzi sie znanymi sposoba¬ mi. Ewentualnie redukcje mozna przeprowadzic w obecnosci odpowiedniego czynnika acylujacego, w celu otrzymania odpowiedniego zwiazku 7-acy- lamido-7-Rj. Zwiazek 7-aminowy mozna poddac reakcji z odpowiednimi czynnikami acylujacymi, stosujac znane w tym zakresie sposoby, aby otrzy¬ mac zadane zwiazki 7-acyloamidowe. I tak w opisanym procesie, gdzie podstawnikiem R jest atom chlorowca, np. chlor, brom lub jod zwiazek 7-azydo-7-chlorowcowy mozna zredukowac do od¬ powiedniej aminy, a te mozna nastepnie acylowac otrzymujac zwiazek 7-acyloamino-7-chlorowcowy.Ewentualnie, jak omówiono powyzej, etapy re¬ dukcji i acylacji mozna polaczyc dla otrzymania zwiazku 7-acyloamidowego bez wydzielania i acy- lowania produktu posredniego 7-acyloamidowego.97659 13 Zwiazki 7-amidocefalosporanowe, w których podstawnik w polozeniu 7 rdzenia cefamowego jest polaczony z C-7 poprzez atom azotu, otrzy¬ muje sie korzystnie z ich 7-chlorowco-7-azydo- pochodnych. Zgodnie z ta metoda zwiazek 7-chlo- rowco-7-azydocefalospora#nowy przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek 7,7-dwuazydocefalosporanowy dzialajac azydkiem metalu alkalicznego, po czym otrzymany produkt posredni redukuje sie meto¬ da uwodornienia w obecnosci katalizatora, na przy¬ klad palladu osadzonego na weglu.Otrzymany zwiazek 7-amino-7-azydocefalospo- ranowy acyluje sie nastepnie halogenkiem acylu, bezwodnikiem kwasu karboksylowego, lub halo¬ genkiem sulfonylu i otrzymany w ten sposób zwiazek 7-amido-7-azydocefalosporanowy poddaje sie znów redukcji i przeprowadza znanymi meto¬ dami w wolny kwas.Przebieg procesu, w którym czynnikiem acylu- jacym jest halogenek acylu przedstawiono na schemacie 3, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie. Moze byc uzyty równiez inny czynnik acylujacy dla otrzymania kwasu 7-ami- do- lub 7-sulfonamidocefalosporanowego. W ten sposób mozliwe jest otrzymanie estru benzhydry- lowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-7-amino- cefalosporanowego, który w reakcji z kwasem trójfluorooctowym daje odpowiedni wolny kwas.Wytwarzane w procesie wedlug wynalazku ja¬ ko produkty posrednie, kwasy 7-amido-7-amino- cefalosporanowe reaguja przy azocie aminowym z licznymi reagentami i daja N-podstawione i N,N-dwupodstawione pochodne. Na przyklad kwas 7-amido-7-aminocefalosporanowy reaguje z jednym lub wiecej równowazników, aldehydów, takich jak aldehyd mrówkowy, aldehyd octowy lub aldehyd propionowy itp. lub aldehyd aralki- lowy, taki jak benzaldehyd itp. dajac odpowiedni kwas 7-amido-7-N-alkilo/lub aralkilo/-cefalospora- nowy. W taki sposób mozna wytworzyc nastepu¬ jace produkty, kwas 7-/2-tienyloacetamido/-7-me- tyloaminocefalosporanowy oraz kwas 7-/2-tienylo- acetamido/-7-/N,N-dwumetyloamino/-cefalosporano- wy.Ponadto w reakcji z aldehydami kwas 7-amido-7- -aminocefalosporanowy moze byc poddany dzialaniu czynnika acylujacego lub sulfonujacego, takim jak halogenek acylu, bezwodnik kwasu karboksylowe¬ go, halogenek alkanosulfonylowy lub kompleks pirydyny i trójtlenku siarki dajac odpowiednie kwasy 7-amido-7-acylamido/ lub 7-sulfonamido/ce- falosporanowe. W ten sposób mozna otrzymac równiez kwas 7-/2-tienyloacelamido/-7-sulfonami- docefalosporanowy, 7-/2-tienyloacetamido/-7-aceta- midocefalosporanowy oraz 7-/2-tienyloacetamido/- -7-metalosulfonamidocefalosporanowy.Kwasy 7-amido-7-aminocefalosporanowe, w któ¬ rych rodnik 7-aminowy podstawiony zostal gru¬ pa ureidowa lub N,N-dwualkiloureidowa otrzy¬ muje sie latwo poddajac reakcji poprzedni kwas z wlasciwym halogenkiem karbamoilowym lub ha¬ logenkiem N,N-dwualkilokarbamoilowym. W ten sposób otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki: kwas 7-/2-tienyloacetamido/-7-ureidocefalosporano- wy oraz kwas 7-/2-tienyloacetamido/-7-N,N-dwu- 14 metyloureido/-cefalosporanowy. Podobnie otrzy¬ muje sie pochodne kwasu 7-amido-7-guanidyno- cefalosporanowego w prostej reakcji kwasu 7- -amido-7-aminocefalosporanowego z N-amidyno- 3,5-dwumetylopyrazolem. W ten sposób otrzymuje sie kwas 7-^2Htienyloacetia-m,ido/J7-(guanidy(noceifa- losporanowy.Pochodne kwasu 7-amido-/7-amidynoureido/-ce- falosporanowego otrzymuje sie w reakcji kwasu 7-amido-7-aminocefalosporanowego z fosgenem, co daje produkt posredni kwas 7-amido-7-/chlorow- coformamido/cefalosporanowy, który z guanidyna wytwarza zadany produkt. W ten sposób otrzy¬ muje sie kwas 7-/2-tienyloacetamido/-7-/N-amidy- nouareido^ceifalosporainowy.Ewentualnie, sposobem wedlug wynalazku otrzy¬ muje sie równiez 7-aminocefalosporanowy stosu¬ jac jako substancje wyjsciowa ester benzhydrylo- wy 7-azydo-7-chlorowcowej pochodnej o wzorze 17. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z III rz. bu¬ tylokarbaminianem otrzymujac odpowiedni zwia¬ zek 7.III.rz. butylokarbonyloaminowy. Po redukcji tego produktu posredniego wodorem w obecnosci tlenku platyny, otrzymuje sie ester 7-amino-7- -Ill.rz.butylokarbamoiloaminobenzhydrylowy. Ten ostatni zwiazek nastepnie po acylacji daje zwiazek benzhyd|rylo-7-acyloamido-7-III.rz-butylokarbamo- iloaminowy, który poddany reakcji z kwasem trój¬ fluorooctowym w obecnosci anizolu daje 7-amino- cefalosporyne. Sposób ten stosuje sie przy otrzy¬ mywaniu estru benzhydrylowego kwasu 7-/III.rz.- butoksykarbonyloaminoacetoksy/-7V2-furyloaceta- mido/-cefalosporanowego oraz kwasu 7-aminoace- toksy-7-/2-furyloacetamido/cefalosporanowego jak i soli, takich jak sól trójfluorooctowa oraz zwiaz¬ ki podobne, posiadajace w polozeniu 7 grupy te- trazoliloacetamidowa, tienyloacetamidowa lub fe- nyloacetamidowa zamiast grupy furyloacetamido- wej. 40 Zwiazki 7-amido-7-fosfonowe oraz 7-amido-7- -fosfinylowe, ich odpowiednie sole oraz estry otrzymuje sie w reakcji ziwiazku 7-iazydo-Cihloro- wcocefalosporanowego z wlasciwym fosforynem, kwasem fosfonoamidowym lub kwasem dwuami- 45 dofosforowym, w obecnosci soli metalu, to jest soli srebra takiej jak tlenek srebra, czterofluoroboran srebra i inne. Otrzymany w ten sposób zwiazek 7-azydo-7-fosfonowy (lub 7-fosfinylowy) redukuje sie nastepnie do odpowiedniego zwiazku 7-arriino- so -7-fosfono /lub 7-fosfinylo/cefalosporanowego i acy¬ luje dzialaniem halogenku acylowego, bezwodnika kwasu karboksylowego lub halogenku sulfinylo- wego otrzymujac odpowiedni zwiazek 7-amido-7- -fosfonowy (lub fosfinylowy), a ten nastepnie izo- 55 luje sie, oczyszcza lub, jesli potrzeba, wspomnia¬ ny ester przeprowadza do odpowiedniego wolne¬ go kwasu, jak opisano powyzej. Równiez w re¬ akcji z zasada wspomniany kwas mozna przepro¬ wadzic do jego odpowiedniej soli 7-aniido-7-fos- fio fonowej (lub fosfinylowej).W ten sposób otrzymuje sie sól sodowa kwasu 7^[ia-Ax-aminofenylo/acetamido]-7-/dwumet5rlofosfo- no/cefalosporanowego, sól sodowa kwasu 7-/a-2- -furyloacetamido/-7-[i/dwumetyloamino/-metoksy- 65 fosfinylo]cefalosporanowego oraz sól dwusodowa97659 kwasu 7p-/a-karboksyfenylo/acetamido-7-[bis/dwu- metyloaimiiio/fosfiinyilo]^cefailosipK)rainlO(wego w reak¬ cji estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7-bro- mocefalosporanowego z dwumetylofosforynem sre¬ bra, kwasem N,N,0-trójmetylofosfonamidawym oraz kwasem czterometylodwuamidofosforowym.Sól trójsodowa kwasu 7-fosfono-7|3-/2-tienylo- acetamido/-cefalosporanowego otrzymuje sie w re¬ akcji estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7- -bromocefalosporanowego z dwu-IIIrz.-butylofos- forynem, co daje zwiazek 7-azydo-7-dwu-ITIrz- butylofosfonowy, po czym w odpowiednim czasie zadaje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-dwu-III- rz-butylofosfono-7j3-/2-tienyloacetamida/cefalospo- ranowego kwasem trójfluorooctowym i kwasnym weglanem sodowym.Jezeli na pochodna azydo-chlorowcowa dziala sie dwutlenkiem wegla, lub dwusiarczkiem wegla w obecnosci fenylolitu, to otrzymuje sie odpo¬ wiedni zwiazek 7-azydo-7-karboksy- lub 7-azydo- -7-tiokarboksylowy. Zwiazki karboksylowe lub tiokarboksylowe mozna przeprowadzic w odpo¬ wiedni zwiazek chloroformyIowy w reakcji z czyn¬ nikiem chlorowcujacym znanymi metodami. Na przyklad zwiazek 7-karboksy^7-azydowy w reakcji z chlorkiem tienylu przeprowadza sie w zwiazek 7-chloroformylo-7-azydowy, który mozna1 zredu¬ kowac do zwiazku 7-amino-7-chloroformylowego i acylowac w celu otrzymania zadanego kwasu cefalosporanowego lub kwasu docefalosporanowe- go. Nastepnie zwiazek 7-chlorowcoformylowy w reakcji z alkoholem, takim jak metanol, fenol lub alkohol benzylowy przeprowadza sie do odpowied¬ niego zwiazku 7-metoksykarbonylowego, 7-feno- ksykarbonylowego lub 7-benzyloksykarbonylowego.Zwiazek 7-chlorowcoformylowy w reakcji z ami¬ na, taka jak dwumetyloamina, dwubenzyloamina, dwufenyloamina, monoetyloamina, monobenzylo- amina, monofenyloamina, fenetyloamina, hydrazy¬ na lub podstawiona hydrazyna, przeprowadza sie do odpowiedniego zwiazku 7-karboksamidowego.Kwas 7-karboksycefalosporanowy oraz kwas decefalosporanowy otrzymuje sie takze przez utle¬ nienie tlenkiem srebra odpowiednich zwiazków 7- -formylowych. Zwiazki 7-formylowe otrzymuje sie w reakcji ipodstaiwionych zwiazków 7-hydroksy- metylowych z kwasem fosforowym przy wartosci pH :?= 2—3, co daje zwiazek 7-hydroksylowy, a nastepnie utlenia sie trójtlenkiem chromu w pi¬ rydynie. W ten sam sposób otrzymuje sie sól so¬ dowa kwasu 7/a-formylo-7-/2-tienyloacetamido/ce- falostparanowego ze zwiazku 7^a-hydricJksym©tylo- wego.Nowe kwasy cefalosporanowe i decefalospora- nowe, w których RA jest grupa hydrokarbylowa, wytwarza sie w reakcji wedlug schematu 4, w którym D oznacza grupe hydrokarbylowa a Rt i A maja wyzej podane znaczenie.Stosownie clo; podanego schematu 4, w reakcji dwuazocefalosporyny ze zwiazkiem trójhydrokarby- loborowym w niskiej temperaturze, a mianowicie —50°C 4o —100°C, w okreslonym czasie, otrzy¬ muje sie przejsciowa pochodna 7-dwuwodorokar- byloboro-7-weglowodorowa o wzorze 28. W reak¬ cji tego produktu przejsciowego z azydkiem chlo- 16 rowca, takim jak azydek bromu, w temperaturze pokojowej, otrzymuje sie zwiazek 7-hydrofcarbylo^ -7-azydowy o wzorze 29. Ten ostatni redukuje sie katalitycznie, acyluje, cdszczepia igrupe estrowa w sposób podany powyzej, otrzymujac zadany kwas 7-hydrokarbylo-7-acyloamidocefalosporanowy lub decefalosporanowy o wzorze 30 albo ich sole.W pierwszym etapie procesu grupa hydrokar¬ bylowa zwiazku boru moze byc nizsza grupa al- io kilowa, zawierajaca 1—6 atomów wegla, nizsza grupa alkenyIowa lub alkinylowa, zawierajaca 2—6 atomów wegla, grupa aralkilowa, taka jak benzylowa oraz grupa aryIowa, taka jak fenylowa.Postepujac w ten sposób otrzymuje sie trójpodsta- wione zwiazki boru, odpowiednie zwiazki kwasy 7»alkilo, alkenylo- alkinylo, aralkilo- lub aryloce- falosporanowe. W ten sposób poprzez ester benz¬ hydrylowy otrzymuje sie: sól sodowa kwasu 7- -metylo-7-/2-tienyloacetamido/-cefalosporanowego, sól sodowa kwasu 7-etynylo-7-/2-tienyloacetami- do/-cefalosporanowego, kwas 7«x-fenylo-7-{4-2-/4- -pirydylotio/acetamido]-cefalosporanowy, kwas 7a- -etylo-7-/D-2-amino-a-fenyloacetamido/-cefalospo- ranowy, sól dwusodowa kwasu 7«-benzylo-7-/p- -karboksymetylofenyloacetamido/-cefalosporanowe- go oraz kwas 7(a-wiinylo-7-/fenyloaoetamido/-ce- falosporanowy. Modyfikujac ten sposób, poprzez zwiazek 7-dwufluorometylenowy, 7-trójfluoromety- lo-7-bromo- oraz 7-trójfluorometylo-7-aminocefaIo- sporanowy, otrzymuje sie sól sodowa kwasu 7-/2- -tiofenoacetamido/-7-trójfluorometylocefalosporano- wego.Sól sodowa kwasu 70-/2-tienyloacetamido/7a-trój- fluorometylocefalosporanowego otrzymuje sie w reakcji estru benzhydrylowego kwasu 7-dwuazo- cefalosporanowego z azydkiem CF, 1-trójetyloamo- niowym w swietle UV, co daje ester benzhydry¬ lowy kwasu 7-azydo-7-trójfluorometylocefalospora- nowego, a nastepnie postepuje sie jak opisano po- 40 wyzej. W ten sposób otrzymuje sie w reakcji we¬ dlug schematu 5 nowe cefalosporyny posiadajace podstawnik 7-karboksylowy lub podstawiony kar- boksylowy.Postepujac zgodnie z tym schematem, produkt 45 posredni o wzorze 14, otrzymany, jak opisano wy¬ zej, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem hydrokar- bylowym litu o wzorze RnLi, w którym R10 ozna¬ cza grupe hydrokarbylowa, taka jak nizszy alkil lub aryl, na przyklad n-butylolit tworzac zwiazek 50 7-litowy o wzorze 31, który reaguje z dwutlenkiem wegla dajac zwiazek 7a-karboksylowy o wzorze 32. Zwiazek: ten przeprowadza sje w karboksy 7- -cefalosporyne o wzorze 33, metodami podanymi powyzej lub podstawnik karboksyIowy moze byc 55 przeprowadzony znanymi metodami w pochodna kwasu karboksylowego, taka jak ester, amid, hy¬ drazydy azydek lub kwas hydroksamowy. Ewen¬ tualnie, jezeli zwiazek 7-litowy reaguje z dwu¬ siarczkiem wegla zamiast z dwutlenkiem wegla, 60 to otrzymuje sie zwiazek 7-|Jwutlokarboksylowy (-CSSH). , . V Sól sodowa kwasu 7-karbometoksy-7-/2-tienylo- acetamidoZ-cefalosporanowego otrzymuje sie na tej drodze poprzez ester benzhydrylpwy kwasu 7- «5 -karboksy (oraz 7-chloroformylo) cefalosporanowe-SMSS 17 18 go. Zwiazek moze byc przeksztalcony w zwiazek 3-pirydyniometylowy za pomoca jogku potasu w pirydynie. Innymi produktami otrzymanymi w ten sposób sa: sól sodowa kwasu 7-hydrazynokarbo- ksylo-7-/2-furyloacetaniido/cefalosporanowego oraz • sól sodowa kwasu tf-tiokarboksymetylo-7-/2-fury- loacetamido/cefalosporanowego. 7-cyjanocefalosporyny otrzymuje sie w. reakcji zwiazku 7-chlorowco-7-azydowego o wzorze 11 z cyjankiem czterobutyloamoniowym* co prowadzi do otrzymania zwiazku 7-cyjano-7-azydowego. Ten produkt posredni redukuje sie do zwiazku 7-cyja- no-7-aminowego, a ten ostatni acyluje sie i z acy- lowanego estru otrzymuje zadana 7-cyjano-7-acy- lamidocefalosporyne sposobem opisanym powyzej.W ten, sposób otrzymuje sie sól dwusodowa kwa¬ su 7a-cyjano-7-/2-karboksyfenyloacetamido/cefalo- sporanowego z estru benzhydrylowego kwasu 7- -bromo;7-azydocefalosporanowego. Odpowiedni zwiazek 7a-aminometylowy otrzymuje sie w re¬ akcji tej substancji z wodorkiem borowym w czte- rohydrofuranie. 7-formylocefalosporyny otrzymuje sie przepro¬ wadzajac kwas 7-hydroksymetylo-7-acyloamidoce- falosporanowy lub kwas 3-CH24 docefalosporano- wy, za pomoca czynnika utleniajacego, takiego jak kompleks pirydyna-trójtlenek chromu, w zwiazek 7-formylowy. Te ostatnia cefalosporyne przepro¬ wadza sie w zwiazek 7-karboksyIowy stosujac la¬ godny czynnik utleniajacy, taki jak tlenek srebra.W ten sposób ze zwiazku 7-formylowego otrzymuje sie sól sodowa kwasu 7 tamido/cefalosporanowego. 7-chlorowcppodstawione cefalpsporyny otrzymuje sie redukujac zwiazki 7-chlorowco-7-azydowe o wzorze 17* co prowadzi do 7-chlorowco-7-amino zwiazku i ten ostatni po acylowaniu daje 7-acy- lamido-7-chlorowcocefalosporyne. Otrzymany ester rozszczepia sie i przeksztalca sie w sól karboksy¬ lowa, dzialajac, na przyklad kwasem trójfluoro- octowym i wodnym roztworem zasady.Sposobem wedlug wynalazku nowe 7-hydrokar- byloksy- oraz 7-hydirokarbylotiocefalosporyny o- trzymuje sie w reakcji wedlug schematu 6, w któ¬ rym Rg i A sa podane wyzej a G oznacza grupe hydrokarbyloksylowa lub hydrokarbylo,tiolowa.Zgodnie z powyzszym schematem, produkt wyjs¬ ciowy, którym jest ester dwuazozwiazku o wzór rze 13, reaguje z estrem podcblorowcowym alko¬ holu lub tiolu, albo z alkoholem w obecnosci elek- trododatniego chlorowca, takiego jak N-chlorowco- amid, na przyklad N-bromoacetoamid, N-bromo- sukcydanoimid, N-bromoftalimid itp. Otrzymany ester 7-chlorowco-7-hydrokarbyloksy lub hydro- karbylotiolowy o wzorze 34 jest zwykle miesza¬ nina 7-epimerów, które sa latwo rozdzielane chro¬ matograficznie. Jednakze, gdy otrzymuje sie tylko jeden -epimer, to moze on byc przeprowadzony w mieszanine epimerów dzialaniem organicznego ha¬ logenku w polarnym rozpuszczalniku. Szczególnie korzystna do epimeryzacji jest sól litowa wlasci¬ wego halogenku w dwumetyloformamidzie. Otrzy¬ many 7-chlorowco-7-hydrokarbyloksy lub hydro- karbylotio zwiazek po reakcji z azydkiem litu/ 45 55 bylotio-7-azydocefalosporanowy o wzorze 35. Zwia¬ zek ten redukuje sie wodorem lub nieorganicz¬ nym. czyron;ikieim redukujacym dla utworzenia f»- sredniego estru 7-hydrokarbyloksy lub hydrokar- bylotio-7-aminowego o wzorze 36 ostatni acyluje sie do podstawionego estru cefalo¬ sporyny.!- r" - Ewentualnie redukcje przejsciowego 2wiazku azydowego mozna przeprowadzic,w obecnosci czyn¬ nika acylujacego, co pozwala na bezposrednie wy¬ tworzenie tych estrów. Zgodnie z opisanym pro¬ cesem, zwiazki te mozna przeprowadzic do zada¬ nej cefalosporyny o wzorze 36 lub jej soli. Go sie tyczy estru kwasu 7-amido-7-hydroksycefalospo¬ ranowego, otrzymanego przy uzyciu chlorku kar- bonylu, halogenku sulfamoilu lub halogenku nisko- alkoksyckarbonylowego, uzyskuje sie zwiazek 7- -amido-7-karbamoiloksycefalosporanowy -oraz 7- amiso-7-alkoksykarbonyloksycefalosporanowy, W ten sposób otrzymuje sie równiez sól sodowa kwa¬ su 7-/2-tienyloacetamido/-7-aminokarbonyloksy/ce- falosporanowego, sól sodowa kwasu 7-/2-tienylo- acetamido/-7^/aminosulfonyloksy/-cefalosporan0we- go oraz sól sodowa kwasu 7-/2-tienyloacetamido/- -7-/metoksykarbonyloksy/cefalosporanowegOi Ponadto wytwarzane sa ester benzhydryIowy kwasu 7a-azydo-7p-metoksy (oraz 70-azydo-7ta-me- toksy/cefalosporanowego, a zwiazek 70-metoksylo- wy iprzekszitalca sie iw ester ibeanzhydrylowy kwa¬ su 7^-metoksy-7«-/2-tienyk)acetamido/-cefalospo¬ ranowego.Rózne procesy opisane powyzej moga miec za¬ stosowanie w wytwarzaniu szczególnego 7-epime- ru lub mieszaniny 7-epimerów, to jest zwiazku 7«-chlorowco-70-R1 lub 7£-chlorowco^7a-R1. Jezeli wytwarza sie mieszanine epimerów moze ona byc rozdzielona chromatograficznie znanymi sposobami.W pewnych przypadkach jesli otrzymuje sie; tylko jefden epimer, moze on byc przeprowadzony w mieszanine epimerów znanymi sposobami.Sposób wedlug wynalazku obejmuje równiez wytwarzanie nowych zwiazków nowymi sposoba¬ mi, w których grupa acylowa 7-acyloamidocefalo- sporyny jest zastapiona innym; podstawnikiem acy- lowym. W procesie tym 7-acyloamidocefalosporyne. poddaje sie reakcji z czynnikiem acylujacym otrzy¬ mujac 7-dwuacyloamidocefalosporyne, zawierajaca dwa rózne podstawniki acylowe, a nastepnie pier¬ wotna grupe acylowa odszczepia sie otrzymujac nowa 7-acyloamidocefalosporyne. Sposób ten przed¬ stawiony jest na schemacie 7, w którym Ac ozna¬ cza grupe acylowa, A', R\ oraz Rp oznaczaja od¬ powiednio podstawniki okreslone jako A, Ri i R' lub sa przeksztalcone w nie przez usuniecie grupy ochraniajacej lub blokujacej.W procesie przebiegajacym wedlug powyzszego schematu reakcje prowadzi sie z wolnym kwasem, chociaz stwierdzono, ze korzystnie jest blokowac lub ochraniac grupe; karboksylowa przez tworze¬ nie odpowiedniej grupy estrowej, która mozna latwo usunac w koncowym etapie procesu.Pierwszy etap tego procesu polega na reakcji cefalosporyny lub jej pochodnej z zablokowana grupa karboksylowa z czynnikiem acylujacym, ko- tworzy ester 7-hyidrokarbylotosy lub 7-hydrokar- M rzystnie halogenkiem acylu w obecnosci grupy19 sililowej, co prowadzi do otrzymania zwiazku 7- -dwuacyloamidowegoj Produkt ten poddaje sie reakcji dla usuniecia pierwotnego podstawnika acylowego, w celu otrzymanie cefalosporyny po¬ siadajacej nowy podstawnik 7-acyloamidowy.Pierwszy etap wytwarzania produktu dwuacy- lowego przebiega najlepiej, gdy zwiazek cefalo- sporynowy reaguje z czynnikiem acylujacym w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecnosci trój- podstawionej pochodnej sililowej ujemnie podsta¬ wionego amidu. Temperatura reakcji nie ma de¬ cydujacego znaczenia i mozna reakcje prowadzic w temperaturze —20°C do 100°C, chociaz korzyst¬ nie w temperaturze 25--40oC. Najkorzystniej jesli stosowane jako srodowisko reakcji iro^uszozaiLniki nie zawieraja czynnego wodoru, a mianowicie ta¬ kie jak chloroform, acetonitryl, chlorek metyle¬ nu, dioksan, benzen, chlorowoobenzen, czterochlo¬ rek wegla oraz eter dwuetylowy.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac rózne zwiazki trójhydrokarbylosililowe, w których podstawnik hydrokarbylowy jest nizszym alkilem (1—6 atomów wegla), arylem, takim jak fenyl lub grupa aralkilowa, taka jak benzyl. Zwiazki te latwo otrzymuje sie w reakcji równomolarnych ilosci halogenku trójhydrokarbylosilowego z ujem¬ nie podstawionym amidem lub imidem. Korzyst¬ nie, gdy stosuje sie pochodna trójniskoalkilosili- lowa, w szczególnosci pochodna trójmetylosililowa, poniewaz produkt jest tani i latwo dostepny.Ujemnie podstawionymi amidami lub imidami sa: sukcynoimid, ftalimid, cyjanoacetamid, trójfluoro- acetamid, benzamid, p-nitrobenzamid, trójchloro- acetamid, sulfonamid itp. Przykladami pochodnych trójniskoalkilosililowych, szczególnie przydatnych, sa N-trójmetylosililo-itrójfluproacetamid oraz N- -trójmetylosililoftalamid.Ogólnie biorac, korzystnie jest gdy wspomniane reakcje prowadzi sie ze zwiazkiem cefalosporyny, w którym grupe karboksylowa blokuje sie lub ochrania, gdyz w tym przypadku uzyskuje sie ma¬ ksymalna wydajnosc. W tym celu podstawnik kar- boksylowy blokuje sie przez utworzenie odpo¬ wiedniego estru, takiego jak benzylowy, benzy- drylowy, p-nitrofenylowy, trójmetylosililowy, trój- chloroetóksylowy, p-metoksybenzylowy, ftalimido- metylowy albo sukcymidometylowy, które mozna latwo rozszczepic znanym; sposobami. Ponadto, ko¬ rzystnie jest blokowac lub ochraniac grupy ami¬ nowe w cefalosporynie wyjsciowej, poniewaz za¬ pewnia to maksymalna wydajnosc zadanego pro¬ duktu. Z tego wzgledu grupy te korzystnie blokuje sie podstawnikami, którego moga byc latwo usu¬ wane. Na przyklad grupe aminowa najlepiej jest blokowac grupa, (taka jak trójohdoroetoksytartoo- tiyldwa, Ill^rz.butoksykarbonylowa, benzoilometo- ksykarbonylowa, trójmetylosililowa, p-metoksy- benzyiloksylowa, onnitroitiofenyaowa irtjp.Odszczepienie pierwotnej grupy acylowej moze byc dokonane róznymi sposobami, na przyklad przez przedluzenie czasu reakcji, dodanie alkoho¬ lu, takiego jak nizszy alkanol albo nizszy alkilo- tiol, ewentualnie przez hydrolize w srodowisku wodnym, zawierajacym mala ilosc kwasu lub za¬ sady. W pewnych przypadkach odszczepianie do- $7659 konuje sie przez dodanie nizszego alkanolu lub nizszego tioalkilu, zawierajacego 1—6 atomów we¬ gla, aralkanolu, takiego jak alkohol benzylowy lub tez odpowiedniego tiolu. Odszczepianie daje za- dana monacylowana cefalosporyne lub mieszanine zwiazków monocylowanych. W tym ostatnim przy¬ padku zadana monacylowana cefalosporyna jest wydzielana chromatograficznie znanymi sposo¬ bami. — - ¦ Sposób wedlug wynalazku jest szczególnie uzy¬ teczny dla zastapienia grupy aminoadypoilowej w bocznym lancuchu 7-/aminoadypoilamidowym/ce- falosporyn, otrzymywanych w procesie fermen¬ tacji oraz ich pochodnych majacych inne pod- stawniki w polozeniu 3. Zgodnie z tym cefalospo¬ ryne, taka jak cefalosporyna C lub kwas 7-/D-5'- -amino-5'-karboksywaleramido/-3-karbamoiloksy- metylo-7-metoksy-3-cefem-karboksylowy-4 lub je¬ go pochodna poddaje sie reakcji z czynnikiem acy- lujacym w obecnosci trójpodstawionego rodnika allilowego, w celu otrzymania 7-dwuacyloamido pochodnej, majacej dwie rózne grupy acylowe.Z produktu tego mozna selektywnie usunac gru¬ pe a-aminoadypoilowa i otrzymac zadany odmien- ny zwiazek 7-acyloamidocefalosporyny. Aczkol¬ wiek w tym procesie cefalosporyna moze ulegac siaimoiisitnej itirainisestirytfikaicji, to jednak w niniej¬ szym procesie otrzymuje sie maksymalna wydaj¬ nosc nowego 7-acyloamido zwiazku i w optymal- nych warunkach, jezeli grupy aminowa i karbo¬ ksylowa w cefalosporynie sa blokowane lub ochra¬ niane.Odpowiednimi do tego celu sa rózne wymie¬ nione juz grupy blokujace lub ochraniajace. Na przyklad zastepujac grupe a-aminoadypoilowa ce¬ falosporyny inna grupa acylowa, nastepuje za¬ blokowanie zarówno grupy karboksylowej w po¬ lozeniu 4 jak i grupy karboksylowej w podstaw¬ niku aminoadypoilowym, a ponadto chroniona jest 40 równiez grupa aminowa. Otrzymana w ten sposób pochodna reaguje z czynnikiem acylujacym, ko¬ rzystnie z halogenkiem kwasowym, takim jak chlorek, w obecnosci trójpodstawionej pochodnej sililowej ujemnie podstawionego amidu lub imidu, 45 co prowadzi do otrzymania 7-dwuacyloamido po¬ chodnej. W trakcie tej acylacji nastepuje w pew¬ nym stopniu odszczepienie grupy a-aminoadypo- ilowej, ale glówna ilosc produktu otrzymywana jest w postaci dwuacylowej pochodnej. 50 Jezeli grupa ochraniajaca podstawnik aminowy w grupie aminoadypoilowej, takiej jak trójchlo- roetoksykarbonyl lub Illrz.-butoksykarbonyl be¬ dzie usuwana w odpowiedni sppsób, to nastepuje selektywne rozszczepienie grupy aminoadypoilo- 55 wej. Usuniecie grupy ochraniajacej grupe ami¬ nowa zachodzi w toku wewnetrznej cyklizacji grupy aminoadypoilowej, majacej miejsce podczas odszczepiania grupy, takiej jak ester a-karboksy- lowy o wzorze 39. 60 Dane wskazuja, ze taki jest wlasnie mechanizm tego rozszczepiania, jednak nie ma pewnosci co do wyjasnienia przebiegu tego rozszczepiania, po¬ niewaz nastepne badania moga ustalic, ze produkt ten jest rozszczepiany w nieco inny sposób. 65 . Odszczepianie grup ochraniajacych grupy ami-97659 21 ' OZ nowej i karboksylowej przeprowadzane jest zna¬ nymi metodami* Na przyklad, grupa trójchloro- etoksykarbonyIowa usuwana jest w reakcji z czyn¬ nikiem i kwasem octowym, zas grupy III-rz-buto- ksykarbonylowa oraz benzhydrylowa sa usuwane w reakcji z kwasem trójfluorooctowym.Nowe 7-dwuacyloamidopochodne otrzymywane w ten sposób sa nie tylko uzyteczne jako pro¬ dukty posrednie w wytwarzaniu monacylowanych cefalosporyn, ale równiez sa zwiazkami przeciw- bakteryjnymi, dzialajacymi wobec róznych drob¬ noustrojów patogennych. Dalsza ilustracja spo¬ sobu wedlug wynalazku jest schemat 8, w którym kwas 7-/D-5'-amino-5'-karboksywaleramido/-3- kai*bomoiloksymetylo-7-metoksy-cefem-3-karbo- ksylowy-3 przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek 7-/2-tienyloacetamidowy.We wspomnianym wyzej procesie substancje wyjsciowa acyluje sie w reakcji z chlorkiem trój- chloroetoksykarbonylowym otrzymujac pochodna N-trójchloroetoksykarbonylowa, która przez alki¬ lowanie dwufenylodwuazometanem przeksztalca sie w ester dwubenzhydrylowy. W reakcji cefa- losporyny z trójmetylosilitrójfluoroacetamidem i chlorkiem 2-tienyloacetylu otrzymuje sie 7-f/D-5'- -trójchloro-etoksykarbonyloamino-5'-karboksywale- rylo/-/2-tienyloacetamino] zwiazek. Grupe amino- adypoilowa nastepnie odszczepia sie w reakcji z cynkiem w obecnosci kwasu, otrzymujac ester ben-zhydrylowy ktwasu 3-kiarjba!moiloksymetyilo-7- -/2-tienyloacetamidodecefalosporanowego, który zo- • staje pózniej odblokowany w celu usuniecie grupy benzjhydrylowej d utworzenia iwctoego kwasu. Pro¬ dukt ten mozna przeprowadzic w sól znanymi sposobami.Inne czynniki acylujace, takie jak okreslone wyzej, dla Rl9 mozna zastosowac w miejsce chlor¬ ku 2-tienyloacetalilowego podanego w wyzej wspo¬ mnianym schemacie. Stosujac tego rodzaju czyn¬ niki acylujace, nalezy unikac stosowania takich, które zawieraja podstawniki mogace dzialac w czasie reakcji. W ten sposób podstawniki amino¬ wy, karboksylowy lub hydroksylowy czynnika acylujacego powinny byc blokowane lub chronione grupami wspomnianymi powyzej i nastepnie usu¬ wane. Przykladami innych specyficznych czynni¬ ków acylujacyeh sa: chlorek fenyloacetylowy, chlorek i2-furyloacettylofwy, cihlorek (tiofenoksyiacety- lowy, chlorek a-azydofenyloacetylowy itp. Ewen¬ tualnie zamiast halogenku kwasowego mozna sto¬ sowac inne czynniki acylujace, takie jak bezwod¬ niki lub mieszane bezwodniki. Ta metoda trans- acylacji jest istotnym postepem w tym zakresie, poniewaz umozliwia otrzymywanie cefalosporyn zawierajacych rózne podstawniki 7-acyloamidowe w miejsce grupy aminoadypoiloamidowej, a przy tym unika sie potrzeby wczesniejszego przeprowa¬ dzania znanych celiaifolosporyn, /w odlpowiedni kfwas 7-aminocefalosporanowy i pózniejszego acylowa- nia tego zwiazku. Ponadto, stosujac w tym pro¬ cesie, jako produkty wyjsciowe, cefalosporyny otrzymane na drodze fermentacji, mozna, wyko¬ rzystac pochodne cefalosporyn zawierajace inne podstawniki w polozeniu 3, w miejsce podstaw- nika karbamoiloksymetylowego lub acetoksymety- lowego, takiego jak podstawniki w polozeniu 3 o wzorze ogólnym CHzO okreslonym wyzej. Ewen¬ tualnie mozna otrzymac, znanymi metodami-, inne cefalosporyny podstawione w polozeniu 3, na przy- klad z 3-acetoksymetylo-7-acyloamido-cefalospo- ryny.Przykladami innych cefalosporyn, posiadajacych podstawnik 7-metoksylowy lub 7-wodorowy, które mozna wytworzyc wyzej opisanymi sposobami, po¬ dano w tablicy I.Tablica I Podstawnik 7-acyloamidowy wzór 46 wzór 47 C8H5-S-CH2-CONH- wzór 49 wzór 50 CH,(CH2)3SCH2-CONH- wzór 51 Podstawnik w polozeniu 3 -CH3 wzór 48 -CH2OCONH-CHs -CH2OCONH2 -CH2N(CHa)2 -CHjpCHa -CH2OCONHCH2CH2Cl Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, jezeli zwiazki cefalosporanowe podstawiona grupa 3-ace- toksymetyIowa zadaje sie odpowiednim czynni¬ kiem lub ich mieszanina, mozliwe jest wprowa¬ dzenie róznych podstawników w polozenie 3 za¬ miast grupy acetoksylowej rdzenia cefalosporyny.Odpowiednimi czynnikami na przyklad sa: fosgen i drugorzedowa amina, izocyjaniany, toluenosul- finiany metali alkalicznych, azydki metali alka¬ licznych, polihydroksybenzen, indol N-niskoalki- lowy, tiomocznik, merkaptany, pieciochlorek fos¬ foru, tiocyjaniany, ksantogeniany cykloalkilowe, pirydyna, kwas tiobenzoesowy, N-alkilo oraz N,N- -dwualkilotiomoczniki lub N-alkilo i N,N-dwual- kilotiokarbaminiany metali alkalicznych itp. W ten sposób otrzymuje sie: kwas 3-pirydyniometylo-7- -metoksy-7-i/2-furyloacetamido/-decefalosporanowy, sól 3-tiouroniometylo-7-metoksy-7-fenyloacetami- dodecefalosporanowa, kwas 3-i/etytotiometylo/-7- -metoksy-7-/2-tienyloacetamido/-decefalosporanowy, kwas 3-/N,N-dwumetylotiokarbamoilotiometylo/-7- -metoksy-7-tetrazoliloacetamidodecefalosporanowy, kwas 7-etoksykarbonyloamino-7-/2-tienyloacetami- do/-3-pirydyniodecefalosporanowy, kwas 3-/benzo- ilotiometylo/-7-metoksy-7-/2-karboksy-3-fenyloace- tamidoZ-decefalosiporanowy, kwas 3-/tolueno-p-sul- fonylometylo/-7-metoksy-7-/2-tienyloacetamido/- decefalosporanowy, kwas 3-/azydometylo/-7-meto- ksy-7-v/2-furyloacetamido/-docefalosporanowy, kwas 3-\/2,4-dwuhydroksybenzylo/-7-metylotio-7-fenylo- acetamidodecefalosporanowy, kwas 3-/N-metylo- indolilo-3/-7-benzyloksy-7-fenyloacetamido/-dece- falosporanowy, kwas 3Vamidynotiometylo/-7-me- toksy-7-/2-tienyloacetamido/-decefalosporanowy kwas 3-/4-metylotiazol-2-ilomerkaptometylo/-7-me- tylotio-7-/2-tienyloacetamido/-decefalosporanowy, kwas 3-/l,3,4-tiadiazol-2-ilo-merkaptometylo/-7-me- toksy-7-/2-tienyloacetamido/-decefalosporanowy, kwas 3-/tiocyjanianometylo/-7-metoksy-7^/2-furylo- acetamidoZ-decefalosporanowy, trójfluorooctan kwasu 3j/chlorometylo/-7-metoksy-7-/2-tienyloace- tamido/-decefalosporanowego i kwas 3-pirydynio- 23 40 45 50 55 6097659 23 metylo/-7-karbometoksy-7-/2-tienyloacetamid/-de- cefalosporanowy.Ponadto sól sodowa kwasu 7-acetoksy-7-/2-tie- nyloacetamidoZ-cefalosporanowego mozna poddac reakcji z acetyloesteraza cytrusowa, w obecnosci wodorotlenku sodowego, otrzymujac sól sodowa kwasu 3-hydroksymetylo-7-hydroksy-7-/2-tienylo- acetamidoZ-cefalosporanowego, po czym te ostat¬ nia zadaje sie izocyjanianem chlorosulfonylu otrzy¬ mujac kwas 3-ikarbaimioidc(ksyimetyilo^-lkiairbamo- iloksy-7-/2-tienyloacetamido/-cefalosporanowy. Za¬ dajac kwas 7-acetamidó-7-metoksycefalosporanowy acetyloesteraza otrzymuje sie kwas 3-hydroksyme- tylo-7-acetarhido-7-metoksydecefalosporanowy, któ¬ ry mozna przeksztalcic w odpowiednia sól sodo¬ wa znanymi metodami. Mozna równiez tym spo¬ sobem otrzymac: sól sodowa kwasu 3-hydroksy- metylo-7-metoksy-7-/p-guanidynofenyloacetamido/- -docefalosporanowego. Kwas 3-metylo-7-metoksy-7- -/2-tienyloacetamido/-cefalosporanowy otrzymuje sie przez uwodornienie soli sodowej kwasu 7-meto- ksy-7- obecnosci odpowiedniego katalizatora.Inna metoda wprowadzania grupy N,N-dwuni- skoalkilokarbamoiloksymetylowej lub heterocy¬ klicznej aminokarbonyloksymetylowej w polozenie 3 do zwiazku o wzorze 1, jest reakcja 3-hydro- ksymetylo analogu oraz kwasu 3-hydroksymetylo- -7-metoksy-7-/2-tienyloacetamido/-cefalosporano- wego z fosgenem oraz dwuniskoalkiloamina w obecnosci zasady. W ten sposób mozna otrzymac sól sodowa kwasu N,N-dwumetylokarbamoiloksy- metylo/-7-metoksy-7-/2-tienyloacetamido/-decefalo- sporanowego oraz sól sodowa kwasu 3-/pirolidy- nylokarbonylometylo/.-7-metoksy-7-/2-tienyloaceta- mido/-decefalosporanowego.Podstawione N-jednokarbamoiloksymetylocefa- lospoyyny o wzorze 1, otrzymuje sie w reakcji estru kwasu 3-hydroksymetylo-7-amidocefalospo- ranianu z odpowiednim izocyjanianem. W ten sposób otrzymuje sie sól sodowa kwasu 3-/N-me- tylokarbamotfpk£ymetylo/-7-metoksy-7-/2-tienylo- acetamido/-decefalosporanowego w reakcji soli so¬ dowej kwasu 3-hydroksymetylo-7-metoksy-7-/2* -tienyloacetamidoZ-decefalosporanowego z metylo- izocyjanianem w obecnosci kwasnego weglanu so¬ dowego. Przebieg procesu przedstawia schemat 9, w którym R17 jest chlorometylem, 2-chloroetylem, Illrz-butylem, etylem, etoksykarbonylem, p-toli- losulfonylem, fenylem lub benzhydrylem.Innym sposobem otrzymania pochodnych 7-Ri- -7-aminowych p wzorze 19 jest reakcja pochodnej 7-aminowej o wzorze 12 z aromatycznym aldehy¬ dem tworzacym iminozwiazek, zadanie tego ad- duktu iminowego okreslonym reagentem, w celu otrzymania 7-Ri zasady Schiffa, a nastepnie re¬ generacja grupy aminowej.Zwlaszcza ten drugi sposób moze byc wykorzy¬ stany w otrzymywaniu zwiazków o wzorze 19, w którym A i Rg maja wyzej podane znaczenie, a Ri jest nizszym alkilem, nizszym alkoksylem, niz¬ szym tioalkilem, nizszym alkanoilem, nizszym chlo- rowcoalkoksylem, nizszym chlorowcotioalkilem, chlorowcem, nizszym chlorowcoalkilem, nizsza grupa alkanoiloksylowa, (a-hydroksy) nizszym al- 24 kilem, (a-hydroksy) nizszym alkenylem, fl-podsta- wionymi pochodnymi etylenu, alkilem, benzylem, grupa cyjanowa, nitrozowa, karbamoilowa, kar- boksyloniskoalkoksylowa, grupa sulfonyIowa, sul- fonoilowa, nizsza alkilosulfonylowa, fosfonowa, ni¬ trowa, karboksylowa oraz dwutiokarboksylowa.Substancja wyjsciowa jest zwiazek 7-NH2 o wzorze 12, który poddaje sie reakcji z aromatycz¬ nym aldehydem, korzystnie majacym przynaj- mniej jeden elektroujemny podstawnik w poloze¬ niu, o lub para, taki jak grupa nitrowa, metylo- sulfonylowa, cyjanowa, karboksylowa itp. Ko¬ rzystnym reagentem jest p-nitrobenzaldehyd.Substancje wyjsciowa miesza sie z aromatycz- nym aldehydem, w przyblizeniu w równomblar- nych ilosciach, w rozpuszczalniku obojetnym. Od¬ powiednimi rozpuszczalnikami sa: dioksan, aceto- nitryl, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotle- nek, benzen, toluen itp. Jesli zachodzi potrzeba, aldehyd moze byc uzyty w nadmiarze. Reakcja przebietga /w terniperatuirze od jpokojiowej do tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. Poniewaz kondensacja ta jest reakcja równowagi chemicznej i poniewaz woda jest jed- nym z produktów reakcji, usuwa sie ja znanymi metodami, w tym za pomoca destylacji azeotro- powej, sit molekularnych lub estrami boranu.Przebieg procesu zalezny jest od przestrzegania parametrów reakcji. Reakcje konczy odparowanie rozpuszczalnika, co daje pochodna iminowa, któ¬ ra stosuje sie w nastepnym etapie reakcji. Ta ostatnia wymaga podstawienia grupy 1^ przy ato¬ mie wegla sasiadujacym z azotem grupy imino- wej. Reakcja ta przebiega w obecnosci obojetne- go rozpuszczalnika takiego jak przytoczone wyzej i dodatkowo w obecnosci zasady organicznej lub nieorganicznej. Korzystne jest stosowanie zasady organicznej, takiej jak trzeciorzedowe aminy lub pirydyna. 4t Korzystnie, gdy stosuje sie dwuizopropyloetylo- amine, chociaz mozna, uzyc trzeciorzedowa nizsza alkiloamine. Zasady nieorganiczne, takie jak NaH, NaOH, KOH, weglan lub kwasny weglan itp. mo¬ ga byc równiez stosowane. Na przyklad reakcje 45 mozna prowadzic w „miekkim szkle", które za¬ wiera wystarczajaco duzo rozpuszczalnej zasady nieorganicznej katalizujacej reakcje.Wlasciwa substancja stosowana w reakcji z grupa iminowa, aby dzialala w wybranej grupie 50 Rlf zalezy oczywiscie od charakteru grupy Rx.Wymienione wyzej substancje odnoszace sie do koncowej grupy Ri. 55 60 65 Substancja reagujaca 1. Siarczan lub halogenek niz¬ szego alkilu 2. Halogenek niskoalkanoilowy 3. Nadtlenek niskoalkilowy 4. Nadtlenek nizszego chlorow- coalkilu . Dwusiarczek niskoalkilowy 6. Dwusiarczek nizszego chlo- rowcoalkilu 7. Podchloryn Illrz. butylowy lub perchlorowcometylowy Grupa Ri niskoalkilowa niskoalkanoilowa niskoalikoksylowa niiskochloroiwco- alkoksylowa niskotioalkilowa niskoachlorowco- tioalkilowa chlorowiec25 97659 26 8. 9. . ilk 12. 13. 14. . 16. 17. 18. 19. . 21. 22. 23. 24.. Nizszy chlorowcoalkan Nadtlenek ^niskoalkanoilowy Formaldehyd lub nizszy al dehyd alkilowy (Reaktywny''1 keton niskoalki- lowy - Reaktywne pochodne etyle¬ nu Halogenek allilu Halogenek benzylu Bromek cyjanu Halogenek nitrozylu Halogenek karbamoilu Mrówczan niskochlorowcoal- kilowy Chlorek sulfurylu Chlorek sulfamoilu Halogenek niskoalkilosulfo- riylowy Tlenochlorek fosforu Azotan acetonocyjanohydry- ny Dwutlenek wegla Dwusiarczek wegla niskochlorowco- alkilowa niskoalkanoilo- ksylowa - a-hydroksylowa nizszego alkilu ¦ a-hydroksylowa rozgalezionego nizszego alkilu ¦ etylowa p-pcd- stawiona allilowa benzylowa cyjanowa nitrozowa karbamoilowa ¦ karboksylonisko- alkoksylowa sulfonowa sulfamoilowa niskoalkilosul- fonowa fosforowa ¦ nitrowa karboksylowa dwutiokarboksy- lowa Nazwe „/a-hydroksy/niskoalkil" stosuje sie dla okreslenia grupy o wzorze 53, w którym R ozna¬ cza wodór lub alkil o 1—6 atomach wegla. „Re¬ aktywny niskoalkiloketon" stosuje sie dla okres¬ lenia ketonu o wzorze 54, w którym R' lub R" jest chlorowcowana grupa niskoalkilowa, weglem sasiadujacym z grupa karbonylowa podstawionym chlorowcem, albo R' lub R" jest grupa alkilokar- bonylowa. Karbonyl ten sasiaduje z grupa kar¬ bonylowa ketonu. Pozostale podstawniki R' i R" sa nizszymi alkilami. Jeden z typów „reaktyw¬ nego niskoalkiloketonu" przedstawia wzór 55, w którym X jest chlorowcem, X" je^t chlorowcem lub wodorem, X' jest chlorowcem, wodorem lub nizszym alkilem, zas R" jest nizszym alkilem.Inny typ przedstawia wzór 56, w którym R' jest wpdorem lub nizszym alkilem, zas R" jest nizszym alkilem, nizszym chlorowcoalkilem, niz¬ szym alkoksylem lub nizszym chlorowcoalkoksy- lem. Nazwa ,,/ kil" oznacza grupe o wzorze 57 lub 58, w któ¬ rych X, X', X", R' oraz R" okreslone zostaly po¬ wyzej. „Reaktywna pochodna etylenowa" jest to zwiazek nienasycony, który zostaje uczyniony obecnoscia jednej lub wiecej grup silnie odciaga¬ jacych elektron. Na przyklad obejmuje to zwiazki o wzorze CH2 = CHY, w którym Y oznacza -CH = O, -N02, -CN, -CO-C-CH,, -CF3 itp.Okreslenie „^-podstawiony etyl" stosuje sie dla Cfkreslerria grupy hOH2-CH2Y, w której Y ma zna¬ czenie podane wyzej.W reakcji miedzy iminozwiazkiem i reagentów, w celu otrzymania nowych 7- pe iminowa przeksztalca sie do grupy aminowej.Reakcje te prowadzi sie metoda aminolizy lub hydrazynolizy w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu. Korzystnie stosuje sie chlorowodorek ani- ; liny, który sluzy zarówno jako zródlo sminy i kwasu. Jezeli stosuje sie hydrazyne lub pochod¬ na hydrazyny, taka jak fenylohydrazyna, 2,4- -dwunitrofenylohydrazyna i inne, to dodaje sie kwas. Mozna równiez stosowac inne hydrazyny lub aminy. Korzystnym srodowiskiem sa nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol itp. Mozna tez stosowac zwykle kwasy, lub zasady, jak na przy- klad kwas somy, kwas p-toluenosulfonowy lub anilina. Jedynym ograniczeniem jest aby nie za¬ chodzila niepozadana hydroliza lub nie nastepo¬ walo uszkodzenie pierscienia.Kwas 7-R1-7-aminocefalosporanawy oraz estry kwasu 7-R1-7-aminodecefalosporanawego o wzorze 19, otrzymywane w ten sposób mozna przeksztal¬ cic w pochodne cefalosporyn wedlug opisanych wyzej metod.Acylowanie 7-amino pochodnych o wzorze 19, przeprowadza sie w reakcji amino zwiazku z kwa¬ sem w obecnosci czynnika aktywujacego, takiego jak dwucykloheksylodwuamid z bezwodnikiem acylowym, halogenkiem acylu, takim jak chlorek kwasowy, lub z aktywowanym estrem kwasu, ta- kim jak ester p-nitrofenylowy. W procesie re- duktywnego acylowania pochodnych 7-azydówych o wzorze 18 acylacja przebiega korzystnie w obec¬ nosci bezwodnika acylowego.Nastepujace przyklady blizej ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.•Przyklad I. A. Ester benzylowy kwasu 7- -dwuazocefalosporanowego. g azotynu sodowego, 4,5 g soli p-toluenosul- fonowej estru Benzylowego 7 kwasu 7-aminoce- falosporanowego, 300 ml chlorku metylenu oraz 300 ml wody z lodem miesza sie w rozdzielaczu, nastepnie dodaje w trzech porcjach, w ciagu 20 minut, 1,6 g jednowodnego kwasu p-toluenosulfo-• nowego. Przez caly czas miesza sie energicznie, po czym oddziela warstwe chlorku metylenu, su¬ szy siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do objetosci 30 ml.B. Ester benzylowy kwasu 7-azydo-7-bromoce- falosporanowego.Do roztworu estru benzylowego kwasu 7-dwu- azocefalosporanowego w 40 ml chlorku metylenu dodaje sie 40 ml nitrometanu i calosc oziebia na lazni lodowej. Do roztworu tego dodaje sie 80 ml azydku trójetyloaminowego w chlorku me¬ so tylenu, przygotowanego jak podano powyzej. Na¬ stepnie dodaje sie 40 ml chlorku metylenu zawie¬ rajacego bromoazydek, przygotowany jak podano ponizej i energicznie miesza. Gdy ustanie wydzie¬ lanie sie gazu, dodaje sie 200 ml 0,1 n tiosiarczanu 55 sodowego i mieszanine miesza sie energicznie.Oddziela sie faze organiczna i dodaje 200 ml wody. Do mieszaniny tej dodaje sie nastepnie ma¬ lymi porcjami kwasny weglan sodowy dó chwili uzyskania wartosci pH == 7. Oddziela sie faze w organiczna, suszy siarczanem magnezu, odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 4,8 g surowego estru benzylowego kwasu 7-azydo- -7-bromocefalosporanowego w postaci brazowego oleju. Zwiazek ten oczyszcza sie chromatograficz- 65 nie na 120 g zelu krzemionkowego stosujac jaka 40 4527 97659 28 eluent mieszanine heksanu i benzenu w propor¬ cjach 1: 1 oraz 1: 3. Frakcje zawierajace czysty produkt laczy sie, odparowuje i otrzymuje ester benzylowy kwasu 7-azydo-7-bromocefalosporano- wego.Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje przy (film): 4,7 \jl (grupa azydowa), 5,60 \i (wiazanie |3- -laktamowe), 5,75 \k (estry); magnetyczny rezonans jadrowy (mrj) wyniki podawane beda w skali 8 (ppm) TNS CDC13 (100 NHz), 2,01 (s, 3H, CH,/CO/- -O), 3,42 (AB, 2H, S-CH2-), 4,68 oraz 4,71 (s, 6H).Chromatografia cienkowarstwowa, wartosc Rr = = 0,70 na zelu krzemionkowym G, stosujac l°/o metanol w chloroformie.Przygotowuje sie roztwór azydku trójetyloamo- niowego przez zmieszanie 6 g azydku sodowego, ml wody i 50 ml chlorku metylenu, oziebia sie do 0°C i dodaje 6 ml stezonego kwasu siarkowe¬ go. Calosc miesza sie 10 minut, rozdziela warstwy, warstwe wodna przemywa mala iloscia chlorku metylenu* który nastepnie dodaje sie do poprzed¬ nio otrzymanej warstwy chlorku metylenu. Po ostudzeniu chlorkiem wapnia roztwór chlorku me¬ tylenu zobojetnia sie do wartosci pH = 7 przez dodanie trójetyloaminy i doprowadza do objetosci 100 ml dodajac chlorek metylenu.Roztwór bromoazydku przygotowuje sie w ten sposób, ze mieszanine 26 g azydku sodowego, 89 ml chlorku metylenu i 6,4 g bromu oziebia sie do temperatury 0°C, dodaje 20 ml stezonego kwa¬ su solnego, calosc miesza sie na lazni z lodem w ciagu trzech godzin, oddziela faze organiczna, przemywa faze wodna mala iloscia chlorku me¬ tylenu, który laczy sie z faza organiczna, a na¬ stepnie doprowadza sie do objetosci 100 ml do¬ dajac chlorek metylenu.C. Ester benzylowy kwasu 7-azydo-7-metoksy- •cefalosporanowego.Roztwór estru benzylowego kwasu 7-azydo-7- -bromocefalosporanowego w metanolu zadaje sie równowazna* iloscia suchego fluoroboranu srebra.Powstaje natychmiast osad o zabarwieniu ciemno¬ zóltym. Calosc miesza sie w temperaturze 22°C w ciagu 165 minut. Osad oddziela sie, a przesacz odparowuje otrzymujac surowy ester benzylowy kwasu 7-azydo-7-metoksycefalosporanowego, który chromatografuje sie na zelu krzemionkowym sto¬ sujac 2% chloroform w benzenie, mrj TNS CDC1, (czesciowy, 100 MHz); 2,02 8 (s, SH, CHa/COZ-O), 3,60 8 (s, 3H, OCH3) widmo w podczerwieni (film) wykazuje silna absorpcje przy: 4,70 fi (azydek), 5,60 jx (wiazanie p-laktamowe), 6,76 (estry). Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym G z 1% metanolem w chlo¬ roformie, wartosc RF = 0,65.D. Ester benzylowy kwasu 7-acetamido-2-me- toksycefalosporanowego.Mieszanine 70,5 g estru benzylowego kwasu 7- -azydo-7-metoksycefalosporanowego, 69,5 mg tlen¬ ku platyny i 5 ml bezwodnika octowego uwodor¬ nia sie pod zwyklym cisnieniem w ciagu 16 go¬ dzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a surowy produkt chromatogra¬ fuje na 12 g zelu krzemionkowego stosujac chlo¬ roform z 1—5% metanolu. Surowy ester benzylo¬ wy 7-acetamido-7-metoksycefalosporanowego elu- ^ uje sie mieszanina l°/o metanolu w chloroformie.Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje film przy 3,0 fi NH, 5,60 \i (wiazanie 0-laktamowe), 5,75 [i (estry), 5,93 \i oraz 6,60 \i (amid), brak ab¬ sorpcji przy 4,7 \i (azydek), TMS CDC18 (czesciowy, 100 MHZ): 2,01 (s, CH3-/CO/-0), 2,07 oraz 2,10 8 (s, CH,/CO/-NH), 3,50 8 (s, OCH3), 5,20 8 (s, C—6 wodór). Chromatografia cienkowarstwowa na krze- mionkowym zelu metanolu w chloroformie, war¬ tosc RF = 0,40.E. Sól potasowa kwasu 7-acetamido-7^metoksy- cefalosporanowego.Do roztworu 25 mg estru benzylowego kwasu 7-acetamido-7-metoksycefalosporanowego w 3 ml mieszaniny wody i metanolu w stosunku 1:1, dodaje sie 25 mg katalizatora, 10% PoVC i uwo¬ dornia pod cisnieniem 0,28 at wodoru w ciagu 1 godziny. Mieszanine saczy sie i doprowadza war- tosc pH przesaczu do 8 za pomoca kwasnego we¬ glanu potasu. Roztwór ten poddaje sie liofizacji otrzymujac sól potasowa kwasu 7-acetamido-7- -metoksycefalosporanowego.Przyklad II. A. Ester benzhydrylowy kwa- su 7-aminocefalosporanowego.Do mieszaniny 6,8 g (0,025 mola) kwasu 7-ami¬ nocefalosporanowego w 300 ml wolnego od nad¬ tlenków dioksanu dodaje sie w temperaturze po¬ kojowej i w trakcie mieszania 4,3 g (0,22 mola) kwasu p-toluenosulfonowego jednowodnego. Roz¬ twór zageszcza sie w prózni i dodaje dioksanu.Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml dioksanu i dodaje kroplami w ciagu 15 minut roztwór 10 g (0,05 mola) dwufenylodwuazometa- nu w 25 ml dioksanu. Roztwór ten o kolorze wina miesza sie jeszcze 30 minut i dodaje 25 ml me¬ tanolu. Mieszanine zageszcza sie w prózni, a po¬ zostalosc poddaje rozdzialowi miedzy dwie fazy, z których jedna zawiera 200 ml chlorku metyle- 40 nu, a druga 200 ml wody z dodatkiem 10 g K2HP04 (wartosc pHm 8,5). Faze organiczna prze¬ mywa sie woda, suszy siarczanem sodowym i za¬ geszcza w prózni otrzymujac oleista pozostalosc.Pozostalosc oleista miesza sie ze 100 ml eteru 45 w ciagu jednej godziny, odsacza wytracony osad, przemywa go eterem i suszy do stalej wagi 4,7 g (43%). Temperatura topnienia 126—128°C.Obliczono: C 63,0, H 5,01, N 6,37% znaleziono: C 62,7, H 5,18, N 5,18%. 50 Widmo w podczerwieni w chloroformie wykazuje absorpcje przy: 5,6 ^ (wiazanie fl-laktamowe) C = O, oraz $,8 \i i(eisitrofwe C = O); mrj w COCl8: 1,85 8 (s, NH2), 2,0 8 (s, CH3CO), 3,45 8 (d, CH2S), 4,8 8 (s, CH2OAC), 4,7 8 (d, C8H), 4,9 8 (d, C7H), 55 6,98 8 (d, /O/2-CH), 7,4 8 (s, fenyl). Postepujac jak wyzej otrzymuje sie równiez ester benzylowy kwa¬ su 3-pikolinoilotiometylo-7-dwuazocefalosporano- wego.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-dwuazocefa- 60 losporanowego.Do mieszaniny 1,6 g NaNOa, 30 ml wody i-40 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 0°C i w trakcie mieszania, 880 mg (0,002 mola) estru benzhydrylowego kwasu 7-aminocefalosporanowe- w go, a nastepnie roztwór 760 mg (0,004 mola) kwa-29 su p-toluenosulfonowego w 5 ml wody w ciagu kilku minut. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C, w ciagu 20 minut, oddziela faze organiczna, przemywa 10 ml zimnej wody, suszy siarczanem sodowym w temperaturze 0°C, saczy i zageszcza w prózni w temperaturze pokojowej, otrzymujac 900 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-dwuazo- cefalosporanowego.Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje" przy: 4,8 \i (silny N = N), 5,6 \i (wiazanie (Mak- tamowe, C = O) oraz 5,8 jut estrowe C = O, mrj w CDC18: 2,0 8 (s, CH3 CO), 3,4 8 (d, CH2S), 4,8 8 (is, CH^OAC), 5,6 8 i(is, CfiH), 6,^8 8 f(p, CH/02) oraz 7,4 8 (s, fenyl).W ten sposób otrzymuje sie równiez: ester trój- metylosilylowy kwasu 3-karbamoiloksymetylo-7- -dwuazodecefalosporanowego ester benzhydrylowy kwasu 3-pirydyniometylo-7-dwuazodecefalospora- nowego, ester benzhydrylowy kwasu 3-N-/2-chlo- roetylo/-karbamoiloksymetylo-7-dwuazodecefalo- sporanowego oraz kwasu p-metoksybenzylo-7-dwu- azpdecefalosporanowego.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-bromo-7-azy- docefalosporanowego.Do roztworu 900 g estru benzhydrylowego kwa¬ su 7-dwuazocefalosporanowego w 20 ml chlorku metylenu i 10 ml CHSN02 dodaje sie w tempera¬ turze od 0° do 10° roztwór azydku trójetyloami- nowego (Et3 + NHN8), przygotowanego jak nizej, roztwór BrN3, przygotowany jak nizej, 50 ml wo¬ dy, a nastepnie kwasnego weglanu sodowego w celu doprowadzenia mieszaniny do wartosci pH = 8. Faze organiczna oddziela sie i ekstra¬ huje dwukrotnie po 20 ml wody, suszy siarcza¬ nem sodowym i zageszcza w prózni, otrzymujac 900 mg (83%) estru benzhydrylowego kwasu 7- -bromo-7-azydocefalosporanowego. Widmo mrj jest zgodne z budowa zwiazku. Chromatografia cien¬ kowarstwowa na zelu krzemionkowym G rozwi¬ jania chloroformem, wartosc iRF = 0J2. Chroma¬ tografia 900 mg surowego produktu na 25 mg ze¬ lu krzemionkowego, przy uzyciu chloroformu pro¬ wadzi do otrzymania 400 mg (39%) czystej sub¬ stancji w postaci oleistej.Widino w podczerwieni wykazuje ajbsorpcje przy: 4,72 \i (N3), 5,56 fi (wiazanie P-laktanowe C = O) oraz 5,75 \jl (estrowe C = O), mrj w CDC13: 2,0 8 (s, CH8CO), 3,38 8 (CH2S), 4,7 8 (s, CH20), 4,9 8 (C6H), 6,95 8 (s, /0/2CH) oraz 7,4 8 (s, fenyl).Przygotowanie roztworu*BrNs.Do 8 ml chlorku metylenu dodaje sie w tempe¬ raturze 0°C 2,66 g (0,04 mola), NaN3, nastepnie 0,65 g (0,0042 mola) bromu, po czym w trakcie mieszania wkrapla sie 2 ml stezonego kwasu sol¬ nego i miesza dalsze 3 godziny. Warstwe organicz¬ na dekantuje sie, zas warstwe wodna ekstrahuje sie 5 ml chlorku metylenu. Polaczone organiczne fazy przechowuje sie w temperaturze —10°C.Przygotowanie roztworu Et8NHN3.Do zawiesiny 1,5 g NaH3 w 5 ml wody i 10 ml chlorku metylenu wkrapla sie w temperaturze od —10°C do 0°C 4 ml 50% kwasu siarkowego.Faze organiczna oddziela sie, zas faze wodna przemywa 5 ml chlorku metylenu. Polaczone fazy 97659 organiczne suszy sie nad chlorkiem wapnia. Zde- kantowany roztwór HN8 doprowadza sie do war¬ tosci pH == 7 za pomoca Et3N i otrzymany azydek trójetyloamoniowy przechowuje sie w temperatu- rze —10°C.W ten sam sposób otrzymuje sie równiez na¬ stepujace zwiazki: ester o-nitrobenzylowy kwasu 3-metylo-7-azydo-7-bromodecefalosporanowego, kwas 3-karbamoiloksymetylo-7-azydo-7-bromode- cefalosporanowy, ester fenacylowy kwasu 3-benzo- ilotiometylo-7-azydo-7-bromodecefalosporanawego, ester p-metoksybenzylowy kwasu 3-metylo-7-azy- do-7-bromodecefalosporanowego, ester benzylowy kwasu 3-pikolinoilotiometylo-7-azydo-7-bromode- i« * cefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 3- -pirydyniometylo-7-azydo-7-bromodecefalosporano- wego, ester p-metoksybenzylowy kwasu 3-metylo- -7-azydo-7-chlorodecefalosporanowego, ester benzy¬ lowy kwasu 7-azydo-7-chlorocefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 7-azydo-7-chlorocefa- losporanowego, ester fenacylowy kwasu 3-benzo- ilotiometylo-7-azydo-7-chlorodecefalosporanowego, ester trójmetylosilyIowy kwasu 3-karbamoiloksy- metylo-7-azydo-7-chlorodecefalosporanowego, ester benzylowy kwasu 3-pikolinoilotiometylo-7-azydo-7- -chlorodecefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 3-pirydyniometylo-7-azydo-7-chlorodecefa- losporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 3-N- V2-chloroetylo/-karbamoiloksymetylo-7-azydo-7- chlorodecefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu IIIrz.-butylo-7-azydo-7-chlorocefalosporano- wego, ester benzhydrylowy kwasu 3-N-amyloksy- metylo-7-azydo-7-chlorodecefalosporanowego oraz p-metoksybenzylo-7-azydo-7-bromocefalosporano- wego.D. Ester benzhydrylowy kwasu 7^nietoksy-7- -azydocefalosporanowego.Do roztworu 400 mg (0,00072 mola) estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-bromo-7-azydocefalospora- 40 nowego w 30 ml metanolu dodaje sie 150 mg (0,0008 mola) AgBF4. Calosc miesza sie w ciem¬ nosci 150 minut, zageszcza w prózni, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml chlorku metylenu i saczy.Przesacz ekstrahuje sie dwukrotnie nasyconym 45 roztworem kwasnego weglanu sodu, dwukrotnie woda, suszy bezwodnym siarczanem magnezu, od¬ parowuje w prózni i otrzymuje 300 mg (83%) krysztalów o temperaturze topnienia 145°—148°C.Widmo w podczerwieni w CHC18 wykazuje ab- w sorpcje przy: 4,72 p (N3 pasmo), 5,6 \jl (0-laktan) oraz ,75 \i (C = O estrowe), mrj: 2,0 8 (s, CH8CO), 3,4 8 (CH2S), 3,6 8 (s, OCH3), 4,88 8 (s, C6H), 4,9 8 (CH20), 6,98 8 (s, /0/2CH) oraz 7,4 8 (s, fenyl).Obliczono: C 58,4, H 4,45, N 11,3, S 6,5% 55 znaleziono: C 58,56, H 4,65, N 11,30, S 5,7%.E. Ester benzhydrylowy kwasu 7-metok£y-7- -aminocefalosporanowego. 1 g estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7- -metoksycefalosporanowego rozpuszcza sie w 100 60 ml dioksanu, dbdaje 1 g tlenku platyny i miesza w atmosferze azotu, pod zwyklym cisnieniem w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny dodaje sie Ig tlenku platyny i calosc miesza 3 godziny w tych samych warunkach do chwili zakonczenia reakcji, ©5 co oznacza sie za pomoca analizy w podczerwieni.ai 97659 32 Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc przenosi sie do 50 ml chlo¬ roformu, saczy przez zel krzemionkowy G w 60 ml chloroformu na lejku z filtrem ze spieka¬ nego szkla. Substancje przemywa sie chlorofor¬ mem az zbierze sie 200 ml przesaczu. Chloroform usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymu¬ jac 0,632 g benzhydrylowego kwasu 7-metoksy-7- *aminocefalosporanowego. Produkt wyjsciowy o- trzymuje sie w sposób pokazany w przykladzie I, wychodzac z estru benzhydrylowego kwasu 7-ami- nocefalosporanowego.W ten sam sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: ester p-metoksybenzylówy kwasu 7-ami- no-7-/2-metoksyetoksy/-cefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-benzyloksycefa- losporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 7-ami- nor7-/L-2-benzhydryloksykarbonylo-2-IIIrz.-buto- ksykarbonyloaminoetoksy/cefalosporanowego, ester benzhydrylowy . kwasu 7-amino-7-/karbamoilome- toksy/cefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu - 7-aminoT7-acetoksycefalosporanowego oraz ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-fenoksyce- falosporanowego.F, Ester benzhydrylowy kwasu 7-metoksy-7-/2- -tienyloacetamido/-cefalosporanowego. 0,632 g estru benzhydrylowego kwasu 7-meto- ksy-7-aminocefalosporanowego w 25 ml chlorku metylenu oziebia sie do temperatury 0°C. Nastep¬ nie w ciagu 30 sekund dodaje sie kroplami 0,6 ml chlorku 2-tienyloacetylowego, a po 60 sekundach 0,6 ml pirydyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 15 minut i wylewa na lód. Calosc miesza sie, oddziela faze organicz¬ na, przemywa 20 ml wody, 20 ml 5°/o roztworu kwasnego weglanu sodowego i ponownie 20 ml wody. Po czym faze organiczna suszy sie, odparo¬ wuje do sucha i otrzymuje 1,417 g surowego pro¬ duktu.Produkt umieszcza sie na kolumnie zawieraja¬ cej 60 g zelu krzemionkowego w benzenie i elu- uje sie benzenem zbierajac 100 ml frakcje, na¬ stepnie 300 ml chlorku metylenu/benzen (1 : 1) w trzech frakcjach, oraz 500 ml chlorku metylenu w pieciu frakcjach. Produkt usuwa sie z kolumny przez eluacje z 400 ml chloroformu w czterech frakcjach, otrzymujac 0,592 g. Substancje przeno¬ si sie do 25 ml chlorku metylenu i miesza sie w temperaturze pokojowej z 20 ml roztworu, zawie¬ rajacego 0,12 g kwasnego weglanu sodowego w wodzie, w ciagu 30 minut.Warstwy rozdziela sie, warstwe organiczna prze¬ mywa sie woda, osusza i odparowuje do sucha, otrzymujac 0,420 g benzhydrylowego kwasu 7-me- toksy-7-/2-tienyloacetamidu/-cefalosporanowego, który daje tylko jedna plame na chromatogra- mie cienkowarstwowym. Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje przy: 3,05 \i (NH), 5,62 |jl (jMaktamowe wiazanie CO), 5,75 jji (C—O estrowe)*. &2 ja (amidowe C = O), mrj: 2,6^3,2 tan (C8H5 oraz protony tiofanu), 5,05 tan (s, 6H), 4,95 tan g (CH8-CAC), i 6,19 tan (s, -2-metylotiofan), 6,52 tan (s, OCH3), 6,64 tan (-CH2-S), 7,99 tan (s, CHs-C=0).W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienylo- acetamido/-7-acetoksycefalosporanowego, ester p- Hmetoksybenzylowy kwasu 7-/ tamido/-7-/2-metoksyetoksy/-cefalospóranowego, ester benzhydrylowy kwasu 7-benzyloksy-7-/2-tie- nyloacetamido/-cefalosporanowego, ester benzhy¬ drylowy kwasu 7-karbamoilometoksy-7-/2-tienylo- acetamido/-cefalosporanowego, ester benzhydrylo¬ wy kwasu 7-/benzhydryloksykarbonylometoksy/- -_7^/2-tiertyloacetamido/-cefalosporanowego, ester benzhydrylowy kwasu 7-acetoksy-7-/2-tienyloace- tamido/cefalosporanowego oraz ester benzhydrylo¬ wy kwasu 7-fenoksy-7-/5-tiazolyloacetamido/cefa- losporanowego.G. Sól sodowa kwasu 7-metoksy-7-/2-tienyloace- *15 tamido/cefalosporanowego. 0,420 g estru benzhydrylowego kwasii 7-meto- ksy-7-/2-tienyloacetamido/-cefalosporanowego w 3,£ ml anizolu zadaje sie 10 ml kwasu trójifluo- rooctoWegó w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut. Kwas trójchlorooctowy i anizol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, utrzymujac tem¬ perature ponizej 40°C, pozostalosc przenosi sie do ml chloroformu i zadaje 20 ml wody zawieraja¬ cej 0,120 g kwasnego weglanu sodowego. Calosc miesza sie 30 minut w temperaturze pokojowej, oddziela faze organiczna i przemywa woda. Po¬ laczone wodne fazy przemywa sie dwukrotnie chlorkiem metylenu i poddaje liofilizacji, otrzy¬ mujac 0,382 g soli sodowej kwasu 7-metoksy-7- -tienyloacetamido/-cefalosporanowego. "Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje przy: 5,65 \i (0- -laktam), 5,91 \i karbonyloamid, mrj: w DMSOD6= = 7,35 (s) oraz 6,94 (d) protony tienylu, 4,96 (s, 6H), 4,84 (CH2-0-/CO/-CH3), 3,81 (s, 2-metylotio- fan), 4,35 (s, OCH,), 3,24 (-S-CH2), 1,99 (CH3-C0).Przyklad III. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-metoksy-7-/2-tianaftano-2-acetamido/-cefalo- sporanowego. 330 mg (1,57 mola) chlorku 2-acetylo-benzotio- 40 fenu dodaje sie do - roztworu 330 mg (0,75 mola) estru benzhydrylowego kwasu 7-amino^7-meto- ksycefalosporanowego w 10 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C. Nastepnie dodaje sie 0,33 ml suchej pirydyny, po uplywie jednej minuty i ho- 45 mogeniczna mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do 10 ml wody. Faze organiczna przemy¬ wa sie raz 3 ml zimnego 5% roztworu kwasnego weglanu sodowego i raz 3 ml zimnej wody i su- 50 szy siarczanem sodowym.Rozpuszczalnik usuwa' sie w prózni w tempe¬ raturze pokojowej, a surowy produkt chromato- grafuje na kolumnie o srednicy zewnetrznej 2,1 cm, wypelnionej 30 mg zelu krzemionkowego elu- 55 ujac 400 ml chlorku metylenu, co powoduje usu¬ niecie mniej polarnych zanieczyszczen. Nastepnie eluuje sie chloroformem zbierajac frakcje. Pola¬ czone frakcje, zawierajace zadany /zwiazek, prze¬ mywa sie 5*/o roztworem kwasnego weglanu so- 00 dowego i woda, suszy siarczanem sodowym, od¬ parowuje do sucha w prózni, otrzymujac ; 301 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-metoksy-7-/2-tia- nafteno-2-acetamido/-cefalosporanowego w postaci oleju o zlotym zabarwieniu. Widmo w podczer- 65 wieni wykazuje absorpcje przy: 6,65 \jl (^-laktam),97659 33 34 ,78 n (ester), 5,95 \i (amid), mrj: 1,98 (-O/CO/CH3, 3,48 (-OCH,), 3,92 (-CH2COCNH-), 5,06 (HC-/S/N), ,0—4,3 (-CHjO/CO/CHa), 7,5—6,9 (protony aroma¬ tyczne). Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym G 5*/o octanu etylu w chlorku metylenu, wartosc Rr = 0,37.B. Sól sodowa kwasu 7-metoksy-7-/2-tianafte- no-2-acetamida/-cefalosporanowego. 2,0 ml anizolu oraz 5,9 ml kwasu trójfluoro- octowego dodaje sie do 300 mg estru benzhydry¬ lowego kwasu 7-metoksy-7-/2-tianafteno-2-aceta- midoZ-cefalosporanowego i mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze po¬ kojowej. Nadmiar amizolu oraz kwasu trójfluo- rooctowego usuwa sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, zas zreszte rozpuszczalników usuwa sie w wysokiej prózni w ciagu 15 minut. Otrzymuje sie ciemna oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w 15 ml mieszaniny benzenu i eteru etylowego (1:1), a mala ilosc nierozpuszczalnej substancji, o konsystencji gumy, rozpuszcza sie przez doda¬ nie 5 ml 5% wodnego roztworu kwasnego wegla¬ nu sodowego. Faze organiczna przemywa sie wo¬ da, polaczone wodne fazy poddaje sie liofilizacji i otrzymuje 185 mg soli sodowej kwasu 7-meto- ksy-7-/2-tianafteno-2-acetamido/-cefalosporanowego, w postaci blado zóftego proszku, mrj: 3,88 i(-CHjCNH-), 1;87 (-O^C^CH,), 3,48 <-CHs).W ten sposób otrzymuje sie sól sodowa kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-7-hydroksy-cefalosporano- wego.Przyklad IV. Do roztworu 500 mg (1,07 mola) estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7-metoksy- cefalosporanowego w 50 ml p-diokwasu, w kolbie plaskodennej, pojemnosci 250 ml, dodaje sie 500 mg tlenku platyny, w atmosferze azotu w tem¬ peraturze pokojowej i pod zwyklym cisnieniem, miesza sie energicznie w ciagu 1 godziny. Na¬ stepnie dodaje sie druga porcje 500 mg tlenku platyny i prowadzi reakcje w tych samych wa¬ runkach w ciagu dalszych 3 godzin. Dioksan usu¬ wa sie w prózni w temperaturze pokojowej, a po¬ zostalosc rozpuszcza w 5 ml chloroformu. Katali¬ zator usuwa sie przepuszczajac mieszanine przez g zelu krzemionkowego G, umieszczonego na lejku z porowata plytka saczaca.Zadany produkt eluuje sie 400 ml chloroformu pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczalnik od¬ parowuje sie w prózni, otrzymujac 300 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-amino-7-metoksycefalo- sporanowego w postaci zóltego oleju.Przyklad V. A. Chlorowodorek estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-metoksy-7-/p-guanidynofe- nyloacetamidcV-cefalosporanowego.Do roztworu 250 mg estru benzhydrylowego - 55 kwasu 7-amino-7-metoksycefalosporanowego w 1,5 ml dwumetyloformamidu dodaje sie od razu, w trakcie oziebiania i mieszania, 0,15 g chlorku p- -guanidynofenyloacetylu oraz 0,15 ml pirydyny.Calosc miesza sie w temperaturze 5°C w ciagu eo minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut. Mieszanine rozciencza sie przez dodanie 15 ml chlorku metylenu i ekstrahuje trzykrotnie po 15 ml wody.Roztwór chlorku metylenu suszy sie i odpa 40 50 65 «*• rowuje do sucha w prózni, a otrzymana pozosta¬ losc chromatografuje na 20 g zelu krzemionko¬ wego. Eluuje sie najpierw chloroformem, nastep¬ nie mieszanina etanolu i chloroformu w stosunku ; 1:1, otrzymujac 100 mg chlorowodorku benzhy¬ drylowego kwasu 7-metoksy-7-/p-guanidynofeny- loacetamido/-cefalosporanowego. Chromatografia cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, przy uzyciu mieszaniny etanolu i chloroformu, w sto¬ sunku 1:1, wykazuje obecnosc jednej plamy o wartosci Rr = 0,6.Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje przy: 6,5 |x (laktam), 5,8 fi (ester). W ten sam spo¬ sób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas 7- -/D-a-azodwufenyloacetamido/-7-/2-metoksyetoksy/- -cefalosporanowy oraz kwas 7-fenoksy-7-/5-tiazo- liloacetamidoZ-cefalosporanowy.B. Kwas 7-metoksy-7-/p-guanidynofenyloaceta- mida/-cefalosporanowy.Roztwór 88 mg wymienionego wyzej estru oraz 0,7 ml anizolu, rozpuszczonego w 1,8 ml kwasu trój- fluorooctowego, pozostawia sie w temperaturze pokojowej na przeciag 10 minut. Roztwór ten odparowuje sie w wysokosci prózni, w ciagu 50 minut, a otrzymana pozostalosc uciera sie z ete¬ rem do chwili zestalenia. Po zdekantowaniu estru pozostalosc miesza sie z 50 ml wody i saczy.Klarowny przesacz poddaje sie liofilizacji, otrzy¬ mujac 40 mg kwasu 7-metoksy-7Vp-guanidyno- fenyloacetamido/-cefalosporanowego. Krazkowa chromatografia bibulowa, stosujac mieszanine bu¬ tanolu, kwasu octowego i wody w stosunku 3:1:1, wykazuje obecnosc jednej plamy o wartosci RF = = 0,25, która daje dodatkowa reakcje Sakaguchi oraz wykazuje aktywnosc wobec Bacillus subtilis.Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje przy: ,7 \i (ester), przegiecie, 5,65 \i (laktam).Przyklad VI. Sól sodowa kwasu 7-metoksy- -7-/2-furyloacetamido/-cefalosporanowego. 1 g estru ^benzhydrylowego kwasu 7-metoksy- -7-azydocefalosporanowego w 100 ml dioksanu pod¬ daje sie uwodornieniu w ciagu 1 godziny, w obec¬ nosci 1 g dwutlanku platyny, a nastepnie w cia¬ gu dalszych 3 godzin po dodaniu 1 g tlenku platy¬ ny. Rozpuszczalnik usuwa sie w prózni i w tem¬ peraturze okolo 30°. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i saczy przez warstwe, zelu krze¬ mionkowego (gatunek stosowany w chromatogra¬ fii cienkowarstwowej) grubosc okolo 2,5 cnt, prze¬ mywa sie starannie chloroformem az do uzyska¬ nia 500 ml przesaczu. Po usunieciu chloroformu w prózni otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-metoksy-7-aminocefalosporanowego.Nastepnie dodaje sie 40 ml chlorku metylenu, po czym w temperaturze 0° dodaje sie najpierw 0,7 ml chlorku 2-furyloacetylu, a nastepnie 1 ml pirydyny. Po 25 minutach mieszania w tempera¬ turze 0° dodaje sie wody i miesza w ciagu dal¬ szych kilku minut. Rozdziela sie obie fazy i faze organiczna przemywa kolejno l*/o wodnym roz¬ tworem kwasu fosforowego, woda i nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego.Roztwór w chlorku metylenu suszy sie siarczanem magnezu, saczy i po odprowadzeniu rozpuszczal¬ nikiem otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu97659 7-metoksy-7H/2-furyloacetamido/-cefalosporanowego.Nastepnie oczyszcza sie go chromatografujac na 60 g obojetnego zelu krzemionkowego (Brinkmann^s 70—325 mesh ASTM) i eluuje mieszanina chloro¬ formu i octanu etylu w stosunku 4:1.Wartosc RF tego zwiazku na kolumnie wynosi 0,69—0,45, a na chromatogramie cienkowarstwo¬ wym, w tym samym ukladzie, wynosi 0,69—0,57 jako pojedyncza plama.Widmo w podczerwieni (w chloroformie) wy¬ kazuje absorpcje przy: 3,0 fi (N-H), 5,61 \i (0-lak- tam), 5,76 |jl (estry) oraz 5,9 [i (amid), mrj w CDC18: 1,95 (3H, s, -COCH3), 3,35, 3,30 (2H, S-CH2-), 3,45 (SH, s, -OCH3), 3,68 (2H, s, furyl- -CH2-), 5,15, 4,95, 4,85, 4,65 (2H, AB kwartet, J=14 Hz, -CH2OAC), 5,03 (1H, s, C8-H), 6,28 (2H, m, fu- ryl p-H), 6,91 (1H, s, CH2), 7,93 (6H, m, fenyl oraz furyl *x-H).W ten sposób otrzymuje sie równiez ester o-ni- trobenzylowy kwasu 3-metylo-7-/2-furyloacetami- do/-7-xnetoksydecefalosporanowego. 0,57 g tego zwiazku zadaje sie w temperaturze 0QC w ciagu 5 minut 0,8 ml anizolu i 4,0 ml kwa¬ su trójfluorooctowego. Anizol oraz kwas trójfluo- rooctowy usuwa sie w temperaturze okolo 30°C w prózni, dodaje 2 ml anizolu i odparowuje jak poprzednio. Pozostalosc przenosi sie do kilku ml wody, zawierajacej 0,1 g kwasnego weglanu so¬ dowego i poddaje liofilizacji, otrzymujac proszek, który dokladnie przemywa sie eterem, suszy i o- trzymuje 0,45 g soli sodowej kwasu 7-metoksy-7- -/2-furyloacetamido/cefalosporanowego.Widmo w podczerwieni (w chloroformie) wyka¬ zuje absorpcje przy: 3,1 \i (szeroki, N-H), 5,67 \l (fMaktam), 5,75 \i (ester), 5,92 \i (amid) oraz 5,18 \i (OOONa), mrj w D2: 2,18 (3H, -COCHs), 3,40, 3,34 (2H, S-CH2-), 3,53 (3H, -OCH,), 3,80 (2H, furyl-CH2-), 4,02 6,37 (2H, furyl 0-H), 7,47 (1H, furyl a-H). Widmo w nadfliolecie (w roztworze buforowym o pH .= 7) *-max = 263 mji, E °/o 141. Chromatografia cienko¬ warstwowa na zelu krzemionkowym, w ukladzie aceton, kwas octowy w stosunku 9:1, wartosc RF = 0,68.Przyklad VII. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su ?-metoksy-7-tetrazioliloacetamidocefalosporano- wego.Do roztworu 1,17 g estru benzhydrylowego kwa¬ su 7-amino-7-metoksycefalosporanowego w 100 ml chlorku metylenu, oziebionego do temperatury 0°—5°C, dodaje sie na lazni wodnej i w trakcie mieszania, 1,78 ml pirydyny, a nastepnie oziebio¬ ny roztwór 1,17 chlorku tetrazolyloacetylu w 100 ml chlorku metylenu. Calosc pozostawia sie do przereagowania w ciagu 10 minut w temperaturze 0°—5°C, po czym miesza sie z 200 ml fosforano¬ wego roztworu buforowego, o wartosci pH = 2.Oddzielona warstwe chlorku metylenu suszy sie i odparowuje.Surowy produkt w ilosci 1,2 g chromatografuje sie na 48 g zelu krzemionkowego stosujac naj¬ pierw chloroform jako eluant, a nastepnie eluuje sie zadany produkt mieszanina 2% metanolu w chloroformie, otrzymujac 450 mg estru benzhy- 36 drylowego kwasu 7-metoksy-7-tetr-azolyloacetami- docefalosporanowego. mrj: 2,0 (s, acetyl), 3,47 (SCH2), 5,16 (s, 6H), 7,0 (s, CH w grupie benzhydrylowej), 7,4 (s, aroma- tyczny), 8,9 (etrazol H). Chromatografia cienko¬ warstwowa na zelu krzemionkowym w ukladzie % metanolu w wodzie wykazuje RF = 0,28.B. Sól sodowa kwasu 7-metoksy-7-tetrazolilo- acetamidocefalosporanowego. io Mieszanine 680 mg estru benzhydrylowego kwa¬ su 7-metoksy-7-tetrazoliloamidocefalosporanowego, 4,4 ml anizolu oraz 12,2 ml kwasu trójfluorooc¬ towego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 8 minut.Nadmiar kwasu usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem zadaje sie dwukrotnie czterochlorkiem wegla, a nastepnie trzykrotnie heksanem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, doprowadza do wartosci pH = 5,8 roztworem kwasnego we- - glanu sodowego, ekstrahuje woda i poddaje lio¬ filizacji otrzymujac 420 mg soli sodowej kwasu 7-metoksy-7-tetrazoliloacetamidocefalosporanowego.Widmo w nadfiolecie x££ = 265, E °/o 104.M Przyklad VIII. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-aminodezacetoksycefalosporanowego.Do mieszaniny 11 g (0,0514 mola) kwasu 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowego w 1,5 1 wody, umieszczonej w 5 1 trójszyjnej kolbie, zaopatrzo- nej w mechaniczne mieszadlo oraz w wkraplacz dodaje sie 3,5 g trójfluorku boru w 80 ml diok¬ sanu. Calosc miesza sie 1 godzine (wartosc pH = = 2,2) dodaje 1,5 1 acetonu i ponownie miesza minut wartosc pH = 2,4.Nastepnie dodaje sie kroplami, w trakcie mie¬ szania w ciagu 4 godzin 31,5 g (0,162 mola) dwu- fenylodwuazometanu w 85 ml acetonu. W poda¬ nym czasie mieszanina staje sie mniej gesta. Mie¬ szanine po tym saczy sie, osad suszy na powie- 40 trzu, przemywa dobrze chloroformem otrzymujac 3,8 g substancji wyjsciowej. 3,8 g wymienionej wyzej substancji zawraca sie ponownie do reakcji stosujac 750 ml wody, 1,2 g trójfluorku boru w 30 ml dioksanu, 750 ml aceto- 45 nu oraz 11 g dwufenylodwuazometanu w 30 ml acetonu, jak podano wyzej.Przesacz z obu reakcji odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem dla usuniecia acetonu, zas wodna pozostalosc ekstrahuje sie chlorofor- 50 mem, trzy razy po 250 ml i trzy razy 150 ml.Wyciagi chloroformowe suszy sie siarczanem ma¬ gnezu, odparowuje i otrzymuje okolo 45 g suro¬ wego produktu, który chromatografuje sie na 125 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluenty M* chloroform oraz mieszanine chloroformu i meta¬ nolu (1—3°/o). Frakcje od trzeciej do ósmej uciera sie pojedynczo z eterem otrzymujac krysztaly z frakcji od czwartej do siódmej: rzut 1, tempera¬ tura topnienia 133—143°C, wydajnosc 5,58 g: rzut «o 2, temperatura topnienia 95—125°C, wydajnosc 0,52 g.Przesacz oraz pozostale frakcje z powyzszej chromatografii laczy sie i ponownie chromatogra- fuje jak wyzej. Frakcje 4—12 uciera sie z ete- 65 rem. Frakcja 9 w postaci krystalicznej jak rzut 3,S7 temperatura topnienia 133—142°C, wydajnosc 1,47 g.Ogólna wydajnosc estru benzhydrylowego kwa¬ su 7-amkiodezacetoksycefalosporanowego wynosi 7,57 g. Substancje wyjsciowa odzyskuje sie z fazy wodnej zageszczajac ja w prózni w celu usuniecia wody i doprowadzajac do wartosci pH == 3,7. Sub¬ stancja wyjsciowa wytraca sie w trakcie miesza¬ nia. Po przesaczeniu, przemyciu woda i acetonem, wysuszeniu otrzymuje sie 3,19 g substancji wyjs¬ ciowej.Ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-3-dezace- toksycefalosporanowego, temperatura topnienia 146—150°C zostal scharakteryzowany za pomoca widma w podczerwieni, mrj oraz analizy elemen¬ tarnej. Obliczono dla C2iH20N2O8S: C 66,30, H 5,30, N 7,36%. Znaleziono: C 66,24, H 5,55, N 7,07%.Uzyty jako substancja wyjsciowa kwas 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowy otrzymuje sie przez hyrfrwgmnlii e kwasu 7-aminocefalosporanowego stosujac jako katalizator pallad osadzony na siar¬ czanie boru, zgodnie z- powszechnie stosowanym sposobem.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-a*yd8-7-bro- mo-3-dezacetoksycefalosporanowego.Mieszanine 7,57 g estru benzhydrylowego kwa¬ su 7-aminodezacetoksycefalosporanowego, 2,74 g azotynu sodowego, 14,7 ml 2 n kwasu siarkowe¬ go, 400 ml wody oraz 400 ml chlorku metylenu miesza sie w ciagu 1 godziny w zamknietym, zie¬ bionym lodem, naczyniu. Oddziela sie warstwy gdy sa jeszcze zimne, wodna warstwe przemywa sie chlorkiem metylenu, laczy je, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze okolo 30°C do objetosci okolo 125 ml, otrzymujac roztwór estru benzhy¬ drylowego kwasu 7-dwuazodezacetoksycefalospó- ranowego.W czasie gdy powyzsza mieszanina byla pod¬ dawana mieszaniu przygotowano azydek trójetylo- amoniowy oraz bromoazydek. Mieszanine 11,7 g azydku sodowego, 9,7 ml stezonego kwasu siar¬ kowego, rozcienczonego do objetosci 40 ml woda oraz 190 ml chlorku metylenu miesza sie 30 mi¬ nut w zamknietym naczyniu na lazni lodowej.Rozdziela sie warstwy gdy sa jeszcze zimne, war¬ stwe wodna przemywa sie 10 ml zimnego chlorku metylenu, laczy sie warstwy chlorku metylenu, suszy siarczanem magnezu i dzieli na 2 czesci. Do jednej czesci dodaje sie 4,9 ml trójetyloaminy, zas do drugiej 4,93 g N-bromoimid kwasu bursz¬ tynowego. Oba roztwory przechowuje sie na lazni lodowej do chwili ich uzycia.Zwiazek 7-dwuazowy w 125 ml chlorku mety¬ lenu, w 500 ml kolbie okraglodennej, zaopatrzo¬ nej w rurke wypelniona chlorkiem wapnia i mie¬ szadlo magnetyczne, oziebia sie na lazni zawie¬ rajacej staly dwutlenek wegla i aceton, do tem¬ peratury —40°C (temperatura wewnatrz kolby).Temperature lazni utrzymuje sie w granicach od —40°C do —50°C w trakcie trwania reakcji. Do koliby dodaje isie roztiwór azydku itrójetyloaimonio- wego w jednej porcji, natomiast roztwór bromo- azydku dodaje sie w ciagu 5 minut, w temperatu¬ rze od —30 do —25°C. Po tym czasie kolbe zdej- 97659 muje sie z lazni i doprowadza do temperatury 0°C w ciagu 20 minut. g fosforanu dwusodowego w 300 ml wody miesza sie z mieszanina reakcyjna, po czym od- dziela warstwy. Warstwe chlorku metylenu suszy sie siarczanern magnezu, odparowuje i otrzymuje ,3 g surowego zwiazku, który chromatografuje sie na 125 g zelu krzemionkowego stosujac ben¬ zen jako eluant. Frakcje kolumny laczy sie gdy zólte zabarwienie osiagnie dól kolumny. Otrzy¬ muje sie frakcje pierwsza w ilosci 3,8 g, frakcje druga w ilosci 1,3 g, a ogólna wydajnosc estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7-bromo-3-deza- cetoksycefalosporanowego wynosi 5,1 g. Obie frak- cje krystalizuja natychmiast.Przygotowana do analizy próbka estru benzhy¬ drylowego kwasu 7-azydó-7-bromo-3-dezaceto- ksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 122°C charakteryzuje sie za pomoca widma w podczerwieni, mrj oraz analizy elementarnej.Obliczono dla C, H, N: C filj07, H 3,i53, N 011,54%. znaleziono: C 52,1213, H 3,50, N /lll,03%t C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-azydo-7-meto- ksy-3-dezacetoksycefalosporanowegó.Przygotowuje sie roztwór 5,1 g (10,5 mola) estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7-bromo-3-deza- cefeafesycefalosporanowego w 50 ml chlorku me¬ tylenu osas, 200 ml metanolu. Do mieszaniny tej dodaje sie 0,8& ml (10,5 mola) pirydyny oraz 2,084 (10,7 mola) fluorobromu srebra w 10 ml me¬ tanolu i miesza sie w temperaturze 22°C w cia¬ gu 1/2 godziny.Mieszanine saczy sa i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromato- grafuje sie na 125 g zelu krzemionkowego stosu¬ jac benzen jako eluant. Frakcje pierwsza zbiera sie gdy zólte zabarwienie osiagnie dolna czesc kolumny. Frakcje 2—9 laczy sie i uciera z me¬ tanolem. Nastepuje krystalizacja zadanego zwiaz- 40 ku o temperaturze topnienia 115—117°C, wydaj¬ nosc -3,156 g, który charakteryzuje sie za pomoca widma w podczerwieni, oraz analizy elementar¬ nej.Obliczono dla C H N O S: C 60,54, H 4,62, N 45 12,84%, znaleziono: C 60,42, H 4,36, N 12,93%.D. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/D- nyloacetamido/-7-metoksy-3-dezacetoksyoefalospo- ranowego.Mieszanine 1,51 g estru benzhydrylowego kwa- 50 su 7-azydo-7-metoksy-3-dezacetoksyceifalosporano- wego, 150 ml dioksanu oraz 1,5 g tlenku platyny miesza sie w atmosferze wodoru w ciagu 1 godzi¬ ny. Nastepnie dodaje sie 1,5 g katalizatora i mie¬ szanine uwadarnia sie w ciagu nastepnej godziny. 55 Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo °C. Pozostalosc przenosi sie do chloroformu i przepuszcza przez warstwe zelu krzemionkowego i ziemi okrzemkowej w stosunkach 1:1 znajdu- 60 jacej sie na lejku z plytka saczaca o pojemnosci 120 ml. Zbiera sie okolo 500 ml eluentu, który odparowuje sie i ponownie poddaje saczeniu jak powyzej na lejku z plytka saczaca o pojemnosci 60 ml. fis Przesacz, w ilosci okolo 500 ml, odparowuje sie97659 80 pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc suszy azotem otrzymujac okolo 2 g estru benzhydrylo- wego kwasu 7-amino-7-metoksydezacetoksycefalo- sporanowego.Powyzszy zwiazek przenosi sie do 50 ml chlor¬ ku metylenu i miesza za pomoca mieszadla mag¬ netycznego na lazni lodowej. Do roztworu tego dodaje sie 1,53 g chlorku D- a po uplywie trzech minut, 1,4 ml pirydyny. Roz¬ twór ten miesza sia na lazni lodowej 2& minut, wylewa do 50 ml wody z lodem i rozdziela war¬ stwy. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie 40 ml rozcienczonego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego oraz 50 ml wody i suszy przez noc w lodówce siarczanem magnezu. Mieszanine saczy sie, odparowuje i suszy, otrzymuje sie 2 g zwiazku, który chromatografuje sie na 100 mg zelu krzemionkowego stosujac jako eluent benzen oraz mieszanine benzenu i chloroformu.. Frakcje 16—20 otrzymane przy uzyciu miesza¬ niny benzenu i chloroformu w stosunku 1:3, za¬ wieraja 834 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-/DHx-azydofenyloacetamido/-7-nletoksy-3-dezace- toksycefalosporanowego, który charakteryzuje sie za pomoca widma w podczerwieni oraz mrj.E. Kwas 7-/D-a-azydofenyloacetamido/-7-meto- ksy-3-dezacetoksyoefalosporanowy.Roztwór 708,4 g estru benzhydrylowego kwasu 7-/D-a-azydoienyloacetiaTO^oy-7-met)Oksy-3-dezace- toksycefalosporanowego w 2 ml anizolu oziebia sie na lazni lodowej i dodaje 8 ml kwasu trój- fluorooctowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 0°C w ciagu 10 minut wstrza¬ sajac od czasu do czasu. Roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, dwukrotnie zadaje anizolem i kazdorazowo odparowuje. Pozostalosc przenosi sie do 30 ml chlorku metylenu i ekstra¬ huje trzy razy po 5 ml nasyconym wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego. Polaczone wodne fazy przemywa sie dwa razy po 5 ml chlor¬ ku metylenu, doprowadza wartosc pH — 1,8, sto¬ sujac 2,5 n kwas solny, po czym ekstrahuje sie cztery razy po 10 ml octanu etylu. Polaczone eks¬ trakty suszy sie siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i w temperaturze okolo 45°C, otrzymujac 487,4 mg kwasu 7-/D-a- -azydofenyloacetamido/-7-metoksy-3-dezacetoksy- fenylocefalosporamowego, który charakteryzuje sie za pomoca widma w podczerwieni i mrj.F. Kwas 7^/Dna-aminofenyloacetamido/-7-meto- ksy-3-dezacetoksycefalosporanowy.Do oziebionego lodem roztworu 480,4 mg kwa¬ su 7-j^HanazyKilofenyilaairc^ cetoksycefalosporanowego w 6 ml kwasu octo¬ wego oraz 9 ml wody dodaje sie 3,1 g sproszko¬ wanego cynku. Calosc miesza sie na lazni lodowej w ciagu 10 minut po czym saczy. Pozostalosc na saczku przemywa sie 40 ml wody. Polaczone wod¬ ne przesacze wysyca sie siarkowodorem. Przesacz poddaje sie liofilizacji otrzymujac 0,5 g surowego zwiazku, który rozpuszcza sie w wodzie i ponow¬ nie liofilizuje, otrzymujac 400 mg kwasu 7-/D-a- -aminofenykacetamido/-7-metoksy-3-dezacetoksy- cefalosporanowego, który charakteryzuje sie za pomoca widma w podczerwieni, mrj, elektrofarezy, 40 reakcji z ninhydryna oraz widma w nadfiolecie ftma3t 262,5 my, e 5770).Przyklad IX. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-/D-a-azydo-2-fenyklacetamido/-7-metoksycefa- losporanowego.Do roztworu 1 g estru benzhydrylowego kwasu 7-amiino-7-metctoycefalosporainowego w 25 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodaje sie 1,1 g chlorku D-a-azydofenyloacetylu w 15 ml chlorku metylenu, a nastepnie 1 ml pirydyny.Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu minut i ekstrahuje dwa razy po 5 ml zimnej wody, trzy razy po 5 ml l°/o wodnego roztworu kwasu octowego, trzy razy po 5 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego oraz po dwa razy po 5 ml wody.Roztwór chlorku metylenu suszy sie siarczanem magnezu, saczy i zageszcza pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 1,1 g estru benzhydrylowego kwasu 7-/D-«-azydofenyloacetamido/-7-metoksyce- fakwporanowego w postaci oleju. Produkt ten chro¬ matografuje sie na 60 g obojetnego; zelu krze¬ mionkowego eluujac go chloroformem. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 600 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-/D- nyloacetaniido/~7-metoksycefalosporanowego, któ¬ rego wartosc RF na kolumnie wynosi 0,069—0,047, a na chromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym przy uzyciu chloroformu wartosc so RF = 0,25 jako pojedyncza plama.Widmo w podczerwieni (roztwór w chlorofor¬ mie) wykazuje absorpcje przy: 3,0 \i (N-H), 4,74 p (grupa azydowa), 5,62 ja (grupa 0-laktamowa), 5,76 [i (estrowa) oraz 5,88 p (grupa amidowa), mrj w CDC13: 1,95 (3H, s, -COCH3), 3,35 S-CH2-), 3,45 (3H, s, -OCH3), 5,15, 4,95, 4,85, 4,65 (2H, AB, kwartet, J-A4Hz, -CH^OAc), 5,03 (1H, s, C.-H), 5,11 (1H, s, /N./C-H), 6,51 (1H, s, -CHf), 7,35 (15H, fenyle). 40 B. Kwas 7-/D-a-azydo-2-fenyloacetamido/-7-me- toksycefalosporanowy. 600 mg zwiazku otrzymanego wedlug punktu A zadaje sie w ciagu 5 minut i w temperaturze 0°C 1 ml anizolu i 5 ml kwasu trójfluorooctowego. 45 Mieszanine te odparowuje sie w temperaturze °C i ipod cisnieniem 0,1 mm Hlg, zadaje dwu¬ krotnie anizolem a nastepnie odparowuje. Otrzy¬ mana pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml chlorku metylenu i etosifcraihuje cztery razy po 3 ml nasy- 50 sonego wodnego roztworu kwasnego weglanu so¬ dowego. Wodny roztwór przemywa sie 5 bl chlor¬ ku metylenu, doprowadza do wiaritosci pH = = 1,8 5*/o kwasem fosforowym i ekstrahuje trzy razy po 10 ml octanu etylu. Wyciagi octanu etylu 55 suszy sie siarczanem magnezu i odparowuje otrzy¬ mujac 370 mg kwasu 7-/D^a-azydo-2-fenyloaceta- mido/^-metokisycefialosporanowelgo.Widmo w podczerwieni w CHClj wykazuje ab¬ sorpcje przy: 3—4 \i (COOH), 4,74 \i (azydek), 5,62 \i w (P-laktam), 5,75 \i (ester), 5,85 p amid okolo 8 pi C = O igrutpy kwasowej. mrj CDC13: 2,08 (3H, s, -COCH,), 3,35 (2H, d-, . S-CH, ), 3,49 (3H, s, -OCH3), 5,06 <2H, d, -CHjOAc), ,08 (1H, s, C6-H), 5,17 (1H, s, /N,/C-H), 7,45 (5H, « fenyl).41 C. Kwas 7-/D-c^^mino^nfenyk)acet!am,ido/-7Hme- toksyoefalosporanowy.Do roztworu 620 mg kwasu 7-/D- laocetamido-7Hmetoksycefalosporanowego w 6,2 ml kwasu octowego i 9 ml wody dodaje sie 3,1 g sproszkowanego cynku i calosc miesza w ciagu 6 minut w temperaturze 0°C. Cynk odsacza sie i przemywa 60 ml zimnej wody. Polaczone prze¬ sacze wysyca sie w temperaturze 0°C siarko¬ wodorem i saczy przez ziemie okrzemkowa. Prze¬ sacz przemywa sie trzy razy po 5 ml.octanu ety¬ lu, wodny roztwór ogrzewa sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w celu usuniecia octanu etylu i poddaje liofilizacji.Otrzymuje sie 480 mg kwasju 7-i/D- acetamido/-7-metoksycefalospóranowego jako bialy proszek. Zwiazek ten zawiera 1 równowaznik kjwa- su octowego, 2 równowazniki wody oraz 2% amo¬ niaku, jako octan iluib sól antybiotyku. Analiza ma obecnosc {amoniaku) aminokwasu wykazala obecnosc \1J5S molal/mg fenyJofelicyny (78,4*/t ilosci teoretycznej). Grawimetryczna analiza teo¬ retyczna wykazala 17,8% spadku ciezaru do tem¬ peratury 110°C (99% teoretycznego). Miareczko¬ wanie: odchylenia przy wartosci pH = 5,7 oraz 8,7 pH 1/2 = 7,0.Równowaznik wagowy 476 (teoretycznie dla dwu¬ wodnego octanu = 515). Elektroferaza w war¬ tosci pH — 7 wykazuje pojedyncza plame jako monoanion.Obliczono dla CirH21N307-2H20-AcOH+2% NH3: C 46,2, H 5,7, N 8,8, S 5,6% znaleziono: C 47,41, H 4,99, N 9,48, S 6,36%.Destylacja z mas alkalii i miareczkowanie desty¬ latu wykazalo 2%»NH3.Widmo w nadfiolecie (w buforze o pH = 7): Xmax = 263, E % 116 (e = 6170), mrj (100 MHz, D2Ofc 2,35 (AcOH) okolo 1 równo¬ waznik, 2,39 (s, -COCH3), 3,83 (s, -OCH,), 3,98, 3,81, 3,55, 3,38 (AB, kwartet, J = Hz, S-CH2-), 7,87 (s, fenyl). Jednodeuterowana woda (HOD) przy zakrywa inne protony. * Widmo w podczerwieni (w nujolu) wykazuje ab¬ sorpcje przy: 2,8—4,5 \i (NH3+), 5,65 (0-laktam), ,85 \i (ester), 6,2—6,3 \i (COO~).Przyklad X. A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2^karboksy-2-fenyloacetamido/-7-metoksycefalo- sporanowego.Do roztworu 0,5 g estru benzhydrylowego kwasu 7-amino-7-onetoksycefalosporanowego w 15 ml chlorku metylenu dodaje sie chlorku estru mono- benzhydrylowego kwasu fenylomalanowego (przy¬ gotowanego jak podano ponizej), a nastepnie 0,5 ml pirydyny. Calosc miesza sie 30 minut i dodaje 12 ml wody, po czym miesza 5 minut i rozdziela warstwy. Warstwe chlorku metylenu przemywa sie 2,5 n kwasem solnym, woda, dwukrotnie wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodowego oraz wysyca sie chlorkiem sodowym. Warstwe plynna oddziela sie, suszy siarczanem magnezu, saczy i odparowuje w temperaturze okolo 20°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 0,695 g estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-karboksy-2-fe- nyloacetamido/-7-metoksycefalosporanowego. Zwia¬ zek ten chromatografuje sie na 50 g obojetnego zelu 97659 42 krzemionkowego, eluuje chloroformem i otrzymuje 400 mg zóltawobrunatnego szklistego zwiazku.Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje przy: 3,03 \i (NH), 5,62 \jl (0-laiktam), 5,78 \i (ester), 5,88 n (amid), mrj w chloroformie: 1,82 (3H, s, acetyl), 3^0 <2H, S-OH2-), 3,»20, 3,23 (3H, d, diaste- reometryczny OCH3), 4,8 (4H, m, -OHjO-), proton C6, (malonyl CH), 6,83 (2H, CH2), 7,2 (20H, aroma¬ tyczne), 8,0 (1H, amid NH).Uzyty poprzednio chlorek estru monobenzhy- drylowego kwasu malonowego przygotowuje sie nastepujaco: do roztworu 19,25 g kwasu fenylo¬ malonowego w 165 ml octanu etylu dodaje sie roztwór 25 g dwufenylodwuazometanu w 100 ml octanu etylu, w • ciagu 15 minut w temperaturze —20°C. Roztwór miesza sie jeszcze 10 minut do¬ daje 500 ml wody i w temperaturze 15°C dodaje sie odpowiednia ilosc 50% roztworu lugu sodo¬ wego do reakcji alkalicznej. Oddziela sie warstwe plynna, ekstrahuje dwukrotnym wodnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego; polaczone wod¬ ne roztwory przemywa dwukrotnie octanem ety¬ lu i oziebia. Nastepnie zakwasza sie kwasem sol¬ nym i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. as Wyciagi octanu etylu przemywa sie dwukrot¬ nie woda, jeden raz nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego i suszy siarczanem magnezu. Roz¬ twór ten odparowuje sie w temperaturze okolo °C pod zmniejszonym cisnieniem do konsysten- 50 cji oleju, który krystalizuje z 200 ml mieszaniny eteru i eteru naftowego w stosunku 1:3 i otrzy¬ muje sie 20,9 g estru monobenzhydrylowego kwa¬ su fenylomalonowego o temperaturze topnienia 110,5—0i2i2°C. Do zawiesiny 0,7 g tego estru w 2,5 » ml wody dodaje sie 2,1 ml 0,962 n wodorotlenlau sodowego. Calosc miesza sie 3 minuty, saczy i lio¬ filizuje otrzymujac sól sodowa wspomnianego es¬ tru. Do tak otrzymanej soli sodowej dodaje sie ml benzenu i w temperaturze 0°C dodaje sie 40 1,5 ml chlorku oksalilu. Po 10 minutach w tem¬ peraturze 10°C i po 5 minutach w temperaturze °C mieszanine odparowuje, sie w temperaturze okolo 25°C pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc dwukrotnie zageszcza z czterochlorkiem 45 wegla. Zwiazek ten w 5 ml czterochlorku wegla iw atmosferze suchego powietrza saczy sie i za¬ geszcza otrzymujac chlorek estru monobenzhy¬ drylowego kwasu fenylomalonowego.B. Sól dwusodowa kwasu 7-/2-karboksy-2-fenylo- 50 acetamioW-7-metoksycefalosporanowego. 400 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-karbo- ksy-2-fenyloacetamido/ -7-metoksycefalospoiranowe- go zadaje sie w temperaturze 0°C w ciagu 2 minut 1,2 (md eundzolu oraz 6,0 ani kwasu trójifluorooctowe- 55 go. Otrzymany w tej reakcji zwiazek oziebia sie, oddziela w niskiej temperaturze i wysokiej prózni, rozciencza anizolem i ponownie oddziela w tempe¬ raturze 25°C. Pozostalos^ która jest wolnym kwa¬ sem przenosi sie do 20 ml 1 molarinego roztworu 00 kwasnego weglanu sodowego, przemywa cztero¬ krotnie malymi ilosciami chlorku metylenu, zakwa¬ sza kwasem solnym, wysyca chlorkiem sodowym i ekstrahuje czterokrotnie po 10 ml octanu ety¬ lu. •5 Polaczone wyciagi przemywa sie dwukrotnie na-43 97659 44 syconym roztworem chlorku sodowego, suszy siar¬ czanem magnezu, saczy, odparowuje pod zmniejszo^ nym cisnieniem i otrzymuje 218 mg kwasu 7-/2- -karboksy-2-fenyloacetamido / -7-metoksycefalospo- ranowego w postaci zóltego syropu, rozpuszcza sie 5 go w 5 ml wody, zawierajacej 79 mg kwasnego weglanu sodowego poddaje liofilizacji. Nastepnie rozpuszcza sie w 5 ml wody, saczy, ponownie lio¬ filizuje i otrzymuje 182 mg sok dwusodowej kwa¬ su 7-/2-karboksy-2-fenyloacetamido / -7-metoksy- 10 cefalosporanowego. Tak otrzymany zwiazek laczy sie z 550 mg tego samego zwiazku, otrzymanego w drugim rzucie i rozpuszcza w 10 ml wody. Roz¬ twór ten laczy sie i liofilizuje otrzymujac 647 mg zwiazku. * 15 Widmo w nadfiolecie (wartosc pH = 7): Xmax 265 m|i, e=6300 mrj (D^O): 2,10 (s, 3 H, acetyl), 3,30, 3,46 (2H, 2 AB kwairtet, diastereometryczny S—CH2—), 3,50, 3,62 (3H, d, diastereometryczny OCH8), 4,78 i(&H, szeroki, s. -^CH^O-), 6^16 (ilH, s. 20 C6 proton), 7,45 (5H, s. .aromatyczny). Duzy HOD pik pokrywa adsorpcje protonu malonylowego. Podczas elekitroferezy przy wartosci pH = 7 zwiazek mi¬ gruje jak dwuanion dajac pojedyncza plame.Wartosc pH lO^/o wodnego roztworu = 8,8. 25 Obliczono dla C2oH18NiS04Na2+Na*C03+0,4 NaHCOa-HHaO: C 38,59, H 3,09, N 4,21, S 4,«L; popiól (jalko Na) tl5„19°/o. znaleziono: ?Q C 38,99, H 3,10, N 4,17, S 4,91, popiól (jako Na) 15,3*/o.Przyklad XI. A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-azydo-7-benzyloksyceialosporanowego.Mieszanine 2,4 g estru benzhydrylowego kwasu 35 7-azydo-7^bromooefalofeporanowego, otrzymanego jak podano w przykladzie II C, oraz 1,5 g czterofluoro- boranu sodowego w 10 ml alkoholu benzylowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Calosc rozciencza sie 300 ml eteru i od- *o sacza sól srebrowa. Przesacz przemywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy siar¬ czanem sodiowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Nadmiar alkoholu benzylowego usuwa sie w wy- *5 sokiej prózni mieszajac przy uzyciu mieszadla magnetycznego w ciagu 18 godzin. Pozostalosc chro¬ matografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac heksanem, a nastepnie wzrastajacymi stezeniami chlorku metylenu w heksanie. Frakcje zawieraja- 50 ce zadany zwiazek odparowuje sie otrzymujac ester benzhydrylowy kwasu 7-azydo-7-benzyloksy^ cefalosporanowego.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-benzyloksy-7-fe- nyloksaoetamidocefalosporanowego. « Do roztworu Ifi g esitru benzhydrolowego kwasu 7-azydo-7-ben'zyloksycefalospoTaT!iowego w 25 ml octanu etylu dodaje sie^ljl sl~10°/o palladu osadzo¬ nego na weglu i uwodarnia w ciagu 18 godzin w tempera/turze pokojowej. Katalizator usuwa sie 30 przez saczenie, do przesaczu dodaje sie 1,0 g bez¬ wodnika fenylooctowego i mieszanine pozostawia sie na 45 minut w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie dodaje sie 200 ml eteru, 200 ml buforu fosforanowego wartosci pH = 7 i calosc energicz- « nie miesza w ciagu 30 minut. Warstwe eterowa od¬ dziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chroma¬ tografuje na 50 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine 5% octanu etylu w chlorku metylenu. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzy¬ muje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-benzyloksy- -7-fenyloacetamidocefalosporanowego.Przyklad XII. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-azydo-7-etoksycefalosporanowego, Do roztwory 1217 mig estfcru iben^hyd su 7-azydo-7-bromocefalosporanowego w 15 ml ab¬ solutnego etanolu dodaje sie 0,0316 ml pirydyny oraz 78 mg fluorobromu srebra, calosc miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, chroniac od swiatla i wilgoci. Mieszanine odparowuje sie do sucha w prózni, a pozostalosc chromatografuje na g zelu krzemionkowego. Po eluacji chlorofor¬ mem otrzymuje sie .121 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7-etoksycefalosporanowego o tem¬ peraturze topnienia 144—145°C.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-etoksy-7-/tieny- loacetamidoZ-cefalosporanowegd.Roztwór 320 mg estru benzhydrylowego kiwasiu 7-azydo-7-etoksycefalosporanowego w -30 ml dio¬ ksanu miesza sie z 320 mg tlenku platyny w tem¬ peraturze pokojowej, w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 320 mg katalizato¬ ra i prowadzi dalej uwodornienie w ciagu nastep¬ nych 6 godzin. Mieszanine odparowuje sie w prózni do sucha, pozostalosc przenosi do chloroformu, sa¬ czy przez warstwe zelu krzemionkowego grubosci cm i po odparowaniu otrzymuje sie ester benz¬ hydrylowy kwasu 7-amino-7^etoksycefalosporano- wego jako zólty olej. Olej ten #rozpuszcza sie w chlorku metylenu, oziebia i w trakcie mieszania dodaje sie 0,2 ml chlorku tienyloacetylu oraz 0,2 ml suchej pirydyny.Calosc miesza sie 15 minut w temperaturze 0°C, wylewa na lód, oddziela warstwe chlorku metyle¬ nu, przemywa ja wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy i odparowuje. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na 20 g zelu krzemionko¬ wego i po eluacji chloroformem otrzymuje sie 120 mg estru benzhyldrylowego kiwaisu 7-etoktsy-7-/tieny- loacetamidoZ-cefalosporanowego.Chromatografia cienkowarstwowa przy uzyciu 2°/o roztworu metanolu, w chlorku metylenu, jako fazy rozwijajacej, wykazuje wartosc Rr=0,73. Widmo w podczerwieni wykazuje absorpcje przy: 5,65 \i (laktam), 5,85 \it 5,95 n (ester), 6,0 \i (amid), 1,18 (CHjCH3), 2,0 (s, OCCH3), 3,36—3,33 (d, SCH2), 5,86 (s, tienyl CH^, 5,04 (s, 6H).C. Sól sodowa kwasu 7-etoksy-7-/tienyloacetami- do/-cefalosporanowego.Roztwór 0,9 g estru benzhydrylowego kwasu 7- -etoksy-7-taenyloaoetamidocefalosporanowego r. w 6,35 ml anizohl oraz 17,1 ml kwasu trójfluoroocto- wego pozostawia sie na 5 minut w temperaturze pokojowej i odparowuje w wysokiej prózni. Pozo¬ stalosc miesza sie z woda i chlorkiem metylenu i doprowadza wartosc pH=5,8, dodatkiem roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego. Warstwe wodna odparowuje sie, zakwasza do wartosci pH = 2 i strat o konsystencji gumy odsacza. Strat ten róz-9TS59 45 puszcza sie w octanie butylu, saczy, miesza prze¬ sacz z woda i doprowadza do wartosci pH = 6,5 roztworem kwasnego weglanu sodowego. Roztwór ten odparowuje sie, liofilizuje i otrzymuje 0,2 g soli sodowej kwasu 7-etoksy-7-/tienyloacetamido/- -cefalosporanowego. Krazkowa chromatografia bi¬ bulowa, w ukladzie butanol—etanol—wody, w sto¬ sunku 4:1:5 wykazuje obecnosc plamy o war¬ tosci RF = 0,65.Analiza elementarna: obliczono: C 46,74, H 4,14, N 6,06% znaleziono: C 47,73, H4,09, N 5,73% Przyklad XIII. A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/dl-a-fluorofenyloacetaimido/-7-meitoksy- cefaLosporanowego. 0o roztworu 0,9 g estru /benzhyidrylowego kwa-, su 7-amino-7-metoksycefalcsporanowego w 45 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodaje sie, w trakcie mieszania, 0,96 ml chlorku dl-a- -fluorofenyloacetylu. Po jednej minucie dodaje sie 0,9 ml pirydyny i calosc miesza 15 minut. Miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie na lód, wstrzasa i od¬ dziela warstwe chlorku metylenu. Faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie chlorkiem metylenu.Polaczone wodne fazy przemywa sie roztworem kwasnego weglanu /sodowego, woda i suszy nad sodem. Rozpuszczalnik odparowuje sie otrzymujac 1,2 g estru benzhydrylowego kwasu 7-dl-a-fluoro-, fenyloacetamido- 7- metoksycefalosporanowego.Zwiazek ten w roztworze chlorku metylenu ohro- maitog-rafuje sie na 90 g zelu krzemionkowego, po czym eluuje sukcesywnie * 1000 ml chlorku metyle¬ nu, 500 ml chlorku metylenu zawierajacego 5e/o chloroformu, oraz porciaimi po 300 ml chlorku ety¬ lenu, zawierajacego kolejno 10*/o, 25*/© oraz 50% chloroformu. Eluaty zawierajace 50% chloroform laczy sie, odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem i otrzymuje 370 mg zadanego zwiazku.Analiza elementarna: obliczono: C 63,56, H 4,83, N 4,63% znaleziono: C 62,71, H 5,02, N 4,381%.Chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 5% octanu etylu w chlorku metylenu wykazuje obec¬ nosc dwu plam o wartosci RF = 0,406 oraz 0,54.B. Sól sodowa kwasu 7-dl-a-fluorofenyloaceta- mido-7-metoksycefalosporanowego.Do roztworu 360 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-/dl- cefalosporanowego 2 w 2,44 ml anizolu dodaje sie 6,9 ml kwasu trójfluorooctowego i calosc pozo¬ stawia na 15 minut. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc prze¬ nosi do mieszaniny wody i chlorku metylenu, do¬ prowadza wartosc pH = 6,8, wodna faze poddaje sie liofilizacji i otrzymuje sól sodowa kwasu IW /dl^-fluorofenyloacetamido / -7-metoksycefalospo- ranowego, którego wartosc Rr w ukladzie buta¬ nol—etanol—woda, w stosunku 4 :1: 5 wynosi 0,41 oraz 0,60.Przyklad XIV. Sól sodowa kwasu 7-etoksy- karbonyloamino-7T/2-tienyloacetamido / -cefalospo¬ ranowego.A. Ester toenzlhydryilowy ttawasu 7nazydo-7-/eto- iksj^iarib 3,9 g estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7- 46 -bromocefalosporaiiowego dodaje sie do 36 g kar- baminiami etylu i utrzymuje w temperaturze 68?C Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 3,6 g czte- rofluorobromu srebra, rozpuszczonego w 18 g kar- bamindanu etylu i podwyzsza temperature do 67°—70°C w ciagu 5 minut. Nastepnie mieszanine przenosi sie do eteru, miesza, otrzymana zawiesine saczy przez celit, w celu usuniecia bromku srebra.Roztwór estrowy przemywa sie sukcesywnie io 100 ml wody, 100 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego oraz dwukrotnie po 100 ml wody. Roztwór estrowy suszy sie siarcza¬ nem sodowym, odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymana pozostalosc uciera sie trzykrot- nie z malymi ilosciami wody i rozpuszcza w chlo¬ roformie. Roztwór chloroformowy suszy sie siar¬ czanem sodowym, odparowuje do sucha i otrzymuje 2,1 g estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7-/eto- ksykarbonyloamino/-cefalosporanowego.B. Ester toenizhydrolowy (kwasu 7-iamLno-7-/e(to- ksykarbonyloammoZ-K^falosporanowego. 1 g estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7-eto- ksykarbonyloamino-cefalosiporanowego rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu, dodaje 1 g tlenku platyny i calosc miesza w atmosferze azotu i pod zwyklym cisnieniem, w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 1 g tlenku platyny i ponownie miesza sie w atmosferze azotu w ciagu trzech godzin do chwili gdy nastapi zakonczenie reakcji azydozwiazteu, co okresla sie analiza w podczerwieni.Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc przenosi sie do 50 ml chlo¬ roformu i saczy przez warstwe zelu krzemionko¬ wego G w chloroformie na lejku o pojemnosci 60 ml 33 z porowata iplytka saczaca, Zaisadosreibrzany ma zelu krzemionkowym zwiazek eluuje sie chloroformem do chwili zebrania 200 m eluatu. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymu¬ je 0,6 g estru benzhydrylowego kwasu 7-amdmo-7-/ 40 '/etoksykarbonylotz-cefalosporanowego.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-etoksykarbony- loammo-7-i/2-d;ienyloacetaimido7-cefalosporanowego. 0,6 g benzhydrylowego kwasu 7-amino-7-etoksy- karbonyloamino-cefalosporanowego, otrzymanego *5 jak w punkcie B, rozpuszcza sie w 25 ml chlorku metylenu, oziebia do temperatury 0°C i dodaje kro¬ plami w ciagu 30 sekund 0,6 ml (0,038 mola) chlor¬ ku 2-tienyloaoetylu, a nastepnie 0,6 ml (0,01 mola) pirydyny w ciagu 60 sekund. Calosc miesza sie w 50 temperaiturze 0°C w ciagu 15 minut i wylewa na pokruszony lód. Mieszanine te miesza sie, oddziela faze organiczna, przemywa 20 ml wody, 20 ml 5ty» roztworu kwasnego weglanu sodowego oraz ponow¬ nie 20 ml wody. 55 Warstwe chlorku metylenu osusza sie, odparowu¬ je do sucha i otrzymuje 1,42 g surowego estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-etoksykanbonyloamino-7-/2- ^tienyloacetamidoZ-cefalosporanoiwego. Zwiazek ten przenosi sie na kolumne wypelniona 60 g zelu krze¬ mo mionkowego w benzenie i kohumne eluuje sie ben¬ zenem zbierajac frakcje po 100 ml nastepnie eluuje sie 300 ml mieszaniny chlorku metylenu i benzenu w stosunku 1:1 w trzech porcjach oraz 500 ml chlorku metylenu w pieciu porcjach. Zadany pro- 65 dukt eluuje sie z kolumny 400 ml chloroformu wWM9 47 48 czterech porcjach otrzymujac 0,55 g estru benzhy- dryfowego kwasu 7-etoksykarboiiyloamino-7-/2-tie- nyloacetaimido/^oeifalotsiporainowego. Zwiazek roz¬ puszcza sie w 25 ml chlorku metylenu, miesza w temperaturze" pokojowej z 20 ml roztworu zawie¬ rajacego 0,120 g kwasnego weglanu sodowego w ciagu 30 minut. Warstwy rozdziela sie, faze orga¬ niczna przemywa wóda, osusza, odparowuje do su¬ cha i otrzymuje 0,4 g estru benzhydrylowego kwasu 7-etóksykaribonyloamino-7 /2-tienyloacetamido/ -ce- falosporanowego. * D. Sól sodowa kwasu 7-etoksykarbonyloamino-7- -/2-ti«nyloace(tamidoi/-cefalóstporanowego. 0,4 g estru benzhydrylowego kwasu 7-etoksykar- bonyloamiino-7- /2-tienyloacetamido/ -cefalosporano- wego rozpuszcza sie w 2,5 ml anizolu i zadaje ml kwasu trójfluorooctowego w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut. Kwas trójchlóroocto- wy i anizol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i w temperaturze okolo 40°C, pozostalosc rozpusz¬ cza w 25 ml chloroformu i zadaje 20 ml wódy za¬ wierajacej 0,12 g kwasnego weglanu sodowego. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, oddziela faze organiczna i przemywa woda. Polaczone wodne fazy przemywa sie dwu¬ krotnie chlorkiem metylenu, liofilizuje i otrzymuje 0,32 g soli sodowej kwasu 7-etoksykarbonyloamino- -7-^-tienyloacetamIdo/-cefalosporanowego w po¬ staci brunatnego osadu.Przyklad XV. Kwas 7^/-D,L-a-amkiofenylo- acetyloamido/-3-karbamoiloksymetylo-7-metoksy-3- -cefamo-karboksylowy-4.Zawiesine 1 g kwasu 7ip/D,L-a-azydofenyloacety- loamddo/ -3-kairbamoiloksymetylo- 7-metoksy- 3-ce- faim-kairboksylowego-4 w 10 ml kwasu octowego i 96 ml wody w temperaturze 0°C miesza sie z 5 g pylu cynkowego w ciagu 10 miuut, po czym saczy.Przesacz wysyca sie siarkowodorem, saczy, przesacz liofilizuje otrzymujac biala pozostalosc, która prze¬ mywa sie eterem, suszy w prózni i otrzymuje zwia¬ zek wymieniony w tytule w postaci bialego prosz¬ ku.Widmo w nadfiolecie (roztwór buforowy o pH = 7): A,max= 264 nin, e=6525. Widmo w podczer¬ wieni wykazuje absorpcje przy: 1770. (wiazanie 0- -lafetaimowe), oraz 2650 i 1530 (HN8), mrj (rozpusz¬ czalnik -^O + HOO,—), 3,7» (s, --OCH,), 3,04 (s, —0jCHs), 3,00 <2—aH,, czesciowo widoczny).Przyklad XVI. Sól sodowa kwasu 7-hydroksy- metylo-7-i/2-ltienyloacetamido/-cefaIosporanowego.A. Ester benzhydryIowy kwasu 7-/4Hnitrobenzyli- dynoaminoZ-ciefaLosporainowego.Mieszanine równomolarnych ilosci estru benzhy¬ drylowego kwasu 7-aminocefalosporanowego oraz 4Hniitrobenzaldehydu w 200 ml benzenu na 1 g al¬ dehydu ogrzewa sie w atmosferze azotu, po czym azeotropowo usuwa wode w ciagu 1 godziny. Roz¬ twór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac zadany zwiazek w postaci piany.Widmo w podczerwieni CHC18: 5,60 fi (wiazanie P-laktamowe oraz 5;75 \i (estry), podczas gdy mrj (60 Hz) wykazuje piki przy: (liczby podane w skali Hz wedlug wewnetrznego standardu czteromety- losilanu w deufterowanym chlorofiormie): 518, 516 (1H), 596, 587, 575, 566 (AE kwartet, 4H) 439 (1 OH), 416 (1H), 330, 328, 325, 323 (deblet du¬ bletów, 1H), 311, 306 (1H), 308, 295, 288, 274 (AB kwartet, 2H), 227, 209, 206, 187 (AB kwartet, 2H) oraz 119 (3H).Na chromatogramie cienkowarstwowym na zelu krzemionkowym, wywolywanym mieszanina octanu etylu i chloroformu w stosunku 1:9, substancja wykazuje jedna plame o Rr=0y56 oraz slady obec¬ nosci substancji wyjsciowej.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-hydroksymety- lo-7-/4-niitrt)benzylidynoamino/-cefalosporanowego.W malej fiolce umieszcza sie 60 mg estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-/4Hnitrobenzylidynoaniino/-ce- falosporanowego, wprowadza lagodny strumien azo¬ tu i po kilku minutach dodaje sie 0,3 ml N,N-dwu- metyloformamidu. Strumien azotu wprowadza sie dalej do zielonawo-orazowego roztworu w ciagu 30 sekund, po czym wprowadza sie strumien gazowego formaldehydu w azocie, który otrzymuje sie ogrze¬ wajac okolo 15 mg p-formaldehydu w strumieniu azotu.Barwna substancje usuwa sie a pozostaly roz¬ twór odparowuje sie do konsystencji gumly w wy¬ sokiej prózni. Pozostalosc te rozpuszcza sie w ma¬ lej ilosci chloroformu i ponownie odparowuje do konsystencji gumy w wysokiej prózni. Widmo w podczerwieni otrzymanego zwiajzku wykazuje obec¬ nosc pasm odpowiadajacych grupie hydroksylowej i P-laktamnowej i estrowej. Widmo w mrj w CDClf wykazuje absorpcje wlasciwa dla protonu benzyli- denowego (singlet) oraz dla grupy hydroksymetylo- wej.C. Sól tosylowa estru benzhydrylowego kwasu 7-hydroksymetylo-7-aminoc«falosporanowego.Mieszanine 100 mg sproszkowanego 2,4-dwunitro- fenylohydrazyny, 85,5 mg jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego oraz 3 ml absolutnego etano¬ lu miesza sie w ciagu 30 minut, dodaje roztwór 304 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-hydroksy- metylo-7-/4 -nitrobenzyMdynoammo/ -cefalospora- nowego w 3 ml etanolu oraz 0,5 ml chlorku mety¬ lenu. Calosc miesza sie 30 minut, saczy, przemywa pozostalosc na saczku etanolem, polaczone przesa¬ cze odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i w temperaturze pokojowej otrzymujac pozostalosc która przemywa sie szereg razy eterem i suszy strumieniem azotu. Widma w podczerwieni oraz mrj otrzymanego zwiazku odpowiadaja jego budo¬ wie.D. Ester benzhydryIowy kwasu 7-hydroksymety- lo-7-aminocefalosporanowego.Przygotowuje sie mieszanine 3,5 ml eteru, 0,5 ml octanu etylu, 2 ml wody oraz 22 mg fosforanu dwu- potasowego, do której dodaje sie 100 mg zwiazku otrzymanego w punkcie C i calosc energicznie mie¬ sza przez szereg minut. Rozdziela sie fazy, faze wodna ekstrahuje sie eterem, polaczone fazy or¬ ganiczne osusza siarczanem magnezu, odparowuje do konsystencji gumy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc te rozpuszcza sie w malej ilosci chloroformu, ponownie odparowuje do konsystencji gumy w wysokiej iprózn. Otrzymany zwiazek posia¬ da widmo w podczerwieni oraz rrarj zgodne z jego budowa.E. Ester benzhydryUowy kwasu 2-/2-tienyloaceto- ii 18 SB 50 55 00*7659 50 ksymetylo/ -7-/4-nitrofoenzylildynoaimario/ -cefalo- sporanowego.Roztwór 90 mig estru benzhydrylowelgo kwasu 7-hydroksyimetylo-tf- M-nitrolberizylidynoamino/ -ce- falosporanowego w 0,3 ml chlorku metylenu ozie¬ bia sie do temperatury 0°C i zadaje 0,5 ml chlor¬ ku metylenu zawierajacego 100 mg pirydyny rów¬ niez oziejbione do temperatury 0°C. Nastepnie w 'trakcie oziebiania i (mieszania dodaje sie w ciagu minut, zimny roztwór 25 mg chlorku 2-tienylo- 10 acetylu w 0,25 ml chlorku metylenu i pozostawia na dwie godziny w temperaturze 0°C Calosc mie¬ sza sie z roztworem 56 mig (fosforanu dwupotaso- wego w 3 ml wody, oddziela faze organiczna, osu- sza siarczanem magnezu i odparowuje w wysokiej 15 prózni do konsystencji gumy. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w malej ilosci chloroformu, ponownie odpa¬ rowuje do konsystencji gumy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany produkt oczyszcza sie za pomoca pre-. M paratywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym stosujac fluoryzujacy wskaz¬ nik. Po rozwinieciu chromatogramu 5*/o roztworem octanu metylu w chloroformie, przeprowadza sie lokalizacje zadanych pasm w nadfiolecie, usuwa te 25 pasma z plytki i eluuje octanem etyki. Otrzymany zwiazek wykazuje widma w nadfiolecie oraz mrj zgodne z jego budowa.F. Ester benzhydrylowy kwasu 7-2-tienyloaceto- ksymetylo-7-aminocefalosporanowego. 30 Mieszanine 15,9 mg sproszkowanej 2,4-dwunitro- fenylohydrazyny, 13,5 mg kwasu p-toluenosulfiono- wego oraz 2 nil absolutnego etanolu, miesza sie -30 minut, i dodaje roztwór 58 mg estru benzhydiryilo- wego kwasu 7-/2-tienyloa€etoksymetylo/-7-/4-nitro- 35 benzylidynoaniino/-cefalosporanowego w 1,5 ml eta¬ nolu oraz 0,2 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie 30 minut, saczy i pozostalosc na saczku przemy¬ wa etanolem.Polaczone przesacza odparowuje sie pod zmndej- 40 szonyim cisnieniem i w temperaturze pokojowej, otrzymujac pozostalosc, która przemywa sie wie¬ lokrotnie eterem. Nastepnie pozostalosc miesza sie z mieszanina 28 mg fosforanu dwupotasowego, 2 ml wody oraz 4 ml eteru, oddziela fazy, faze wodna 45 ponownie ekstrahuje eterem. Polaczone fazy orga¬ niczne osusza sie siarczanem magnezu i odparo¬ wuje w wysokiej % prózni do konsystencji gumy.Otrzymany zwiazek oczyszcza sie za pomoca pre- paratywnej chromatografii cienkowarstwowej na w zelu krzemionkowym stosujac fluoryzujacy oraz 30f/$ octan etylu jako eluant. Po zlokalizowaniu zadanych pasm w nadfiolecie, usuwa sie je z plyt¬ ki i eluuje octanem etylu. Otrzymany zwiazek posiada widma" w podczerwieni oraz mrj zgodne 55 z jego budowa i jest on jednorodny w badaniu chromatografia cienkowarstwowa.G. Ester benzhydrylowy kwasu 7-hydroksymety- lo-7- /2-itienyloacetamido/ -cefalosporanowego. 60 I. Otrzymywanie sposobem migracji 0-*N grupy acelowej W estrze benzhydrylowym kwasu 7-2^tienyloace- toksymetylo-7-aminocefalosporanowego nastepuje samoistne migrowanie grupy acylowej^od O-^N. w Gdy migracja ta dokonana zostanie w dostatecznym stopniu, co stwierdza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, wówczas bardziej polarny zwia¬ zek, mianowicie ester benzhydrylowy kwasu 7-hy- droksymetylo-7- /2^tienyloacetam.:'do/ -cefallospora- nowego, izoluje sie przy zastosowaniu preparaty- wnej chromatografii cienkowarstwowej lub chro¬ matografii na zelu krzemionkowym. Jego widma w podczerwieni oraz mrj sa zgodne z budowa, a zwiazek jest jednorodny co potwierdza chromato¬ grafia cienkowarstwowa.II. Otrzymywanie za pomoca bezposredniego acylowania bezwodnikiem Mieszanine 100 mg soli tosylowej estru benzhy- drylowego kwasu ' 7-hydroksymetylo-7-aminocefa- losporanowego oraz 43 mg bezwodnika 2-tienylo- optowego wytrzasa sie energicznie z mieszanina 2 ml wody, 3,5 ml eteru, 0,5 ml octanu etylu oraz mg fosforanu potasowego. Fazy rozdziela sie, faze wodna ekstrahuje sie eterem, fazy organicz¬ ne laczy, osusza siarczanem magnezu i zageszcza do objetosci okolo 5 ml. Po dodaniu 0,1 ml piry¬ dyny, calosc pozostawia sie na 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i odparowuje w wysokiej prózni do konsystencji oiegu. Pozostalosc te roz¬ puszcza sie w 5 ml eteru, wytrzasa z mieszanina img (fosforanu dwupotasowego w2ral wody, od¬ dziela fazy i ponownie ekstrahuje faze wcdna 3 ml eteru.Polaczone fazy organiczne osusza sie siarczanem magnezu i odparowuje w wysokiej prózni do kon¬ systencji oleju. Surowy zwiazek rozpuszcza sie w malej ilosci chloroformu, odparowuje w wysokiej prózni, a nastepnie oczyszcza za pomoca prepara¬ tywnej chromatografii cienkowarstwowej. Otrzyma¬ ny zwiazek jest identyczny ze zwiazkiem otrzyma¬ nym poprzednim sposobem, podanym w punkcie I.. III. Otrzymywanie za pomoca bezposredniego acylowania chlorkiem kwasowym Roztwór estru benzhydirylowego kwasu 7-hydro- ksymetylo-7-amonocefalosporanowego, otrzymanego z 114 mg soli tosylowej, w 0,2 ml chlorku metylenu oziebia sie do temperatury 0°C i dodaje kroplami w trakcie mieszania 33 mg chlorku 2-tienyloocto- wego w 0,2 ml chlorku metylenu w ciagu 30 se¬ kund, a nastepnie 16 mg pirydyny w 0,2 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie godzine w temperatu¬ rze 0°C i odparowuje do konsystencji gumy w stru¬ mieniu suchego azotu. Pozostalosc wytrzasa sie energicznie z mieszanina 77 mg fosforanu dwupo¬ tasowego, 3,5 ml eteru, 0,& ml octanu etylu oraz 2 ml wody.Rozdziela sie fazy, faze wodna ekstrahuje eterem, polaczone fazy organiczne osusza siarczanem magne¬ zu, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany zwiazek oczyszcza sie za pomoca preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zeki krzemionkowym, stosujac fluoryzujacy in¬ dykator. Odpowiednie pasmo lokalizuje sie w nad¬ fiolecie, usuwa z chromatogramu i eluuje octanem etylu*¦¦'Otrzymany zwiazek posiada wlasnosci fizy¬ kochemiczne oraz widma zgodne z jego budowa.97659 (1 52 H. Sól sodowa kwasu 7-hydroksymetylo-7-/2-1)ie- nyl€acetairp)isip(r»aw€igo.Mieszanine 59 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-hydroksymetylo-7-i^-tienyloacetaimid<)/-cefalosp(- ranowego, 0,5 ml anizolu oraz 1 ml kwasu trójfiu- 5 orooctowego pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej na 10 minut, po czym zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do konsystencji oleju. Pozosta¬ losc te rozpuszcza sie w 5 ml chloroformu i*-wy¬ trzasa z 8,4 mg kwasnego weglanu sodowego w 5 i< ml wody. Rozdziela sie fazy, faze organiczna prze¬ mywa woda, polaczone fazy wodne przemywa chlor¬ kiem metylenu i poddaje liofilizacji otrzymujac 42 mg zwiazku, którego widma w podczerwieni oraz nmr sa zgodne z budowa. 15 Za pomoca metod podanych w punktach A, B, C, Gil lub III oraz H i stosujac odczyfnniki podane ponizej zamiast formaldehydu wymienionego w punkcie B otrzymuje sie: sól sodowa kwasu 7-/2-tie- nylioacetaimiido/ -7-acetolksyicefialo^iDioran6wego uzy- 20 waja£ naditienfcu acetylu, sól sodowa kwasu 70-/2- -(tienyloacetamido/ -7-tt-trójfluorometoksycefalospo- ranowego uzywajac nadtlenek bis-,trójfluorometyIo¬ wy, sól sodowa kwasu 7ia-trójifluorometylo-7-/i2-tie- nyloacetamido/ -cefalosporanowego uzywajac chlo- 25 rodwufluorometan, sól sodowa kwasu 7-chlono-7-/2- -tdenylóacetamido/-cefalospoxanowego uzywajac podchlorynu t-butylowego, sól sodowa kwasu 7-/0- -cyjaooetylo/ -7- /2-furyloacetamido/ -cefalospora¬ nowego uzywajac akrylonitryl, sól sodowa kwasu 30 7-metylo-7- /2-tienyloaoetamido/ -cefalosporanowe- go uzywajac siarczan metylu, sól sodowa kwasu 7- -acetylo-7- /2-tienyloacetamido/ -oefalosporanowe- go uzywajac chlorek acetylu, ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-alMlcH/lub benzylo/-cefalosporano- 35 wego uzywajac chlorek allilu lub chlorek benzylu, ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-kariboksy- -/lub dwutiokarboksy/-cefalosporanowego uzywajac dwutlenek wegla lub dwusiarczek wegla, ester benzhydrylowy kwasu 7-amimo-7-nitrocefalospora- 40 nowego uzywajac azotan cyjanohydryny acetonu.Zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-^p-nitro- benzylidenc^mino/-7HnitTozo-cefalO!Sporanowego, es¬ ter benzhydrylowy kwasu 7-/pHnitrobenzylideno- amino/-7-karbamoilo-oefalosporanowego, ester benz- 45 hydrylowy kwasu 7-/p-nitrobenzylidenoamino/-7- -kaTiboetoksycefalosporanowego, ester benzhydrylo¬ wy kwasu 7-/p-niitTObeinzyl!ideaioaimiino/-7-sulfocefa- losporanowego, ester beiizhydrylowy kwasu 7-/p-ni- trobenzylidenoamino/ -7-sulfaimoikHcefalosporano- 50 wego, eter benzhydrylowy kwasu 7H/p-tfiitrobenzyli- deno/-7-metylosulfo-cefalosporanowego oraz ester benzhydrylowy kwasu 7-ytp-nitrobenzylidenoamino/- -7-fosfocefalosporanowego, mozna otrzymac jezeli stosuje sie nastepujace odczynniki, odpowiednio: 55 chlorek nitrozylu, chlorek karbamoilu, chloromrów- ozan etylu, chlorek aulfamoilu, chlorek metanosul- fonylu, oraz tlenochlorek fosforu.Wyzej wymienione iminozwiaztoi mozna przepro¬ wadzic w aminozwiazki stosujac chlorowodorek 60 aniliny lub 2,4-dwuinitrofenykhydrazyine. W ten sposób otrzymuje sie: kwas 7-amdno-7-nitrocefalo- sporamowy, kwas 7-amino-7-nitrozooefalosporano- wy, kwas 7-amdino-74caiinbanKilocefaflosporanowy, kwas 7Haimino-7-karboetoksyce£alosporanowy kiwias w 7-amino- 7-sulfo,cetfalosporianawy, kwas 7^ami- no-7-sulfamoilocefalosporanowy, kwas 7-amino-7- -metylosulfocefalosporanowy oraz kwas 7^amino-7- fosfocefalosporanowy. We wszystkich wspomnia¬ nych przypadkach otrzymuje sie ester benzhydry¬ lowy.Sól dwusodowa kwasu 7^karboksyimetylo-7-/2- -tienyloacetamioW-cefalosporanowego otrzymuje sie w reakcji 2,2,2-tirójchloroe(tylo-7-/2,2,2-trójchloro- etoksytkarbonylohydroksymetylo/ -7- /2-tienyloace- tarnidoZ-cefalosporanianu, który to zwiazek otrzy¬ muje sie dzialajac na 2,2J2-trójchloTOetyio-7-amino- cefalosporanian kolejno 2,2,2-trójchloroetyloglioksa- lanem, kwasem p-toluemosulfonowym, 2,4-dwuni- trofenylohydrazyna i chlorkiem tienyloacetylu, z chlorkiem sulfonylometanu, jodkiem sodowym, na¬ stepnie przez katalityczne uwodornienie i wreszcie reakcje z pylem cynkowym w kwasie octowym.Przyklad XVII. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7Hacetoksy-7-azydocefalosporanowego. 2,2 g estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7- bromocefalosporanowego, 0,8 g octanu srebra w ml kwasu octowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Kwas octowy usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc prze¬ nosi do chlorku metylenu i saczy. Przesacz prze¬ mywa isie roztworem kwasnego weglanu sodofwego, osusza siarczanem sodowym i odparowuje. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na 80 g zelu krzemionko¬ wego, eluat chloroformowy odparowuje i otrzymu¬ je zwiazek wymieniony w tytule.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-aceto- ksycefalosporanowego. 2 g estru benzhydrylowego kwasu 7-acetoksy-7- -azydocefalosporainowego w 200 ml suchego dio¬ ksanu poddaje sie uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod zwyklym cisnieniem w obecnosci 2 g tlenku platyny w ciagu godziny. Nastepnie do¬ daje sie 2 g katalizatora i prowadzi uwodornienie w ciagu 2 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, wytrzasa z 10 ml sproszkowanego bezwodnego siarczanu magnezu i saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej na saczku. Przesacz odparowuje sie i otrzymuje zwia¬ zek wymieniony w tytule.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-acetoksy-7-/2- -tienyloacetaimidoZ-cefalosporanowego.Do zimnego roztworu 1JZ g zwiazku otrzymane¬ go w punkcie B w 20 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 0,8 ml chlorku (tienyloacetylu oraz 0,8 ml pirydyny. Calosc miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu il<5 iminut i wylewa na lód. Faze orga¬ niczna przemywa sie kolejno 2°/o roztworem kwa¬ su fosforowego, woda oraz 2*/o roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, osusza siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie ma 50 g zelu krzemionkowego i po odparowa¬ niu eluatu chloroformowego uizysikuje sie zwiazek podany w tytule.D. Sól sodowa kwasu 7-acetaksy-7^/2-tienylo- acetajmidoZ-cefalosporanowego.Roztwór 2 g zwiazku, otrzymanego w punkcie C, w 8 ml anizolu o 16 ml /kwasu trójfluoroocto- wego miesza sie w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 5 minut. Nadmiar anizolu i kwasu trójfluoro-07659 54 octowego usuwa sie szybko w prózni, pozostalosc przenosi do 50 ml chlorku metylenu i ekstrahuje dwukrotnie roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego. Wodny wyciag oziebia sie, podwarstwia oc¬ tanem etylu, po czym doprowadza wartosc pH do 2,1 rozcienczonym kwasem siarkowym. Calosc miesza sie energicznie az pH osiagnie wartosc 6,5. Po odparowaniu wodnej fazy otrzymuje sie zwiazek podany w tytule.Przyklad XVIII. Sól dwusodowa kwasu 7- -a-cyjano-7-/2-karboksyfenyloaicetamidoZ-cefalospo- ranowego.A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-a-cyjano-azydo- cefalosporanowego.Do roztworu 0,543 g estru benzhydrylowego kwa¬ su 7-bromo-7-azydocefalosporanowego <0,001 moj la) w 10 ml CH8CN dodaje sie roztwór 0,350 g cy¬ janku czterobutyloamoniowego w 15 ml OH^ON.Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej przez noc, rozciencza chlorkiem metylenu, przemywa woda i odparowuje. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie ester benzhydry- lowy kwasu 7-a-cyjano-7-azydocefalosporanowego oraz ester benzhydrylowy kwasu 7-p-cyjano-7-azy- docefalosporanowego.Cyjanek ozterobutyloamoniiowy otrzymuje sie nastepujaco: 1 g jodku 'Czterobutyloamoniowego rozpuszcza sie w 10 ml 20% wodnego roztworu cyjanku sodowego. Wodna faze odrzuca sie, zas faze organiczna zadaje sie trzykrotnie po 5 ml roztworu cyjanku sodowego. Faze organiczna osu¬ sza sie siarczanem magnezu, odparowuje i otrzy¬ muje zadany zwiazek.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7- -ammocefalosporanowego. 500 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-a-cy- jano-7-azydocefalosporanowego rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu, dodaje 500 mg 10% palladu osadzonego na weglu i calosc miesza sie w at¬ mosferze wodoru przez noc. Po usunieciu katali¬ zatora przesacz odparowuje sie a pozostalosc chromatografuje na zelu krzemionkowym w celu oddzielenia zwiazku wyjsciowego od zadanego pro¬ duktu.C. Ester ibenzhydrylowy kwasu 7^a-cyjano-7-/2- -benzhydryloksykarbonylofenyloacetamido/-cefalo- sporanowego. 0,473 g estru benzhydrylowego kwasu 7-a-cy- jano-7-aminocefalosporanowego rozpuszcza sie w ml chlorku metylenu i oziebia do temperatury 0°C. Nastepnie dodaje sie 400 mg chlorku 2-ben- zhydroliOikaribonyiliOifenyiloacetyilu i ipo ujplywie mi¬ nuty 200 iing pirydyny. Calosc miesza sie w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 25 minut i wylewa na lód.Mieszanine te wytrzasa sie, oddziela faze orga¬ niczna i przemywa ja kolejno 5% roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, fosforanowym buforem o pH = 2 oraz woda. Faze organiczna osusza sie siarczanem sodowym, odparowuje i otrzymuje su¬ rowy produkt, który oczyszcza sie chromatogra- fioznie na zelu krzemionkowym.Sól sodowa kwasu 7-a-cyjano-7-i/2Hkarboksyfe- nyloacetamidaZ-cefalosporanowego. 350 mg zwiazku otrzymanego w puncie C roz¬ puszcza sie w 3 ml anizolu i dodaje w tempera¬ turze pokojowej 10 ml kwasu trójfluorooctowego w ciagu 10 minut. Kwas trójfluoro i anizol usu¬ wa sie pod zmniejszonym cisnieniem, w tempera¬ turze okolo 40°C, pozostalosc przenosi do 25 ml ¦* ketonu metyloizobutylowego i zadaje 300 mg kwasnego weglanu sodowego w 30 ml wody. Ca¬ losc miesza sie 30 minut, oddziela faze organicz¬ na, faze wodna przemywa dwukrotnie chlorkiem metylenu i liofilizuje. Otrzymany zwiazek oczysz- cza sie przez krystalizacje z mieszaniny metanolu i izopropanolu. ¦ ' Przyklad XIX. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-azydo-7-kariboksycefalosporanowego. ,43 g estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo- -7-bromocefalosporanowego (0,01 mola) rozpuszcza sie w 20 ml suchego eteru, oziebia do tempera¬ tury —20°C, przy energicznym mieszaniu dodaje •powoli 10 ani 1% iroztworu fenyloilitu. Po uplywie godziny w temperaturze pokojowej, mieszanine wylewa sie na sproszkowany lód. Pozostalosc eks¬ trahuje sie woda, zakwasza i otrzymuje zwiazek podany w tytule.B. Ester benzhydirylowy kwasu 7-azydo-7-chlo- iroformylocefalosporanowego. 4 g zwiazku otrzymanego w punkcie A dodaje sie do 15 ml chlorku tienylu i miesza na lazni lodowej w ciagu godziny. Nadmiar chlorku tie¬ nylu usuwa sie w prózni, przemyca suchym ace¬ tonem i otrzymuje zwiazek podany w tytule.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-azydo-7-kar- bometoksycefalosporanowego. 2,63 g (0,005 mola) zwiazku otrzymanego w punkcie B rozpuszcza sie w 15 ml chlorku me¬ tylenu w temperaturze 5°C, dodaje powoli 40 mg m pirydyny i 1 ml metanolu, rozpuszczalnik usuwa sie w prózni, a zadany zwiazek izoluje chroma¬ tograficznie na zelu krzemionkowym.D. Ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-kar- bometoksycefalosporanowego. 40 1 g zwiazku otrzymanego w punkcie C roz¬ puszcza sie w 100 ml dioksanu, dodaje 1 g tlen¬ ku \platyny i calosc miesza w atmosferze wodoru i pod zwyklym cisnieniem w ciagu godziny. Na¬ stepnie dodaje sie 1 g tlenku platyny i ponow- 45 nie miesza w tych samych warunkach w ciagu 3 godzin do chwili, gdy zwiazek wyjsciowy prze- reaguje calkowicie, co okresla sie widmem w pod¬ czerwieni. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpuszcza 50 sie w 50 ml chloroformu i saczy przez warstwe zelu krzemionkowego w chloroformie na saczku o pojemnosci 60 ml. Eluujac absorbent chlorofor¬ mem zbiera sie 200 ml przesaczu, który odparo¬ wuje sie i otrzymuje 0,632 g zwiazku wymienio- 55 nego w tytule, który stosuje sie w nastepnym etapie bez uprzedniego oczyszczania.E. Ester benzhydrylowy kwasu 7-karbometo- ksy-7^2-tienyloacetaTDjido/-cefailosporanowegó. 632 mg zwiazku otrzymanego w punkcie D 60 rozpuszcza sie w 25 ml chlorku metylenu, ozie¬ bia do temperatury 0°C, dodaje kroplami w ciagu sekund 0,6 ml (0,038 mola) chlorku 2-tienylo- acetylu oraz w ciagu 60 sekund 0,6 ml (0,01 mola) pirydyny. Calosc miesza sie w temperaturze 0PC 65 w ciagu 15 minut i wylewa na lód. Mieszanine55 97659 56 wytrzasa sie, oddziela faze organiczna, przemywa ml wody, 20 ml 5% roztworu kwasnego we¬ glanu sodowego i ponownie 20 ml wody.Faze chlorku metylenu osusza sie, odparowuje do sucha i otrzymuje 1,417 g surowego zwiazku. 5 Produkt ten chromatografuje sie na 60 g zelu krzemionkowego w benzenie, eluuje kolumne ben¬ zenem zbierajac frakcje objetosci 100 ml, po czym eluuje mieszanina chlorku metylenu i benzenu, w stosunku 1: 1, zbierajac 3 frakcje po 100 ml i elu- 10 ujac 'chlorkiem metylenu zbiera sie 5 frakcji po 100 ml. Zadany zwiazek eluuje sie z kolumny chloroformem zbierajac 4 frakcje po 100 ml, któ¬ re daja 592 mg substancji. Rozpuszcza sie ja w 26 ml chlorku metylenu, miesza w temperaturze w pokojowej z 20 ml roztworu 120 mg kwasnego weglanu sodowego w wodzie w ciagu 30 minut.Po rozdzieleniu warstw, warstwe organiczna prze¬ mywa sie woda, osusza, odparowuje do sucha i otrzymuje 420 mg zwiazku podanego w tytule. » F."Sól sodowa kwasu 7-kairbometoksy-7- nyloacetamido/-ceifalosporanowego. 420 mg zwiazku otrzymanego w punkcie E roz¬ puszcza sie w 3,5 ml anizolu i zadaje 10 ml kwa¬ su trójfluoroootowego w temperaturze pokojowej » w ciagu 10 minut. Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 40°C, pozostalosc" rozpuszcza sie w 25 ml chloro¬ formu i zadaje 20 ml wody zawierajacej 120 mg kwasnego weglanu sodowego. Calosc miesza sie 30 minut w temperaturze pokojowej, oddziela faze organiczna i przemywa ja woda. Polaczone wod¬ ne fazy przemywa sie dwukrotnie chlorkiem me¬ tylenu liofilizuje i otrzymuje 382 mg zwiazku wy¬ mienionego w tytule jako brunatnawy proszek. 35 Przyklad XX. A. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7-etynylo-7-azydocefalosporanowy.Roztwór 900 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-dwuazocefalosporanowego w "10 ml chlorku me¬ tylenu i 10 ml eteru oziebia sie do temperatufy *o —78°C i w trakcie mieszania w atmosferze azo¬ tu, wfcrapla siej roztwór trójetynyloboru. Podczas dodawania sprawdza sie okresowo przebieg re¬ akcji za pomoca widma w podczerwieni. Jezeli analiza ta wykaze, ze nastapila calkowita reak- 45 cja dwuazozwiazku, to pozostaly roztwór trójety¬ nyloboru odrzuca sie. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie, w ciagu 20 minut, 25 ml 0,28 n roz¬ tworu bromoazydku chlorku metylenu, przerywa sie oziebianie roztworu i miesza dalej w ciagu w 60 minut w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna wlewa sie do roztworu ml 0,1 n tiosiarczanu sodowego oraz 20 ml 0,5 molarnego fosforanowego roztworu buforowego o wartosci pH = 7 i miesza. Oddziela sie faze or- 55 ganiczna, przemywa woda i nasyconym roztwo¬ rem solanki, osusza siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje w prózni. Pozostalosc chromatografuje na zelu krteewidonkowym, stosujac benzen jako eluent i otrzymuje sie ester benzhydrylowy 7-a-etynylo- 60 -7-azydocefalosporanowego oraz ester benzhydry¬ lowy kwasu 7-fl-etynylo-7-azydo-cefalosporano- wego, tJzyty powyzej roztwór trójetynyloboru przygo¬ towuje sie jak nastepuje: roztwór 5,42 g trój- 65 fluorku boru w 28 ml eteru miesza sie w tem¬ peraturze —78°C w atmosferze azotu i dodaje 2,88 g acetylenku sodowego w 20 ml ksylenu w ciagu 90 minut. Mieszanine reakcyjna, stanowiaca bialy osad zawieszony w klarownym plynie, prze¬ nosi sie natychmiast do suchego boksu i saczy do suchego lodu, znajdujacego sie we wkrapla- ozu. Roztwór ten nalezy uzyc natychmiast, a jego temperatura nie moze przekroczyc —60°C.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-a-etynylo-7- -aminocefalosporanowego.Do roztworu 28 mg bezwodnego bromku ko¬ baltu w 20 ml absolutnego etanolu dodaje sie 61 mg 2,2'-dwupirydyny w trakcie mieszania. Po oaJkowiityni rozpuszczeniu sie dwujpirydyny, do¬ daje sie roztwór 315 mg estru benzhydrylowego kwasu 7Ha-etynylo-7-azydocefalosporanowego w ml absolutnego etanolu, a nastepnie 73 mg bo¬ rowodorku sodowego. Calosc miesza sie 15 minut w temperaturze pokojowej, dodaje zimnego wod¬ nego roztworu kwasu octowego* po czym 25 ml wody i ekstrahuje -trzykrotnie po 20 ml eteru.Polaczone wyciagi przemywa sie fosforanowym roztworem buforowym wartosci pH = 7 oraz na^ syconym roztworem solanki, osusza siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem i .otrzymuje zwiazek wymieniony w tytule który poddaje sie acylowaniu bez uprzedniego oczyszczania, w nastepnym etapie.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-a-etynylo-7- -tfó-tienyloacetamido/-ce£alosporanowego.Roztwór 274 mg .zwiazku otrzymanego w punk¬ cie B w 10 ml chlorku metylenu oziebia sie lo¬ dem i w trakcie mieszania dodaje 0,25 ml chlor¬ ku 2-tienyloaeetylu w ciagu 30 sekund, a po uply¬ wie 1 minuty, 0,25 ml pirydyny. Calosc miesza sie 15 minut w temperaturze 0°C i wylewa na lód. Faze organiczna oddziela sie, przemywa 10 ml wody, dwukrotnie po 40 ml fosforanowego roz¬ tworu buforowego o wartosci pH =^ 2, oraz po¬ nownie 10 ml wody, osusza siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik.Otrzymuje sie zóltawa pozostalosc o konsysten¬ cji gumy, która chromatografuje sie na 15 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie kolejno 75 ml benzenu, 150 ml mieszaniny chlorku metylenu i benzenu, w stosunku 1:1, 150 ml chlorku me¬ tylenu oraz 300 ml chloroformu. Po odparowaniu chloroformowego wyciagu otrzymuje sie oleista po¬ zostalosc, która rozpuszcza sie w 10 ml chlorku metylenu, miesza 30 minut z roztworem 50 mg kwasnego weglanu sodowego w 5 ml wody. Faze organiczna oddziela sie, przemywa 5 ml wody, osusza siarczanem magnezu i odparowuje, i otrzy¬ muje zwiazek wymieniony w tytule.D. Sól sodowa ktwasu 7^a-etynydo-7-v/l2-tienylo- acetamidoZ-cefalosporanowego. 179 mg zwiazku otrzymanego w punkcie C roz¬ puszcza, sie w 1,5 ml anizolu i zadaje 4,5 nil kwa¬ su trójfluorooctowego. Mieszanine pozostawia na minut w temperaturze pokojowej i odparowuje w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chlor¬ ku metylenu i miesza 30 minut z roztworem 45 mg kwasnego weglanu sodowego w 7,5 ml wody. Roz¬ dziela sie fazy, faze organiczna ekstrahuje sie57 4 ml wody, polaczone wodne fazy przemywa trzy¬ krotnie po 4 ml chlorku metylenu i liofilizuje! Surowy zwiazek rozpuszcza sie czesciowo w bez¬ wodnym metanolu i saczy. Przesacz odparowuje sie otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule.Postepujac w sposób opisany w punktach B; C i D mozna ester benzhydirylowy kwasu 7- -etynylo-7-azydocefalosporanowego przeprowadzic w sól sodowa kwasu 7-a-etynylo-7^/2-tienyloace- iamddo/^ceifaiosfporianoweteo. Gruipe acetoksymeitylo- wa w tym zwiazku oraz w 7-a-etynylozwiazku mozna przeprowadzic w inne 3-podstawione cefa- losporyny, jak podano w poprzednich przykladach.Grupe acetoksylowa mozna zastapic zasadami azotowymi oraz innymi zwiazkami o wyzszej nu- kleofilnosci niz nukleofil tlenowy. Inne zwiazki 3-podstawione, takie jak 3-hydroksymetylowe, mo¬ ga równiez byc otrzymywane i nastepnie prze¬ prowadzane w (pochodne, tworzac nowe zwiazki.Odpowiednie pochodne 3-dezacetofylowe mozna takze otrzymywac stosujac ester benzhydrylowy kwasu 7-dwuazcdezacetoksycefalosporanowego ja¬ ko produkt wyjsciowy w punkcie A niniejszego przykladu. Analogicznie mozna otrzymac inne zwiazki 7-acyloamidowe stosujac sposoby w in¬ nych przykladach.Przyklad XXI. Kwas 7- -7-/etoksykiarbonyloamino/-cefalosporanowy.A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-azydo-7-/eto- ksykaribonyloaminocefalosporanowego. g etylouretanu topi sie w temperaturze 48°C, dodaje 5 milimoli estru benzhydrylowego kwasu 7-bromo-7-azydocefalosporanowego, po czym do¬ daje sie porcjami 15 g stopionego etylouretanu, zawierajacego 15 milimoli czterofluoroboranu sre¬ bra. Temperature podnosi sie dó 50°G w ciagu minut, po czym przerywa reakcje dodajac duza objetosc eteru.Utworzony bromek srebra usuwa sie saczac przez ziemie okrzemkowa| roztwór eterowy prze¬ mywa 400 ml wody, 400 ml nasyconego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego oraz dwukrotnie po 400 ml wody. Faze organiczna osusza sie siar¬ czanem sodowym, odparowuje rozpuszczalnik w prózni i otrzymuje pozostalosc o konsystencji gu¬ my. Pozostalosc te uciera sie szereg razy z woda w celiu usuniecia nadmiaru etylouretanu i otrzy¬ muje zwiazek podany w tytule.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7n/2-itienyloace- tamido/-7-/etoksykarbonyloamino/-cefalosporano- wego.Do 5 milimoli zwiazku, otrzymanego w punkcie A w 25 ml octanu ^etylu, dodaje sie 5 milimoli bezwodnika 2-tienylooctowego, 0,1 ml pirydyny oraz 3 g 10% palladu osadzonego na weglu. Mie¬ szanine poddaje sie uwodornieniu w temperaturze pokojowej w ciagu godziny. Po usunieciu kataliza¬ tora przesacz odparowuje sie w prózni i otrzy¬ muje surowy zwiazek wymieniony w tytule.Przyklad XXII. Sól sodowa kwasu 7ia-hy- droksyimetylo-7p-/2- nowego.A. Tozylonian estru benzhydrylowego kwasu 7a-hydroksymetylo-7ip-aminocefalosporanowego.Mieszanine 100 mg sproszkowanej 2,4-dwuni- W659 58 trofenylohydrazyny, 85,5 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 3 ml absolutnego alko¬ holu miesza sie przez 30 minut. Do tego roztwo¬ ru dodaje sie roztworu 304 mg estru benzhydry- s lowego kwasu 7a-hydroksymetylo-7pV4-ni'troben- zylidenoaminoZ-cefalosporanowego w 3 ml etano¬ lu i 0,5 ml chlorku metylu. Mieszanine miesza sie przez 30 minut, filtruje i osad dokladnie prze¬ mywa alkoholem etylowym, a przesacz odparo- M wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ ratairze otoczenia lub nizszej. Wytworzony tozylo¬ nian estru benzhydfryiowego kwasu 7«-hydroksy- metylo-7p-«aimmo-cefalosporanowego,. zasadniczo z ilosciowa wydajnoscia, w postaci zywicy wyka- zujacej (widmo aibsorpcyijne ir dpo od|parowianiu CHC1,) z p-laktamem (5,60 \i) i estrem (5,76 \i).B. Ester benzhydrylowy kwasu 7a-hydroksyme- tylo-7p-amanocefalosporanowego.Przygotowuje sie mieszanine 3,5 ml eteru, 0,5 ml octanu etylu, 2 ml wody i 22 mg kwasnego fos¬ foranu dwupotasowego. Do tej mieszaniny dodaje sie 100 mg tozylonianu estru benzhydrylowego kwasu 7tt-hydrctosymetylo-70-aminocefalosporano- wego i ta mieszanine wytrzasa sie energicznie przez kilka minut. Po rozdzieleniu faz, faze wod¬ na ponownie ekstrahuje sie eterem i polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwodnym siar- t czanem magnezu, nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania zywicy.Produkt przemywa sie kilkakrotnie przez roz^ puszczenie w malej ilosci chloroformu i ponowne odparowanie w wysokiej prózni do uzyskania zy* wicy. Wytworzony zasadniczo z ilosciowa wydaj¬ noscia ester benzhydrylowy 7ict-hydroksynietylo-70- -aminocefalosiporanowego kwasu oczyszcza sie przez preparatywna chromatografie cienkowarst¬ wowa na zelu krzemionkowym stosujac octan ety¬ lu (Rf ~ 0,5). Wykazuje on piki w widmie nmr (CDC1,) 444 (lOH), 421 (1H), 307, 294, 289, 275 (2H), 4» 291 (1H), 235 (2H), 226, 207, 203, 184 (2H), 158 (B, 2H), 120 (3H) wyrazone w Hz, a brane z roztworu z caterometylosilanem.H^GHCM wykazuje absorpcje iNH-OH (2,8-^3,1 ji), 0-lafctaimu (5,60 |i) i estru (5,74 \k). 45 C. Ester benzhydrylowy kwasu 7ia-hydroksyme- tylo-flip-/|2-itienyloa!ceto^ Mieszanine 100 mg tozylonianu estru benzhydry- loweigo kwasu 7ia-hydroksymeltyilo-7p-aniinoceifaio- sporanowego i 43 mg bezwodnika 2-tienyloacety- 50 Iciweigo energicznie wytrzasa sie z mieszanina 2 ml wody, 3,5 ml eteru, 0,5 ml octanu etylu i 30 mg kwasnego fosforanu potasowego. Oddziela sie fazy i faze wodna ponownie ekstrahuje eterem, laczy sie fazy organiczne, suszy siarczanem magnezu 55 i zateza do okolo 0,5 ml.Po dodaniu 0,1 ml pirydyny mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie na 18 godzin w temperaturze pokojowej w wysokiej prózni do otrzymania ole- ju. Olej ten dodaje sie do 5 ml eteru i wytrzasa 60 z mieszanina 25 mg kwasnego fosforanu dwupo¬ tasowego w 2 ml wody. Po rozdzieleniu faz i po¬ nownej ekstrakcji wodnej fazy 3 ml eteru, pola¬ czone fazy organiczne suszy sie bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowuje w wysokiej próz- « ni do otrzymania oleju.97659 59 60 Wytworzony ester benzhydrylowy kwasu 7a-hy- droksymetylo-7p^2-tienyloaoetamido/cefalos(pora- nowego dwukrotnie przemywa sie rozpuszczajac w malej objetosci chloroformu i ponownie odpa¬ rowujac w wysokiej prózni, a nastepnie oczyszcza 5 sie za pomoca preparatywnej chromatografii cien¬ kowarstwowej. Tak wytworzona substancja jest identyczna pod kazdym wzgledem z substancja wytworzona wedlug procedury opisanej w przy¬ kladzieIII. 10 D. Sól sodowa kwasu 7ia-hydroksymetylo-7@-/2- -tienyloacetiaimido/oefalosporaniowego.Do roztworu 586 mg estru benzhydrylowego kwasu Ta-hydroksymetyloAp^-tienyloacetajmido/- cefalosporanowego w 5 ml anizolu dodaje sie w 15 temperaturze pokojowej 15 ml kwasu trójfluoro- ootowego. Po 10 minutach mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do otrzymania zywicy i kilkakrotnie plucze rozpuszczajac pozo¬ stalosc w chloroformie i ponownie odparowujsi^ 20 pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnór pozosta- x losc rozpuszcza sie w 25 ml chloroformu i ener¬ gicznie miesza przez 20 minut z" 25 ml wody i 0,17 g kwasnego weglanu sodu, po rozdzieleniu faz fa¬ ze organiczna ponownie przemywa sie woda. 25 Polaczone fazy wodne dwukrotnie /przemywa sie chlorkiem etylu i liofilizuje otrzymujac 501 mg soli sodowej (krwiasu 7ianhydrcksymetyio/r7p-i/2- -tienyloacetyloamido/cefalosporanowego w postaci sproszkowanej piany. NMR (D^O) wyikazuje piki 30 przy 441, 438, 435, 421 i 417 (3H), 296 (1H), 286 i 284 (uzupelnione wzorcem uzyskanym z inten¬ sywnego piku wody przy 280, 286 (2H), 232 (2H), 227, 209, 200, 162 (2H), 126 (3H) wyrazone w Hz z tms (czterometylosilan). W buforze o pH 7, sól 35 na Xmax 237 m|x, /•/• 196 i \int. 255 my E °/o 138.Ester benzhydrylowy kwasu 7ia-hyd)roksymety- lo-Tip^-ni-trobenzylodenoamino/cefalosporanowego stosowany jest jako sulbstrat w powyzszym przy¬ kladzie A, wytwarza sie w nastepujacy sposób. 40 Równómolowa mieszanine estru benzhydrylowe¬ go kwasu 7-amino-cefalosporanowego i 4-nitro- benzaldehydu ogrzewa sie w atmosferze azotu z 200 ml benzenu na kazdy gram aldehydu usu¬ wajac przez ponad godzine azeotropowa wode. Od- 45 parowujac roztwór pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie ester benzhydrylowy kiwasu 7^/4-ni- 'trobenzylidenoamino/-cefalosporanowego w posta¬ ci piany. IR (CHC18) wykazuje wiazanie przy 5,60 \jl (P-Laktam) i 5,75 \i (ejtrowe), podczas gdy nmr 50 wykazuje piki przy 518, 516 (1H), 496, 487, 475, 466 (AB kwartet, 4H), 439 (IOH), 416 (1H) 330, 328, 325, 323 (podwójny dublet, 1H), 311, 306 (1H), 308, 295 288, 274 (AB kwartet 2H) i 119 (3H) wyrazone w Hz z ze- 53 wraejtrznym tms matografia na 250 plytkach silitowych z 10*/o oc¬ tanem etylu w chloroformie wykazuje zasadniczo jedna plame przy Rf~0,58, mozna jedynie wy¬ kryc slady suihstratu. M Przepuszcza sie lagodny strumien azotu przez fiolke do polowy napelniona 60 mg estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-/4-nitrobenzylidenoamino/- -cefalo&poranowego, a nastepnie po paru minu¬ tach dodaje sie 0,3 ml N,N-dwumetyloformamidu. 65 Strumien azotu przepuszcza isie przez roztwór o barwie brazowo zielonej przez okolo 30 sekund, a nastepnie do strumienia azotu wprowadza sie formaldehyd, wytworzony przez ogrzanie w stru¬ mieniu azotu 15 mg paraformaldehydu.Po .zniknieciu zalbarwienia uzyskamy roztwór od¬ parowuje sie do otrzymania zywicy w wysokiej prózni. Zywice przemywa sie rozpuszczajac ja w malej objetosci chloroformu i ponownie odparo¬ wujac w wysokiej prózni do uzyskania estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-hydaroksymetylo-7-/4-nitro- benzylidenoamino/cefalosiporanowego w postaci zy¬ wicy. Wytworzony produkt w widmie ir wykazuje absorpcje grupy hydroksylowej (2,9—3,1), 0-lak- tamowej (5,64 fi) i estrowej (5,75 \i). Widmo nmr wykazuje spodziewany singlet dla protonu grupy ibenizyilidenowej, oraz nowa absorpcje zwiazana z grupa hydrok&yiraat^kwytft Zaobserwowane piki 51T (1H 4WT478, 467, 458 (H), 431 (IOH), 407 (1H), 305 (1H) 300, 288, 282, 268 (2H), 240 (2H), 222, 204, 198, 180 (2H) 116 (3H), wyrazonych w Hz z tms.Przyklad XXIII. Ester benzhydrylowy kwa¬ su 7a-hydroksymetylo-7p-i/2-tienyloacetamido/-ce- falosporanowego.Roztwór 482 mg estru foeinzhydrylowego kwasu 7tt-hydroksymetylo-7(3-aminocefalosporanowego w ml chlorku metylenu i 359 mg kwasnego fos¬ foranu dwupotasowego w 5 ml wody ochladza sie do 0°C. Do tej mieszaniny przez ponad 30 sekund dodaje sie kroplami, mieszajac 179 mg chlorku 2-tienyloacetalowego w 5 ml suszonego na sitach molekularnych chlorku metylu i mieszanine mie¬ sza sie w 0°C przez 15 minut. Nastepnie dodaje sie 0,1 ml pirydyny i po nastepnych 15 minutach mieszania w 0°C rozdziela fazy, a faze organicz¬ na przemywa 1 M wodnym roztworem kwasnego fosforanu dwupotasowego, nastepnie woda i w koncu suszy siarczanem magnezu, filtruje i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje rozpuszczal¬ nik.Otrzymana zywice oczyszcza sie przez prepa- ratywna chromatografie cienkowarstwowa (tle) na 1,000 plytkach silikatowych z fluorescencyjnym wskaznikiem. Pozadane pasma widma znajduja sie w stronie krótkich fal swiatla ultrafioletowe¬ go, usuniecie i wymycie octanem etylu daje w wyniku 344 mg produktu.Przyklad XXIV. Kwas 7«t-hydroksymetylo- -7P-/2-tienyloacetamido/Ucefalosporanowy. */o wodny roztwór soli sodowej kwasu 7 droksymetylo-7p-^2-tienyloacetamido/cefalosporano- wego ochladza sie w lodzie i dodaje podwójna wy¬ liczona ilosc chlodzonego lodem roztworu kwasu fosforowego w 5 objetosciach wody. Surowy osad niezwlocznie ekstrahuje z 5 porcjami chlodzonego lodem octanu etylu. Po kazdej ekstrakcji, faze organiczna dodaje sie do porcji bezwodnego siar¬ czanu magnezowego, trzymanej w kolbie w lazni z lodem.Polaczone organiczne ekstrakty filtruje sie i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem utrzymu¬ jac temperature ponizej 25°C do uzyskania zy¬ wicy. Ta zywice szybko dodaje sie do minimalnej ilosci octanu etylu i przenosi do rurki wirówki, gdzie zateza sie ja w strumieniu azotu. Roztwór61 97*59 02 zaszczepia sie i jezeli nie zachodzi spontaniczna krystalizacja, utrzymuje w 0° przez pare godzin.Produkt mozna poddac rekrystalizacji przez roz¬ puszczenie w minimalnej ilosci metanolu, rozcien¬ czenie kilkakrotnie wieksza objetoscia octanu ety¬ lu, zatezenie w strumieniu azotu do otrzymania zywicy i przeniesienie tej pozostalosci do malej objetosci octanu etylu. Ochlodzenie i zaszczepie¬ nie daje prawie bezbarwne krysztaly z 55*/» wy¬ dajnoscia. Widmo uv w buforze o pH 7 wyka¬ zuje Xmax 237 (t; E •/• 319 i Xinf 237,5, E°/o 229. T1C na sililkaciie z 5:1 :0,6 benzenem : metanolem : : kwasem octowym wykazuje pojedyncze plamy.Nmr (brany w postaci soli sodowej w D^O) daje takie samo widmo jak organiczna sól sodowa z mniejszymi zanieczyszczeniaimi przez mniejsze piki.Przyklad XXV. Sól sodowa kwasu 7a-me- tylo-7p-/2-tienyloacetamido/-cefalosporanawegio.A. Ester benzhydrylowy kwasu 7a-metylo-7(3- -aminocefalosporanowego.Do estiru benzhydrylowego kwasu 7a-metylo-7p- ^p-nitJTobenzylidenoamino/cefail-ospoT.anowego, wy¬ tworzonego opisanym sposobem dodaje sie 109 mg 2,4-dwunitrofenylohydrazyny i 106 mg hydratu kwasu p- i utrzymuje przez l/S godziny. Mieszanine filtruje sie, a osad kilkakrotnie przemywa etanolem. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje wodnego buforu o pH 8, oraz dwukrot¬ nie ekstrahuje eterem.Roztworu eterowy isusizy sie ,Mg&Oit ifiiitruije, od¬ parowuje a pozostalosc poddaje sie na kolumne chromatograficzna z 10 g zelu krzemionkowego i wymywa mieszanina 4: 1 chlorofonmu : octanu etylu. Uzyskuje sie czysty ester benzhydr^Jowy kwiasu 7 mg). Rl=Qflo wedlug tle nmr: ;1;6 8 <7ia^metylo), 1,95 8 (aeetylo), 3,05, 3,35, 3,4, 3,7 8 (SCH2), 4,58, 4,72, 4,85, 5,07 8 (CHjOAc), 4,6 8 (6a-H), 6,87 8 (CH02), 7,3 (aromatyczny pierscien) Ar: 0-laktam i ester karfoonyloiwy odpowiednio przy 5,63 i 5,76 |A, ms: 452, 382, 285.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7otHmetylo-7p-/2- -tienyiciaceitamiido/ceifail-osiporanowelgOw Do estru benzhydarylowego kwasu 7-metylo-7- -aminoceifalosporanowego (80 mg) w 3 ml CH2CI2 dodaje sie 0,1 ml pirydyny i 27 ml chlorku 2-tie- nyloacetylowego. Po 5 minutach w 25°C, dodaje sie 25 ml benzenu i przemywa roztwór wodnym buforem fosforanowym o pH 2, nastepnie woda i wodnym buforem fosforanowym o pH 8. Po osu¬ szeniu MgS04, filtracji i odparowaniu rozpusz- czalndika, otrzymuje sie 98 mg produktu. Oczysz¬ cza sie go chromatograficznie na 5 g zelu krze¬ mionkowego wymywajac mieszanina chloroform: : octan etylu 4:1 i uzyskujac 78 mg czystego estru benzhydrylowego kwasu 7 aoetamidio/-cefalosporanowego. umr: 1,8 8 (7 tylo), 1,97 8 (aeetylo), 3,35 8 (SOH2), 3,75 8 (tieny- lo-CH,), 4,78 8 (6a-H), 4,6, 4,83, 4,94, 5,16 8 (CHaOAc), 6,9, 6,95 8 (CH i tienylo (pierscien aromatyczny i tienylo a-H), ir: 2,9—5,0 \jl (NH), 5,62 \k (P-laktam), 5,74 n (ester), ,97 fi (amid).C. Sól sodowa kwasu 7a-metylo-7j3-/2-tienylo- acetamido/cefalosiporanowego.Na ester benzhydrylawy kwasu 7 -tienyloacetamido/-cefalosporanowego (78 mg) dzia- 3 la sie przez 4 minuty w temperaturze 0°C 0,1 ml anizolu i 0,5 ml kwasu trójfluorooctowego (TFA).TFA odpompowuje sie przy 0°C (0,1 mm Hg, a anizol przy 30°C/0,1 mm Hg. Dodaje sie nastep¬ nie 1 ml anizolu i odpompowuje do uzyskania pewnosci, calkowitego usuniecia TFA. Do pozo¬ stalosci dodaje sie ,1: ml wody zawierajacej 13 mg NaHCOs dwukrotnie przemywa CH^C12 i liofili¬ zuje otrzymujac 43 mg czystej soli sodowej kwasu 7a^metylo-7p-i/f2-tienyloaicetamido-cefalosiporanowe- ©o, mimr: {iw D20): HOD iprzy 4,68:1,7 8 <7 tylo), 2,02 8 (acetyto), 2,95, 3,25, 3,4, 3,7 8 (SCH2), 3,75 8 (tienylo-CH2), 4,8 8 (6a-H), 4,72, 4,8 8 (CHjOAc), 6,9, 6,95 8 (tienylo |3-H, s), 7,18, 7,23, 7,28 8 tienylo a-m ir: 3 \i (NH), 5,65 n (0-laktam), 5,72 \i (ester), 6 [i (amid), 6,2 [i (OOONa).Substrat, ester benzhydrylowy kwasu Ta-metylo- -7p-/(p-nitrobenzylidenoamino/ceifalosporanowego wytwarza sie w nastepujacy sposób: Ester benzhydrylowy kwasu 7-/p-niftrobenzyli- denoaminoZ-oefalosporanowego wytwarza sie przez ogrzewanie równomolowej mieszaniny estru benz¬ hydrylowego kwasu 7a-aminocefalosporanowego i 4-nitrobenzaldehydu w atmosferze azotu i z 200 ml benzenu na kazdy gram aldehydu i usuniecie azeotropowej wody. Produkt otrzymuje sie przez odparowanie roztworu pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Tak otrzymany produkt (286 mg) rozpusz¬ cza sie w 8 ml czterowodorofuranu, a nastepnie, w temperaturze —78°C, w atmosferze azotu dodaje sie 0,218 ml 2,3 M roztworu fenolami litowego w czterohydrofuranie. Do tak otrzymanego roztwo¬ ru estru benzhydrylowego kwasu 7a-litowo-7P-/p- -nitrobenizylidenoamino/-cefalosporanowego dodaje ^ sie w temperaturze —78°C w atmosferze azotu roztworu z 0,4 ml jodku nfetylu w 10 ml dwume- tyiloformamidu. Po 5 minutach mieszania w—78°C mieszanine pozostawia sie na 0,5 godz. w celu ogrzania do temperatury pokojowej. u Nastepnie dodaje sie 100 ml benzenu i szescio¬ krotnie przemywa woda. Roztwór z drugiego prze¬ mycia zakwasza sie do pH 2, a z piatego prze¬ mycia do pH 8 za pomoca buforu fosforanowego.Roztwór benzenowy suszy sie MgS04, filtruje 50 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 330 mg estru benzhydrylowego kwasu 7a- -metylo-7p-/p-nitrobenzylidenoamino/cefalospora- nowego. nmr: 1,8 8 (7a-metylo), 1,9 8 (aeetylo), 3,3, 3,4 8 55 (SCH2), 4,7, 4,8 8 (CH2OAc), 4,8 8 <6a-H), 6,9 ,8 (CH02), 8,65 8 (CH=N), 7,2—8,2 8 (pierscien aro¬ matyczny), ir: p-laktam i karibonylowany ester od^ powiedniio przy 5,64 i 5,74.Przyklad XXVI. Sól sodowa kwasu 7«a-trój- 60 deuterometylo-7^-/12-tienyloacetamido/cefalospora- nowego.Postepuje sie wedlug procedury opisanej w przykladzie XXV stosujac zamiast jodku metylu, jodek trójdeuterometylu i otrzymuje sie zwiazek 65 wymieniony w tytule. Wydajnosc jest taka sama63 97659 64 jak dla zwiazku 7a-imetylowego opisanego w przy¬ kladzie IV.Przyklad XXVII. Sól sodowa kwasu 7-me- tylo-7-i/2-tienyloaoetaimidio/cefalospoiranowegciu A. Ester benzhydrylowy kwasu 7-dwumetylobo- ro-7-metylocefialosporanowego.Roztwór 0,228 g estru benzhydrylowego kwasu 7-dfwua!zoce£al0sporanowego w 5 ml chlorku me¬ tylu, wytworzony sposobem opisanym powyzej, rozciencza sie do okolo 10 ml czterohydrofuranem i ochladza w lazni z suchym lodem do temperatu¬ ry —78°C. Do tego ochlodzonego roztworu dodaje sie przez 10 minut rozitwór 3,5 ml borotrójmetylu.Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze —78°C przez nastepne 10 minut. Widmo w pod¬ czerwieni wykonane dla próbki tego roztworu nie wykazuje pasma dwuazowego. Mieszanine reak¬ cyjna zawierajaca ester benzhydrylowy kwasu 7- -dwumetylaboro-7-metylocefalosparano(weg'0 sto¬ suje sie w takiej postaci jak w przykladzie VII B.Roztwór borotrójmetylu, stosowany w tym przy¬ kladzie wytwarza sie w nastepujacy sposób: Jo¬ dek metylowomagnezowy otrzymuje sie 1,44 g magnezu i 8,5 g jodku metylu w 40 ml eteru, tak przygotowany roztwór Origarda rozciencza sie do 50 ml eterem. 5 ml tego roztworu umieszcza sie w okraglodennej, trójszyjnej kolbie wyposazonej we wkraplacz, mieszadlo magnetyczne i rurke wyprowadzajaca azot. Kolbe laczy sie z wlotem gazu z dwuszyjna kolba zawierajaca 5 ml eteru i ochladza ja do —78°C w lazni z suchym lodem i do obu kolb wprowadza sie azot. Azot przecho¬ dzi przez pierwsza kolbe i przez eter w drugiej kolbie. Do pierwszej kolby dodaje sie kroplami 0,2 ml sterowanego trójfluorku borowego rozcien¬ czonego do 2 ml eterem i wytworzony bórotrój- metyl zbiera sie w drugiej kolbie. Strumien azotu utrzymuje sie dotad, az wieksza czesc eteru z pierwszej kolby zostanie przeniesiona do drugiej dajac okolo 9 ml roztworu borotrójmetylu.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-azydo-7-mety- locefalosporanowego.Do roztworu estru benzhydrylowego kwasu 7- ^dwumetyk)tooro-7-meitylocefalospoiranowego przy¬ gotowanego sposobem opisanym w A dodaje sie do roztworu azydku bromu w chlorku metylu wytworzonego sposobem opisanym ponizej. Otrzy¬ mana mieszanina nabiera barwy oranzowej i mie¬ sza sie ja przez cala noc w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie dodaje sie ja do ochlodzonego 0,1 N roztworu tiosiarczanu sodowego. Oddziela sie faze organiczna, przemywa równa iloscia wod¬ nego, 5*/o roztworu kwasnego weglanu sodu, a na¬ stepnie woda. Nastepnie przemyta, organiczna fa¬ ze suszy sie nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje otrzymujac ester benzhydrylowy kwasu 7- -azydo-7-metylocefalosjporanowego.Roztwór azydku bromu otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób: Do roztworu 2,4 g azydku sodo¬ wego w 4 ml wody dodaje sie 40 ml chlorku me¬ tylu i mieszanine ochladza do 0°C. Do tej ochlo¬ dzonej mieszaniny dodaje sie przez 5 minut kro¬ plami 4 ml 50°/o kwasu siarkowego (1:1), a na¬ stepnie miesza przez dalsze 5 minut. Wodna faze wymraza sie w suchym lodzie i dekantuje faze organiczna oraz suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Do tego roztworu kwasu azotowodoro- wego dodaje sie 2 g N-bromosukcinamidu (amidu kwasu N-bromobursztynowego) i miesza przez 15 9 minut w 0°C do rozpuszczenia calego amidu kwa¬ su N-bromobursztynowego.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-7-me- tylocefalosporanowego. 1,0 g estru benzhydrylowego kwasu 7-azydo-7- -metylocefalosporanowego rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu, dodaje 1,0 g tlenku platyny i miesza przez 1 godzine w atmosferze azotu. Nastepnie dodaje sie ponownie 1,0 g tlenku platyny i mie¬ sza w atmosferze azotu przez 3 godziny, dopóki azydek calkowicie nie iprzereaguje, co stwierdza sie przez analize malej, próbki w podczerwieni.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc dodaje sie do 50 ml chloroformu i filtruje przez zel krzemionkowy G w.. chloroformie w 60 miMlitrowym lejku z filtrem ze spiekanego szkla. Material wymywa sie chlo¬ roformem i zbiera sie 200 ml chloroformu. Na¬ stepnie usuwa sie chloroform pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 0,632 g estru benzhydrylo¬ wego kwasu 7-amdino-7-metylocefalosparanowego, który nastepnie acyluje sie bez dalszego oczysz¬ czania.D. Ester benzhydrylowy kwasu 7-metylo-7-/2- -1ienyloacetamido/lceifalosporanowego. 0,632 g estru benzhydrylowego kwasu 7-mety- lo-7-aminocefalosporanowego dodaje sie do 25 ml chlorku metylu i oziebia do 0°C. Nastepnie do¬ daje sie kroplami przez ponad 30 sekund 0,6 ml (0,01 mola) chlorku 2-tienyloacetylewego, a póz¬ niej przez 60 sekund 0,6 ml (0,01 mola) pirydyny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w 0°C przez dalsze 15 minut i dodaje do tluczonego lodu. Po wymieszaniu oddziela sie warstwe organiczna i przemywa 20 ml wody, 20 ml 5*/t roztworu kwas¬ nego weglanu sodu i ponownie 20 ml wody. Chlo¬ rek metylu suszy sie i odparowuje do suchej po¬ zostalosci otrzymujac 1,417 g surowego produktu.Te substancje podaje sie na kolumne zawiera¬ jaca 60 g zelu krzemionkowego w benzenie i prze¬ mywa benzenem biorac frakcje po 100 ml, na¬ stepnie 300 ml chlorku metylu : benzen (1:1) w trzech frakcjach i 500 ml chlorku metylu w pie¬ ciu frakcjach.Produkt usuwa sie z kolumny wymywajac 400 ml chloroformu w 4 frakcjach, uzyskujac 0,592 g.Te substancje dodaje sie do 25 ml chlorku me¬ tylu i miesza w temperaturze pokojowej z 20 ml roztworu 0,120 g kwasnego weglanu sodu w wo¬ dzie przez 0,5 godziny. Po oddzieleniu warstw, organiczna warstwe przemywa sie woda, suszy i odparowuje do suchej pozostalosci, uzyskujac 0,420 g estru benzhydrylowego kwasu 7-metylo-7- -/2-ilaenyloacetamidoycetólospoiranowego.E. Sól sodowa kwasu 7-metylo-7-/2-tienyloaceta- mido/cefalosiporanowego. 0,420 g estru benzhydrylowego kwasu 7-mety- lo-7-/2-tienyloacetamiido/cefalosporanowego roz¬ puszcza sie w 3,5 ml anizolu i dodaje w tempe¬ raturze pokojowej przez 10 minut 10 ml kwasu trójfluorooctowego. Nastepnie usuwa sie anizol 1*5 40 45 50 55 6065 i kwas trójfiluorooctoWy pod zmniejsznym cisnie¬ niem utrzymujac temperature ponizej 40°C, a po¬ zostalosc dodaje sie do 25 ml chloroformu i do^ daje 20 ml wody zawierajacej 0,120 g kwasnego weglanu sodu. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej przez 0,5 godziny, oddziela faze organiczna i przemywa woda. Polaczone wodne roztwory przemywa1 sie dwukrotnie chlorkiem me- tyilenu i liofilizuje otrzymujac 0,3812 g soli sodowej kwasu 7-metylo-7-/2-tienyloacetamido/-ceifalospo- ranowego w postaci substancji o barwie brazo¬ wej.Substrat w A — ester benzhydrylowy kwasu 7-dwuazocefalosporanowego wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób: Do zawiesiny 6,8 g (0,025 mola) kwasu 7-aminocefalosporanowego w 300 ml wol¬ nego od nadtlenków dioksanu dodaje sie w tem¬ peraturze pokojowej, mieszajac 4,3 g (0,022 mola) monohydratu kwasu p-toluenosulifonowego. Kla¬ rowny roztwór za/teza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i dwukrotnie przemywa dioksanem.Pozostalosc rozpuszcza sie w temperaturze po¬ kojowej w 300 ml dioksanu i przez ponad 15 mi¬ nut dodaje kroplami roztwór 10 g (0,05 mola) dwu- fenylodiwuazometanu w 25 ml dioksanu. Roztwór o kolorze wina miesza sie przez nastepne 30 mi¬ nut, a nastepnie dodaje 25 ml MEOH w celu zniszczenia nadmiaru 0*CN2. Mieszanine, zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela pomiedzy 200 ml CH^Clj i 200 ml wody zawierajacej 10 g K2HPO4 iflpH 8,5). Faze orga¬ niczna przemywa sie woda, suszy nad Na2S04 i zateza. pod zmniejszonym cisnieniem do uzyska¬ nia oleju.Nastepnie olej miesza sie przez 1 godzine z 100 ml eteru. Odsacza sie osad, przemywa eterem i suszy do stalej masy uzyskujac 4,7 g estru benzhydrylowego kwasu 7-aminocefalosporanowe¬ go. Temperatura r topnienia 126—128°C.Analiza: wyliczoino: C 63,0t H 5,01, N 6,37 zna¬ leziono: C 62,7, H 5,18, N 5,18. ir w OHCI3 5,6 \i O-ilaktam, C = O) i 5,8 \i (ester C = O), nimr w ODCI8: 1^5 6 ,{isiniglet, NH2), 2,0 6 ? (singlet, CH,C=b), 3,45 8 (dublet, CHaS), 4,3 fi (singlet, CH^OAC), 4,7 8 (dublet, G6H), 4,9 8 (du¬ blet, C7H), 6^98 8 (dublet, OjCH) i 7,4 8 (singlet, fenyl).Do mieszanej mieszaniny 1,6 g NaN02, 30 ml wody i 40 ml CHjCl* w 0°C dodaje sie 880 mg (0,002 mola) estru benzhydrylowego, a nastepnie roztworu 760 mg (0,004 mola) kwasu p-tolueno- sulfonowego w 5 ml wody dodawanie trwa kilka minut. Mieszanine miesza sie w 0°C przez 20 mi¬ nut, nastepnie oddziela sie faze organiczna, prze¬ mywa 10 ml wody z lodem, suszy nad Na^Oi w 0°C, filtruje i zateza pod zmniejszonyim cis¬ nieniem w temperaturze pokojowej uzyskujac 900 mg estru benzhydrylowego kwasu 7-dwuazo¬ cefalosporanowego w postaci szkliwa, ir 4,8 (X (silne N=N), 5,6 \i (0-lakton C=0), 5,8 \i (ester C=0), nimr w CDC13: 2,0 8 (singlet, CH,C=0), 3,4 8 (du¬ blet, CHaS), 4,8 8 (singlet, CH^OAC), 5,6 8 (singlet, C$H), 6,59 8 (singlet, CH02), 7,4 8 (singlet, fenyl). 66 Przyklad XXVIII. A. Ester benzhydrylowy fcwasu 7-dwufluorometylocefalosporanowego.Ester benzhydrylowy kwasu 7-dJwuazocefalospo- ranowego 4,5 g (0,01 mola) w 10 ml suchego adik- sanu dodaje sie do roztworu 4,1 g (0,05 mola) fluorku tiokaribonyilowego i pozostaiwia w tempe¬ raturze pokojowej do znikniecia czerwonaweigo za¬ barwienia zwiazku dwuazowego. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie ipod chlodnica ziwro- tna przez 45 minut i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Produkt podaje sie na kolumne chromatograificzjna z zelem krzemiooko- wyim i iwymyiwa roztworem chloroform: metanol uzyskujac ester henzhydtyilowy kwasu 7-diwuflo- orometydenocefalosporanowego.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7-trójfluorome- tylo-7-bromocefalósporanowego.Ester benzhydrylowy kwasu 7-dwiufluoromety- locefalosporanowego (2,35 g, 0,005 mola) i drobno sproszkowany monofluorek srebra (1,90 g 0,015 mola) miesza sie energicznie w 50 ml benzenu.Nastepnie wkrapla sie brom (0?80 g 0f005 mola).Ester benzhydrylowy kwosu 7- -faromocefalosporanowego wyodrebnia sie chroma- tograficzoie na zelu krzemionkowym.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7-trójfluorome- tylo-7-ammocefalosporanowego.Ester benzhydryilowy kwasu 7-trójfluoromety- lo-7-bromócefalosporanowegó (1,14 g, 0,002 mola) rozpuszcza sie w 20 ml suchego eteru i ochla¬ dza do —20°C. Do tego ochlodzonego roztworu, powoli dodaje sie 0,4 ml 5 M eterowego roz¬ tworu metylolitowego przy ciaglym mieszaniu. Po 0,5 godziny dodaje sde*66 mg o-metylohydroksy- loamdny. Ta mieszanine trzyma sie przez 0,5 go¬ dziny w temperaturze —10°C, a nastepnie ogrze¬ wa do temperatury pokojowej i dalej ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie eter i chro- 40 matograiruje na zelu krzemionkowym wyodrebnia sie ester benzhydrylowy kwasu 7-trójfluoromety- lo-l-aminocefalosporanowego.D. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tiofenoace- tamido/-7-trójifluorometylocefalosporanowego. 45 Ester Ibenzhydryilowy kwasu 7-ltr6j(flluorometylo-7- aminocefalosporanowego, fcrzyigotowany sposo¬ bem opisanym w C, acyluje sie w reakcji z chlor¬ kiem 2-tiofenoacetylowym stosujac procedure opi¬ sana w Przykladzie I F w celu wytworzenia w estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tiofenoacetami- do/-7-tr6jflucTometylocefailosporanowego.E. Sól sodowa kwasu 7-/2-tiofenoacetamido/-7- -trójfluórometylocefalosporainowego.Ester benzhydirylowy fcwasu 7-/24tiofenoaceta- w mido/-7-trójfluorometylocefalosporanowego roz¬ puszcza sie w 3,5 ml anizolu i przez 10 minut w temperaturze pokojowej dodaje 10 ml fcwasu trój- fluorooctowego. Nastepnie usuwa sie anizol i kwas trójfluorooctowy pod zmniejszonym cis- 00 nieniem utrzymujac temperature ponizej 40°C, a pozostalosc dodaje sie do 20 ml wody zawieraja¬ cej 0,120 g kwasnego weglanu sodu. Nastepnie miesza sie przez 0,5 godzony w temperaturze po¬ kojowej i po oddzieleniu fazy organicznej prze- 05 mywa ja woda. Polaczone Jazy wodne przemywa67 »7§» 6S sie dwukrotnie chlorkiem metylu i liofilizuje otrzymujac 0,382 g soli sodowej kwasu 7-/2-tio- fenoaoetamido/-7-trójfluorometylooefaloBporano- wego. ¦ ¦,. ¦ Przyklad XXIX. Sól sodowa kwasu 7a-fluo- rametylo-7p-/2-furyloace A. Ester benzhydrylowy kwasu 7«-trójfluorome- tylosuMc«yloksymetylo-7p-/4-nitrobenzyliidenoami- no/-cefalospoiranowego.Mieszanine 1,35 g tosylanu estru benzhydrylowe- go kwasu 7a-hydrioksymetylo-7p-aimm6cefalospora- nowego przygotowana w Przykladzie XXII roz¬ dziela sie pomiedzy 2 ml octanu etylu, 8 ml eteru i 730 mg kwasnego . fosforanu dwupotasowego w ml wody. Po osuszeniu fazy organicznej siar¬ czanem magnezu i usunieciu rozpuszczalniika, po¬ zostalosc laczy sie z 282 mg 4-niitirobenzaldehydu i przeksztalca w zasade Schaffa przez azeotropo- wa destylacje w aparacie Dean-Starka z 60 ml benzenu przez 1 godzine. Nastepnie odparowuje sie benzen pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc w 10 ml suchego chlorku metylu ochladza do 0°C, miesza i porcjami dodaje 271 mg dwuizo- propylowej etyloaminy w 1 ml chlorku metylu i 502 mg swiezo przedestylowanego bezwodnika trójfluorometanosulfonowego i miesza w 0°C przez 1,5 godz.Nastepnie mieszanine rozdziela sie pomiedzy chlorek metylu i wode z lodem wytrzasajac przez kilka minut. Oddziela sie faze organiczna, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniej* szonym cisnieniem do otrzymania zywicy. Poza¬ dana substancje, ester benzhydrylowy kwasu 7a- --tedjffluorometanosuilifonyilokisymetylo-7p-^-nitro- benzylMenoaanino/cefalosiporanowe@o wyodrebnia sie i oczyszcza za pomoca' chromatografii otrzy¬ mujac 1,29 g, surowego produktu, nmr (CDC1,) wykazuje piki przy 517 (1H), 488, 467, 458 (2H), 429 <10H), 406 i(liH), 1298 (1H), 094 (i2H), 298, 284, 278, 264 (2H), 216, 198, 183, 1.74 (2H) i 109 (3H) wyrazonych w Hz a branych z tms. k wskazuje na 0-laktaim przy 5,59 |i i ester 5,74 \n.Wystepuja równiez pasma przy 7,05, 8,74 i 10,30 \i prawdopodobnie zwiazane z grupa F^CSOs.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7 ^7P-/4-nitrobenzylidenoaimino/Tcefaloisporanowego oraz ester benzhydrylowy kwasu 7«-azydometylo- -7^/4^trobenzyMdenoamino/-3-aeetoksymetylo-2- -cefam-4-kanboksylowego.Przygotowuje sie 1 M roztwór azydku litowego w DMSO z chlorku litowego i azydku sodowego i 0,5 ml tego, roztworu stosuje sie do rozpuszcze¬ nia 26 mg estru benzhydrylowego kwasu 7a-trój^ fluoronietanosulfonyloksymetylo-7|^/4^ntoobenizyli- denoamino/-cefalosporanówego. Po 20 minutach od chwili rozpuszczenia, roztwór dodaje sie do chlor- t ku metylu i wody, wytrzasa i rozdziela fazy. Faze wodna ponownie dwuktrotnie ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylu i laczy wszystkie fazy organiczne, nastepnie przemywa woda i suiszy nad siarczkiem magnezu.Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozadany skladnik oddziela sie za pomoca preparatywnej chromatografii cienko¬ warstwowej na plytkach zelu krzemionkowego 8"^h8" X 250 fi, wymywajac 2§/e octanem etylu w chloroformie. Szybsza polowa glównego pasma daje 8 mg surowego estru benzhydrylowego kwa¬ su 7a-azydometylo-7(3-/4-nitrobenzylidenoamino/-3- -acetoksymetylo-2-cefem-4-kairtoksylowego. ir (CHC15) z igruipami azydo (4,75 \i)f p-laktam (5,65 \i) i estru <5,73 \i)t nie wystepuja pasma w ob¬ szarach 7,0—7,1 d 8,75 n nimir przy 520 <1 H), 494, 486, 475, 466 <4H), 436 (lOH), 410 <1H), 379 <1H), 310 <1H), 303, 270, J217 <5H), 212 (3H) wyrazone w Hz z tms. Wolniejsza polowa pasma daje 6 mg surowego estru 'benzhydrylowego kwasu 7ia-azydomeitailo-7p-/4Hnitrobenzylidenoami- nc/ cefalosporaoowego. ir (CHClj) wskazuje girupe azydowa (4,75 |li), 0- -laktamowa (5,63 \i) i estrowa {5,77 \i), nie wyste¬ puja pasma w obszarze 7,0—7,1 fi, nmr wykazuje piki przy 516 <1H), 496, 487, 475, 466 (2H), 436 (lOH), 414 <1H), 304 (1H), 304, 293, 287^ 273 (2H), 2(1 212 <2H), 207, 201 (2H) i 119 (3H), wyrazone w Hz z itns. ms wykazuje jon molekularny przy 605 m/e i gony odpowiadajace utracie GH* (41519) i CO^OH2 <41I5) dila obu substancji.C. Ester benzhydrylowy kwasu 7a-fluorometylo- -70- /4-niibrolbenzylidenoamino/ -3-acetoksymetylo- -2rcefem-4-karboksylowego.Roztwór 33 mg estru benzynydrylowego kwasu 7ia-trójfluorometanos'Ulfonyloksymetylo-7P- / 4-ni- trobenzylidenoaminoZ-cefalosporanowego w 0,5 ml suchego acetonitrylu zawierajacego okolo 10Vo mo¬ lekularnego nadmiaru suchego fluorku czteroety- loamonowego pozostawia sie na .1 Igodzine, a na¬ stepnie poddaje sie obróbce jak ipowyzej. Szybciej (poruszajacy sie ester (benzhydryilowy kwasu 7a- -ifilu'oromeltyilo-7p- /4Hnitrolbenzyl!idenoamirio/ -3nace- tcksymetyio-2-cefem^4-kar!boksylowe|go otrzymany droga preparatywnej (Chromatografii cienkowarstwo¬ wej wykazuje w ir pasma p-lakitamu (5,612 fi) i estru 40 (5,72 fi) d jedynie slabe pasma przy 7,0—7,1, 8,75 i ,30 [i iporóiwnywakie z sutbstratem. nmr (CDC1,) wykazuje piki przy 530 (1H), 501, 493, 481, 473 (4H), 440 (lOH), 416 (1H), 287 (1H), 322 <1H), 307, 297, 275, 260 (5H) i 117 <3H), wyrazonych 45 w Hz z tms. ms wykazuje piki przy 603 (fi+), 683 (fji+—HF), 436 (li+^CH2) d 392 <,fi+—COjOH^fi)©.D. Sól sodowa kwasu 7a-ifluorometylo-7j3V2-fu- ryloacetamidoZ-cefalosporanowego.M Na ester benzhydrylowy kwasu 7a-ffluoromety- lo-7(3- /4-niitrobenzylidenoamioo/ -3-acetoksymety- lo-2-cefem-4-karboksylowego dziala sie kwasem m-chloroperbenzoesowym otrzymujac odpowiedni S-tlenek. Izomeryzacja tego tlenku za pomoca ak- 55 tywowanego krzemianu magnezu (Florsi!) daje A3 S-tlenek, który po redukcji chlorkiem cynawym daje ester benzhydrylowy 'kwasu 7ia-fluorometylo- -7p-iMHriita:obeinzylidenoamino / cefalosporanowego.Nastepnie w celu otrzymania wymienionego w ty- oo tule produktu istosuje sie procedure opisana w Przykladzie I stosujac bezwodnik kwasu 2-tfluoro- octowego zamiast ibezwodmika kwasu 2^tienylo- octowego.Przyklad XXX. Sól sodowa kwasu 7a-acety- 65 lo-7p- /2-tienyloacetamido1/ cefalosporanowego.97*59 69 A. Ester benzhydrylowy kwasu Ta-Zl-hydroksy- etyllo/-7p-/2-itiiienyloacetaimido/ -eefaiosporanowego.Do roztworu 350 mg estru benzhydrylowego kwasu 7a- /1-hydroksyetylo/ -70-aminocefalospo- ranowego w 5 iml chlorku imetylu dodaje sie roz¬ twór il27 mg kwasnego fosforanu dwiupotasowego w 2 ml wody. Do tego roztworu dodaje sie po¬ woli w 0°C roztworu chlorku 2-tienylooctowego w 1 ml chlorku metylu, a otrzymana mieszanina miesza sie przez 2 godziny w 0°C.Nasitepnie rozdziela sie warstwy i warstwe wo¬ dna ekstrahuje chlorkiem metylu. Polaczone fazy organiczne suszy sie i odparowuje uzyskujac 422 mg estru benzhyidrylolwego kwasu 7a-/l-hy- droksyetylo/-7P- nowego w postaci piany o baTwie zóltej. Wskaza¬ nia dr sa zgodne ze struktura a nmr wykazuje dodatkowy pik metylowy. Nastepnie produkt po¬ daje sie na chromatograf na 50:1 suchy pakiiet si¬ likonowy (H) i wymywa mieszanina octanu etylu i benzenu zawierajaca 35ityo objetosciowych octanu etylu. Frakcje lii—14 zawieraja 106 mg czystego produktu. Wskazania nmr sa zgodne ze struktu¬ ra.Wytwarzanie substratów.Substiraty w tym przykladzie wytwarza sie na¬ stepujaco: Do zawiesiny 272 mg kwasu 7-aminocefalospora- nowego w 7 ml dioksanu z 170 mg kwasu p-to- luenosulfonowego (monohydrat) dodaje sie 2 ml metanolu. Pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ walje sie rozpuszczalniki i ponownie dodaje dio¬ ksanu, oraz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc dodaje sie do 8 ml dioksanu, a nastepnie dodaje sie 290 mg dwufenylodwuazo- metaniu. Gdy zakonczy sie wydzielanie azotu, od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem roz¬ puszczalnik, a pozostalosc miesza sie z 10 ml chlorku metylu i 10 ml wody zawierajacej dosta¬ teczna ilosc kwasnego fosforanu dwupotasowego do 'Uzyskania pH 8.Rozdziela • sie warstwy i warstwe wodna ekstra¬ huje, sie dwukrotnie wieksza iloscia chlorku me¬ tylu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie siar¬ czanem sodowym, filtruje i odparowiuje otrzymu¬ jac oleiste krysattialy esitru benznydrylowego kwa¬ su 7-aminocefalosporanowego. Przemycie oleistych krysztalów eterem daje sucha substancje o tem¬ peraturze topnienia 110—115°C.Ester benizhydrylowy kwasu 7-aminocefalospo- ranowego (438 mg ogrzewa sie przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna z 50 ml benzenu i 151 mg p-nitrobenzaldehydu w aparacie do azeotropowe- go suszenia. Nastepnie odpa czalnik pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 5ll mg surowego estou benzhydryllowego kwasu 7--1p-nitrabenzylidenoamino/-cefalosporanowego.Do roztworu 500 mg estru benzhydrylowego 'kwasu 7-/p-nitrobenzyJiidenoa(mino/ cefalosporano- iwego w 5 ml acetoniitrylu dodaje sie w 20°C, 150 1 N^N-dwuiizopropyloetyloaminy, a nastepnie 385 !*/• aldehydu octowego. Otrzymany roztwór miesza sie w 20°C przez 5 minut i odparowuje otrzymu¬ jac 500 mg estru ibemzhytdrylowego kwasu 7a-/l- -hydroksyetylo/ -7- /p-nitrobenzylidenoamino /ce- 70 falosporanowego. nimr i ir wykazuja, ze produkt ma przypisywana mu strukture.Mieszanine 160,5 mg kwasu p^toluenosuilfonowe- go, 173,6 mg 2,4-dwunitrofenylohydrazyny i 10 ml absolutnego etanolu miesza sie przez 0V5 godziny w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny do¬ daje sie roztworu 500 mg estnu benzhydry¬ lowego kwasu Ta- /lnhydroksyctylo/ -7- /nitro- oenzyilddenoaminio/ ncefallosporanowego w 6 ml w 3flM chlorku . metylu w aflkoholu etylowego i miesza przez nastepne 0,5 godzony w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine filtruje sie, a osad prze¬ mywa etanolem. Przesacz odparowuje sie do su¬ chej pozostalosci uzyiskujac 510 mg tosyJoniianu es- 16 tru benzhydrylowego kwasu 7ia-/l-hydroksyetylo/- -7^-aminoce£alosporanowego. 510 mg tozylanu dodaje sie do 10 ml eteru i 3 ml octanu etyflu izawieraijaicego roztwór A12 mg kwas¬ nego fosforanu dwupotasowego w 10 ml wody.Mieszanine wytrzasa sie kilka miinut, dopóki obie fazy nie stana sie klarowne. Oddziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna ponownie ekstrahu¬ je eterem. Polaczone eterowe -ekstrakty odlparo- wuje sie do suchej pozostalosci uzyiskujac 350 mg 2« estru ibenzhydrylowego kwasu 7ian/l^hydroksyetyilo- -i/7-0Haminocefalosporanowego w postaci pia¬ ny o zóltym zabarwieni/u. ix d nmr sa w zgodnie -ze spodziewana struktura.B. Ester benzhydrylowy kwasu 7a-acetylo-70-/2- -itienyloacetamidoi/cefalosporanowego.Do 0,5 mil pirydyny dodaje sie 149 mg kwasu chromowego w 3,9 mil chlorku metylu. Otrzymany roztwór miesza sie w temperatunze pokojowej przez 10 minut i dodaje 106 mg estru benzhydry- lowego kwasu 7 acetamido/ceifialosporanowego i mieszanine miesza w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Na¬ stepnie rozciencza sie ja woda, ekstrahuje chlor¬ kiem metylu, przemywa woda i odparowuje pod 40 zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 78 mg estru benzhydrylowego kwasu 7a-aoetylo-70-/2-tiienyloaee- tamddo / cefalosporanowego. Cienkowarstwowa chromatografia produktu w benzenie zawieraja¬ cym 35*/© octanu etylu daje 35 mg czystej substan- 45 cji.C. Sól sodowa kwasu 7«t-acetylo-7ip-/2-tienylo- acetamidc^cefalosiporanowego.Do roztworu 35 mg estru benzhydrylowego kwasu 7a-acetylo-7p- /2^enyloacetaimido/ cefalo- 50 sporanowego w 0*2915 ml anizolu dodaje sie 0,504 ml kwasu trójflluorooitftowego. Tak otrzymana mdesaa^- nine pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez 10 miinut i od|parowiu)je w wysokflej prózni do uzyskania ciemnego oleju. Olej rozpuszcza sie ss w 3 ml chlorku metylu z dodatkiem roztworu mg kwasnego weglanu sodu w 3 ml wody, a nastepnie energicznie wytrzasa sie cala mieszani¬ ne. Oddziela sie warstwe wodna, ponownie eks¬ trahuje woda, a nastepnie liofilizuje (oddziela sie w warstwe wodna, a warstwe organiczna [ponownie ekstrahuje woda i nastepnie polaczone wodne ekstrakty liofilizuje sie) uzyskujac 22 mg *oli so¬ dowej kwasu 7a^acetylo-7p-/2^ienyloaloetamido/-ce- fialosporanowegó. Wyniki nmr sa zgodne z prze- 65 wdidywana struktura.97059 Tl Przyklad XXXI. Sól sodowa kwasu *7a-me- tylo-70- ^-tienyloacetamido/ cefalosporanowego.A. Ester benzhydrylowy kwasu 7a-metylo-70-/2- -tienyloacetamido/cefalosporanowego.Do estru benzhydrylowega kiwasu 7 -aminoceialospcraniowego <80 mg) w 3 ml chlor¬ ku (metylu dodaje sie 0,1 iml pirydyny i 27 mg chlorku 2-tienylooctowego. Po 5 minutach w 25°C dodaje sie 25 ml benzenu, a nastepnie roztwór przemywa sukcesywnie wodnym buforem fosforan© wytn o pH 2, a nas ranowym o pH 8.Po wysuszeniu siarczanem magnezu, przesacze¬ niu i odparowaniu rozpuszczalnika, uzyskuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7a-metylo-70-/2-tie- nyloacetairnido/cefalosporanowego o wadza 98 mg.Tak uzyskany produktuoczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na 5 g zelu krzemionkowego stosujac chlo- wjform: octan etylu 4 :1 w celu wymywania i uzy¬ skuje sie 78 mg czystego^produkitu. ¦' rnnr: 1,86 (7^Hmeity11o), 1,076 3,756 (tienylo-CH,), 4,756 <6a-H), 4,6, 4,83, 4,94, 5,166 (CH*QAc), 6,9, 6,956 cien aromatyczny i -tienylo a-H). ir: 29—3,0ji ,97 ii (amid).B. Sól sodowa kwasu 7a-metylo-70-/2-tienyloace- tamidc/cefalcsporanowego.Do estru benzhydrylowego kwasu' 7a-metylo-7p- -/2-.tienyloacetamidoycefalo®paranowego (78 mg) do¬ daje sie przez 4 minuty w 0QC 0,1 ml andzolu i 0,5*iml towasu tiro^uoax)Octowego. Kwas trojfluoro- octowy odparowuje sie w <^°C pod cisnieniem- 0,1 mm a anizol odparowuje sie w 30°C pod cisnie¬ niem 0,1 mm Hg. Nastepnie dodaje sie 1 ml ani- zoki i odparowuje w celu uzyskania pewnosci, ze kwas trójfhidrooctowy zostal calkowicie usuniety.Do pozostalosci dodaje sie 1 ml wody zawiera- jacej 13 mg kwasnego weglanu sodu, przemywa dwukrotnie chlorkiem etylu i liofilizuje uzyskujac 43 (mg soli sodowej kwasu 7a-metylo-7p- loacetamido/cefalosporanowego. mmr 2,026 (acetyllo), 2,96, 3,25, 3,4, 3,76 (SCHf), 3,756 nylo-CH*), 4,86 <6a-H), 4,72, 4,86 (CH^OAc), 6,9, 6,956 (ifcienylo 0-H'S), 7,18, 7,23, 7,286 ir: 3ji 6.2 ji (COONa).Wytwarzanie substratów.Substraty.w tym przykladzie wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób: Ester benzhydryflowy kiwasu 7-/p-ntoobenzylide- noamino/-ce(falcsporanowego (286 mg) (rozpuszcza sie w 8 ml czterohydrofuranu. W temperaturze —78°C w atmosferze azotu dodaje sie 0,2*8 ml 2.3 M fenolanu litowego uzyskujac 7a-lito poichodna.Nastepnie dodaje sie do tego produktu w tem¬ peraturze —78°C w atmosferze azotu roztwór 0,4 ml jodku metylu w 10 ani dwumetyloformamidiL Po 5 minutach mieszania w —78°C mieszanine po- zostawiia sie na 0,5 godziny w celu ogrzania do temperatury pokojowej. Nastepnie dodaje sie 100 ml benzenu i roztwór szesciokrotnie przemywa woda; druga porcje wody pluczacej zakwasza sie 72 do pH 2, a piata porcje do pH 8 buforem fosfo¬ ranowym.Nastepnie roztwór benzenowy suszy sie siarcza¬ nem magnezu, (filtruje i odparowuje pcd zmniej- szonyim cisnieniem uzyskujac 330 mg estrtTbenz- hydrylowego "kwasu 7a-ammo-7-i/!p-nitrobenzylide- noaminoilcefalósporainowego. nmr: 1,8 6 (7a-mety- lo), 1,9 6 , 3A 3,4 6 io 7,2—8,2 6 k: j3~laktam i ester karbonjrlowy odpowiednio przy 5,64 i 5/74 \x.Do tego produktu dodaje sie nastepnie 109 mg hydrazyny 2,4-dwunitrofebolu i* 106 mg monohy- dratu kwasu p-toluenosuJ£onowego w 10 ml eta¬ nolu w czasie 0,5 godziny...Mieszanine saczy sie i osad kilkakrotnie przemywa alkoholem etylo¬ wym, przesacz odparowuje sie pod wonniejszonym cisnieniem, dodaje wodnego buforu o pH 8 i dwu- krotnie ekstrahuje eterem.Roztwór eterowy suszy sie nad siarczanem mag¬ nezu, filtruje, odparowuje i podaje na chromato¬ graf z 10 g zelu krzemionkowego. Otrzy- ' muje sie czysty ester benzhydrylowy kiwasu 7a- -metylo-7p-aminocefalosporanowego (81 mg). nmr: 1,6 6 <7(a-metylo), il,06 6 (acetydo), 3,06, 3,36, 3,4, 3,7 6 (SCHf), 4,58, 4,72, 4,S5, 5,07 6 (CHjOAc), 4,6 6 (6a-H), 6,86 6 (CH,)r 7,3 6 (pierscien aroma¬ tyczny).M ir: 0-lafctam i ester karbonylowy odpowiednio przy ,63 i 5,7%, ms: 4192, 302, 265. PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego o wzorze 1, w 35 którym R' oznacza grupe alkanoilowa lub aralka- noilowa, w której pierscien benzenowy jest nie- podstawiony lub podstawiony grupa karboksylo¬ wa lub guamidymowa, a lancuch alkilenowy jest niepodstawcony lub podstawiony grupa aminowa 40 lub azydowa, hetero podstawiona grupa alkano¬ ilowa, w której uklad heterocykliczny stanowi pierscien piecioczlonowy zawierajacy pojedynczy atom tlenu lub siarki, grupe arylotioalkanoilowa, benzotdenyLoalkanoiilciwa, benzioifuryloalkanoilowa 45 lub tetrazoiloalkanoilowa, R1 oznacza grupe alko- ksylowa, merkapto, alkilotiolowa, alkilosuifinyIo¬ wa, alkanoilotiolowa, karkamoikrtiolowa, alkoksy- kartbonyioaminowa, aralkoksylowa lub atom chlo¬ rowca, A oznacza atom wodoru, grupe alkanoilo- 50 ksylowat, rodnik amoniowy pochodzacy od trój- alkiloamin i jednopierscieniowych amin hetero¬ cyklicznych, grupe tiadiazolilotiolowa, która mo¬ ze ibyó podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub rodnikiem karbonyloksylowym o wzorze 59, m w którym Y i Z sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub nizszy rodnik chlorowco- alkilowy, oraz ioh soli, estrów alkilowych, aral- kilowych i dwuaraUóilowych zwiazku o wzorze 1, znamienny tym, ze ester kwasu 7-dwuazocefalo- w sporanowego o wzorze 60, w iktórym R8 oznacza grupe alkilowa, aralkilowa, dwuaralkilorwa, lub nizsza grupe trójchlorowcoalkilowa, a A oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa, rodnik amo¬ niowy pochodzacy od trójalfciloamin i jednopiers- w cieniowych amin heterocyklicznych, grupe tiadia-73 97859 74 zolikrtiiolowa, która moze byc podstawiona niz¬ szym rodnikiem alkilowym lub rodnikiem kar- baoiyloksylowym o wzorze 59, w którym Y i Z takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik chlorowcoalikilowy ewentualnie w * postaci soli, estrów alkilowych, araJkilbwych albo dwuaralkilowych poddaje sie reakcji z chlorow- ooazydkiem w obecnosci azydku amoniowego i otrzymany pólprodukt o wzorze 61 w którym X oznacza atom chlorowca, a R8 i A maja poprzed¬ nio podane znaczenie, redukuje sie do odpowied¬ niej aminy i acyluje sie, w celu wytworzenia pro¬ duktu o wzorze 62, w którym R" oznacza reszte grupy alkanoilowej lub aralkanoilowej R' o po¬ danym wyzej znaczeniu, a R8, X i A maja po¬ przednio podane znaczenie, po czym ewentualnie produkt o wzorze 62 przeksztalca sie w odpowied¬ ni ikwas lub sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek q wzorze 1, w którym R' oznacza grupe 7-/a-azydoaralkanoamidowa/ redukuje sie do od¬ powiednio podstawianej pochodnej 7p-/a-aminofe- nyloacetamidowej). 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 7-aminocefalosporanowego o wzorze 1F w któ¬ rym R' oznacza grupe alkanoilowa lub aralkano- ilowa, w której pierscien benzenowy jest njepod- stawiony lub podstawiony grupa karboksylowa lub guanidynowa, a lancuch alkilenowy jest nie- podstawiony lub podstawiony grupa aminowa lub azydowa, hetero-podstarwiona grupa alkanoilowa, w której uklad heterocykliczny stanowi pierscien piecioczlonowy zawierajacy pojedynczy atom tle¬ nu lub siarki, grupe arylotioalkanoilowa, benze- nctienyloalkanoilowa, benzofuryloalkainoilowa lub tefcrazoiloaLkanoilowa, R1 oznacza grupe alkofcsy- lcwa, merkapto, alkilotiolowa, alkilosulifilnyliowa, alkanoilotiolowa, karbamoilotiolowa, alkoksykar- bonyloaminowa, aralkoksylowa lub atom chlorow¬ ca, A oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksy- lowa, rodnik amoniowy pochodzacy od trójalkilo- amin i jednopiersoieniowych amin heterocyklicz¬ nych, grupe tiadiazolilotiolowa, która moze byc podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub rodnikiem karbamyloksylowym o wzorze 59, w którym Y i Z sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub nizszy rodnik chlorowco- alkiilowy, oraz ich soli, estrów alkilowych, aral¬ kilowych i dwuaralkilowych zwiazku o wzorze 1, znamienny tym, ze ester kwasu 7-dwuazocefalo- sporanowego o wzorze 60, w którym R9 oznacza grupe alkilowa, aralkilowa, dwuaralkilowa lub nizsza grupe trójchlorowcoalkilowa, a A oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa, rodnik amoniowy pochodzacy od trójalkiloamin i jedno- pierscieniowych amin heterocyklicznych, grupe tiadiazolilotiolowa, która moze byc podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub rodnikiem kar- , barnyloksylowym o wzorze 59, w którym Y i Z takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik chlorowcoalkilawy ewentualnie w postaci soli, estrów alkilowych, aralkilowych albo dwuaralkilowych poddaje sie reakcji z chlo- rowcoazydkiem w obecnosci azydku amoniowego i otrzymany pólprodukt o wzorze 611, w którm X oznacza, atom chlorowca, a R8 i A maija \poprzed- inio podane znaczenie poddaje sie dzialaniu alka- nolu, aralkanolu lub alknlomerkaptanu, w celu uzyskania pólproduktu o wzorze 61, w którym X oznacza R^ i oznacza grupe alkoksylawa lub tio- alkikrwa, a R8 i A maja poprzednio podane zna¬ czenie i pólprodukt ten redukuje sie do odpowied¬ niej aminy i acyluje sie, przy czym otrzymuje sie -produkt o wzorze 62, w którym R" oznacza reszte grupy alkanoilowej lub aralkanoilowej R' o po¬ danym , wyzej znaczeniu, Rg i A maja poprzednio podane znaczenie, a X oznacza R20, po czym ewen¬ tualnie produkt o wzorze 62 przeksztalca sie w odpowiedni kwas lub sól. 4. Sposób wytwarzania ncwych pochodnych kwasu 7-aminocefalosporanowego o wzorze 1, w którym R' oznacza grupe alkanoilowa lub aralka- noilowa, w której pierscien benzenowy jest nie- podstawiony lub podstawiony grupa karboksylo¬ wa lufo (guanidynowa, a loncuch alkilenowy jesit niepodstawaony lub podstawiony grupa aminowa lub azydowa, hetero-podstawiona grupa alkano¬ ilowa, w której uklad heterocykliczny stanowi pierscien piecioczlonowy zawierajacy pojedynczy atom tlenu lub siarki, grupe arylotioalkanoilowa, benzotienyloalkanoilowa, benzofuryloalkartoilowa lub tetrazoiloalkanoilowa, R1 oznacza grupe alko¬ ksylawa, merkapto, alkilotiolowa, alkilosulfinylo- wa, alkanoilotiolowa, karbamoilotiolowa, alkoksy- karbonyloaminowa, aralkoksylowa lub atom chlo¬ rowca, A oznacza atom wodoru, grupe alkanoilo¬ ksylowa, rodnik amoniowy pochodzacy od trój¬ alkiloamin i jfidnopierscieniowych amin heterocy¬ klicznych, grupe tiadiazolilotiolowa, która moze byc podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym lub rodnikiem karbamyloksylowym o wzorze 59, w którym Y i Z sa talcie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub nizszy rodnik chkrowco- alkilowy, oraz ich soli, estrów alkilowych, aral¬ kilowych i. dwuaralkilowych zwiazku o wzorze 1, znamienny tym, ze ester kwasu 7-dwuazocefalo- sporanowego o wzorze 60, w którym Rg oznacza grupe alkilowa, aralkilowa, dwuaralkilowa lub nizsza grupe trójchlorowcoalkilowa, a A oznacza atom wodoru, grupe alkanoiloksylowa, rodnik amoniowy pochodzacy od trójalkiloamin i jedno- pierscieniowych amin heterocyklicznych, grupe tiadiazolilotiolowa, która moze byc podstawiona .nizszym rodnikiem alkilowym lub rodnikiem kar¬ bamyloksylowym o wzorze 59, w którym Y i Z takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub nizszy rodnik chlorowcoalkilowy ewentualnie w postaci soli, estrów alkilowych, aralkilowych albo dwuaralkilowych poddaje sie reakcji z chlorow- coazydkiem w obecnosci azydku amoniowego i otrzymany pólprodukt o wzorze 61, w którym X oznacza atom chlorowca, a Rg i A maja po¬ przednio podane znaczenie poddaje sie dzialaniu nizszego alkoksykarbamindanu i redukuje sie, przy czym otrzymuje sie odpowiedni ester kwasu 7- -amino-7-/alikaksykarbonylo^ go, który przeprowadza sde dzialaniem czynników acyilujacych w ester kwasu 7-alkoksybarbonylo- amiino-7-amidocelailosporanowego, który ewentual¬ nie przeksztalca sie w odpowiedni kwas lulb sól. 10 15 20 23 30 35 40 45 50 55 6097659 H Ri 'R'-N — CH2A COOH Wzór 1 -C0(CH)m(CH2)n R3 R2 O -4-R- Wzór 2 0 -i Wzór 3 0 I -C-CHR" I R,M Wzór 5 (CH2)nZRH Wzór U -CHR" R"' Wzór 6 H2N 0* \^J— ^-NY^CHa^OCHa COOH Wzór 7 0 / H2N- ó-« COOH Wzór 8 0 o/-ny^CH3 COOH Wzór 9 7 TC ^ &_Kl5^ lVzór 10 COOH 0 n / II H CH(CH2)rC-N NH, O J—N^-CH20C0CH3 COOH Wzór 1197659 H,N- ^ COOR8 Wzór 12 I Nk^-CH2-A u C00R8 Wzór 13 | * Wzór U CH2-A C00R8 / wzór 15 MR, R-N- R'-N- WzdrK CH2-A (f 00R8 Schemat 1 Wzór 1 CH2-A COOH97659 N^CHz-A C00R8 Wzór 17 -CH2-A COOR8 Wzór 19 CH2A C00R8 Wzór 20 Ri + H,N- 0' J—H^J-CH2-A COOH Wzór 21 ch*a COOH Wzór 1 Schemat 297659 N3 MN3 N3 "er -NkOUA ^OOR, „, 1/ Wzór 23 N3 c ..CH2A U f C00R8 R Cl I wzór 24 N3 l R'NH-4—r-^1 J^CH2A 0 u |COORe NH: I Wzór 25 R NH- 0' iCOORs Wzór 26 R'NH H,A Wzór 27 COOH37659 N2= 0 COOR8 \ Wzór 13 D D2B- ^Ny-CH2A 0 C00R8 | Wzór 28 D N3- 0 COOR8 I Wzór 29 H D RiN-f ^LNy-CH2A 0 COOH Wzór 30 Schemat l*S7659 Li ^CH2A C00R8 \ Wzór % Y- 0* -Ky-CH2A C00R8 | Wzór 31 COOH Y 0" -N^CH2A C00R8 I Wzór 32 H COOH R'-N 0' Schemat 5 -Ny^CH2A COOH Wzór 33 RNH Schemat 697659 AcHN ' S r; (T -T-CH^A COOH Wzór 36 Acx Ri' ^hn-U^i Rp ^lNylch2a' ÓOOH Wzór 57 R, l r'hn-4—A 0^-f^CH2A COOH Wzór 38 Schemat 7 ROOC-^-0 Wzór 3997659 NH5 i H-C-(CH2)3fc-N COOH O OH OCH3 11 1 1 ^ Wzór W O C0CH2CC13 .1 ¦-NH O H H-fc—(CH2)3C-N OCH ^CHzOCONHz COOH COOH -CH2XONH2 COOH, C-OCH2CCl = NH H-C—(CH2)3t-NJ O HOCH COOCH02 Wzór ta \ Schemat 8-1 N^CH2OCONH2 COOCH0297659 C-OCHCCIa CH2 S IHH O C-OOCH3 H-C—(CH2)3t-N | (¦ CXXXH02 o Wzór 43 i CW-* 9^ och3 H20CONH2 102 ^CH2OCONH2 COOCH02 Wzór 44 1SJLCH2-C-N OCONH; COOH Wzór 45 Schemat 897659 ^S-CH2C0NH- Wzór 4<5 Wzór 48 fsf N II I HC—N-CKCONH Q- CH2CONH- Wzór 47 Wzór 50 V_CH2CONH- Wzór 43 H3C-r-yCH2CONH- Wzór 51 u O OCH, SCH2C-Nh r ^. o N^-CH20H COOH +OC=NfV~ Wzor 52 0 -CH2C-NH- O OCH3 O ^yJ-ch2ocnhr17 COOH Wzór 52a Schemat 997659 H — C-OH i R Wzór 53 X 0 ,1 II . X-C-C-R i X" Wzór 55 x'- R R'- X i 1 ¦ -c-x C-OH 1 H R" Wzór 57 R' 1 C-OH i C=0

1. R" Wzór 58 0 -6 Wzór 0 ii -c- -R" 51 0 II ¦C-R Wzór 56 - ) N3- 0 Y u o-c-n: z Wzór 59 \ ^ 0 C00R8 Wzór 60 < -Ny^~c :h2-a COOR8 Wzór 61 0 R-C-NH X 0' -N-y^CH2-A C00R8 Wzór 62 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 273/78 Cena 45 zt PL PL