Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwubenzo[a,d]cyklohepte- nu o wzorze ogólnym 1, w którym RA i R2 sa ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, a R3 oznacza grupe metoksylo- 5 wa, grupe etoksylowa, grupe 4-(2,2-dwumetylo-l,3- -dwuoksolanylo-metoksylowa lub grupe o wzorze -NR4R5, w którym R4 i R5 sa takie same lub róz¬ ne i oznaczaja grupe metylowa, grupe fenylowa, grupe hydroksyetyIowa lub razem z atomem azo- 10 tu, do którego sa przylaczone, tworza grupe 4-me- tylopiperazynylowa, ewentualnie w postaci soli ad¬ dycyjnych z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 15 ogólnym 1, w którym Rl5 R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie otrzymuje sie w wyniku reakcji zwiazku o wzorze ogólnym R3H, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie z halogenkiem kwa¬ sowym o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 2o maja znaczenie podane powyzej a Z oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru. Reakcje pro¬ wadzi sie na ogól w rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu w temperaturze od —10°C do +50°C. W przypadku, gdy R3 oznacza 25 grupe metoksylowa, grupe etoksylowa lub grupe 4-<2,2-dwumetylo-l,3-dwuoksolanylo)metyloksylowa reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci za¬ sadowego srodka kondensujacego takiego jak np. pirydyna. 30 Halogenek kwasowy o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Rj R2 i Z maja wyzej podane znaczenie, moz¬ na otrzymac ze zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane powyzej sposobami stosowanymi zazwyczaj do otrzymywa- wania halogenków kwasowych. Na ogól kwas o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu w temperaturze wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. Natomiast kwas o wzorze ogólnym 3 moz¬ na otrzymac na drodze hydrolizy zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Rx i E2 maja znaczenie podane powyzej a T oznacza grupe cyjanowa lub grupe karbamoilowa. Hydrolize prowadzi sie zwy¬ kle na drodze ogrzewania zwiazku w roztworze wodnym kwasu mineralnego takiego jak np. kwas siarkowy, w temperaturze okolo 100°C.Z kolei zwiazki o wzorze ogólnym 4 mozna o- trzymac nastepujaco: w przypadku gdy T oznacza grupe karbamoilowa otrzymuje sie je na drodze cy-- klizacji i czesciowej hydrolizy zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza grupe hydroksylowa. Re¬ akcje na ogól przeprowadza sie za pomoca ogrze¬ wania zwiazku o wzorze ogólnym 5 w kwasie po- lifosforowym w temperaturze okolo 200°C.W przypadku, gdy T oznacza grupe cyjanowa, na drodze cyklizacji zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym Rt i R2 maja znaczenie podane powyzej a Y oznacza atom chloru w reakcji Friedel-Craft- sa. Reakcje Friedel-Craftsa przeprowadza sie na 98 25798 257 przyklad za pomoca chlorku glinu w rozpuszczal¬ niku takim jak siarczek wegla, chlorek metylenu lub nitrobenzen lub za pomoca pieciofluorku an¬ tymonu w nitrometanie lub nitrobenzenie w tem¬ peraturze wynoszacej okolo + 5°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 5 mozna otrzymac dzialajac nitrylem o wzorze ogólnym 6, w którym Rj i R2 maja uprzednio podane znaczenie, na po¬ chodna kwasu benzoesowego o wzorze ogólnym 7, w którym X oznacza atom chloru lub bromu w pozycji 2 lub 4, sposobem podanym przez E. R. Bie- hla: J. Org. Chem. 31, 602 (19G6). Reakcje przepro¬ wadza sie przewaznie w bezwodnym, cieklym amo¬ niaku w obecnosci amidku sodowego i w tempe¬ raturze bliskiej —30°C. p^lariie .nitrylu o wzorze ogólnym 6 na po¬ chodna kwasu* -benzoesowego o wzorze ogólnym 7 nHoze prowadzic "do mieszaniny zwiazku o wzorze Ogólnym, 5 w którym Y oznacza grupe hydroksy¬ lowa z jego izomerajni a w szczególnosci ze zwiaz¬ kiem o wzorzie ogólnym 8, w którym RL oraz R2 maja uprzednio"porlane znaczenie.Zwiazek o wzorze ogólnym 5 mozna wyodreb¬ nic z tych mieszanin, stosujac znane sposoby roz¬ dzielania skladników tego rodzaju mieszanin a w szczególnosci za pomoca krystalizacji lub chro¬ matografii.Zwiazki o wzorze ogólnym 7 otrzymuje sie przez poddanie reakcji kwasu 2- lub 4^chkro- albo 2- lub 4-jbromofenylooctowego z bezwodnikiem o wzo¬ rze 9 a nastepnie przeprowadzajac redukcje i hy¬ drolize otrzymanego zwiazku. W przypadku, gdy R3 oznacza grupe 4-metylopirazynylowa zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc takze przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku, ewentualnie w postaci soli, wykazuja szczególnie interesujace wlasnosci farmakologicz¬ nie. Sa one silnymi srodkami przeciwbólowymi, przeciwgoraczkowymi oraz przeciwzapalnymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole, po¬ dawane doustnie szczurom w dawkach 0,1—50 mg/ kg, wykazywaly aktywnosc w szczególnosci w na¬ stepujacych testach: — zniesienie objawu bolesnosci wywolanego ucis¬ kiem mechanicznym na powierzchnie tkanki w ¦stanie zapalnym technika wedlug L. O. Randalla i JJ. Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn 111, 409 <1957), zmodyfikowana przez K. F. Swingle i wspól¬ pracowników. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (19?1), — dzialanie przeciwgoraczkowe u szczurów, u których wywolano wysoka goraczke zastrzykiem podskórnym drozdzy piwnych technika wedlug R.Domenjoza (Ann. N. Y. Acad. Sci., 86, 263 (1960) oraz — dzialanie przeciwzapalne technika wedlug K. 1T. Benitza i L. M. Halla [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)].Do leczenia ludzi nowe zwiazki nalezy stosowac badz to w postaci zasad badz tez w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnych to znaczy nie wy¬ kazujacych toksycznosci w stosowanych dawkach.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 10 g chlorku 2-[5- -keto-10yl;l-dwuwodorodwubenzo[a,d]cyklohepteny- lo-2]-propionylu w 100 ml chlorku metylenu doda¬ no w temperaturze 0°C i w ciagu 30 minut 250 ml 2,6-normalnego roztworu metyloaminy w chlorku metylenu. Mieszanine reakcyjna odparowano a na¬ stepnie rozpuszczono w 100 ml wody destylowa¬ nej i 300 ml benzenu. Warstwe organiczna zde- kantowano, osuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymany produkt przekrystalizowano ze 100 ml tlenku izo¬ propylu. Otrzymano 5,8 g 2-[5-keto-10,ll-dwuwodo- H B rodwuibenzo[a,d]cykloheptenylo-2]- namidu o temperaturze topnienia 140 C.Chlorek 2-[5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo[a,d]- cykloheptenylo-2]-propionylu otrzymuje sie przez ogrzewanie w ciagu jednej godziny 28 g kwasu 2-(5-keto-10,!ll^dwuwodorodwubenzo-[a,d]cyklohep- tenylo-2]-propionowego% w 280 ml chlorku tionylu.Po ochlodzeniu chlorek tionylu odparowuje sie w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymuje sie 28,8 g chlorku 2-[5-ke- . to-10,l!l-dwuwodorodwubenzb(a,d)cykloheptenylo-2]- Z3 -propionylu w postaci oleju.Kwas 2-[5-keto-l kloheptenylo-2]propionowy mozna otrzymac jak na¬ stepuje: do zawiesiny 248 g amidku sodowego spo¬ rzadzonego z 139,5 g sodu i 4 litrów cieklego amo¬ niaku dodaje sie silnie mieszajac w ciagu 40 mi¬ nut 286,5 g propionitrylu a nastepnie w ciagu 10 minut 117 g 4-(2-karboksyfenetylo)chlorobenzeriu.Calosc pozostawia sie na przeciag 16 godzin celem odparowania amoniaku. Brunatna pozostalosc roz¬ puszcza sie ostroznie w 1 Utrze eteru do narkozy a nastepnie w 2 litrach wody. Zasadowy roztwór wodny dekantuje sie a nastepnie ekstrahuje dwu¬ krotnie 400 ml eteru do narkozy i chlodzac zakwa¬ sza 350 ml kwasu siarkowego (d = 1,36). Zdekanto- wany olej ekstrahuje sie dwukrotnie 500 ml chlor¬ ku metylenu. Wyciagi organiczne suszy sie nad 100 g bezwodnego siarczanu sodowego i zateza do sucha w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cis¬ nieniem (20 mm Hg). Uzyskana oleista pozosfctfosc rozpuszcza sie w 120 ml goracego tlenku izopro¬ pylu. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje zwiazek, który oddziela sie za pomoca saczenia. Uzyskuje sie 55 g 2-{4-<2-karboksyfenetylo)fenylo]propionitry- lu o temperaturze topnienia 73°C. Po trzykrotnym przekrystalizowaniu z octanu etylu zwiazek ma temperature topnienia 129°C. Przez zatezenie pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) w tempera¬ turze 60°C lugów macierzystych tlenku izopropy¬ lu z poprzedniego zwiazku otrzymuje sie 62 g oleju, którego wiekszosc stanowi 2-[3-(2-karboksy- fenetylo)fenylo]propionitryl.Do 135 g kwasu polifosforowego sporzadzonego z 430 g kwasu ortofosfonowego (d = 1,7) i 500 g bezwodnika kwasu fosforowego, dodaje sie 26 g 60 2-{3-<2-karboksyfenetylofenylo]propionitrylu a na¬ stepnie otrzymana emulsje ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 200 ml wo¬ dy i 200 ml chlorku metylenu. Warstwe organicz- w na dekantuje sie, przemywa dwukrotnie 100 ml 45 5598 257 nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego a nastepnie dwukrotnie 100 ml wody i suszy nad 50 g bezwodnego siarczanu sodowego. Po odparowa¬ niu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg) w temperaturze 60°C, otrzymany olej rozpuszcza sie w 80 ml octanu etylu a zwiazek który wykrystalizowuje oddziela sie za pomoca sa¬ czenia. Otrzymuje sie 6 g 2^[5-keto-10,ll-dwuwo- dorodwubenzo[a,d]cykloheptenylo-2]propionamidu o temperaturze topnienia 175°C. Po przekrystalizowa¬ niu z etanolu zwiazek ma temperature topnienia 181°C. Zawiesine 15 g 2^[5-keto-10,ll-dwuwodoro- dwubenzo[a,d]cykloheptenylo-2]-propionamidu w mieszaninie 50 ml kwasu siarkowego (d = 1,36) i 60 ml wody ogrzewa sie silnie mieszajac w ciagu 3 godzin w temperaturze 110°C. Po ochlodzeniu wytracony zwiazek oddziela sie przez odsaczenie i umieszcza w 55 ml In roztworu weglanu sodo¬ wego. Zasadowy roztwór oczyszcza sie za pomoca saczenia a nastepnie zakwasza dodaniem 60 ml In roztworu kwasu solnego. Wytracony zwiazek oddziela sie przez odsaczenie a nastepnie suszy i poddaje przekrystalizowaniu z 170 ml czterochlor¬ ku wegla. Otrzymuje sie 7,4 g kwasu 2-[5-keto- -10,ll-dwuwodorodwubenzo[a,d]cykloheptenylo-2]- -propionowego o temperaturze topnienia 122°C.Postepujac analogicznie jak podano na wstepie lecz zastepujac metyloamina izopropyloamina o- trzymuje sie 2-{5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo- temperaturze topnienia 142°C.Przyklad II. Postepujac tak jak to podano w przykladzie I lecz wychodzac z 10 g chlorku 2- -[5-ketOTlO,ll-dwuwodorodwuibenzo(a,d)cyklohepte- nylo-2]-propionylu i 4,5 g dwumetyloaminy otrzy¬ mano 10 g 2-[5-keto^l0,ll-dwuwodorodwubenzo- (a,d)cykloheptenylo-2]-iN,N-dwumetylopropionami- du w postaci oleju Rf = 0,55 (krzemionka, chloro¬ form — octan etylu 80 :20).Przyklad III. Postepujac tak jak to podano w przykladzie I lecz wychodzac z 8 g chlorku 2-[5-keto-10,l 1-dwuwodorodwubenzo(a,d)cyklohepte- nylo-2]-propionylu i 7,5 g aniliny otrzymano po przekrystalizowaniu ze 100 ml izopropanolu 6,7 g 2-[5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo(a,d)cyklohepte- nylo-2]-N-fenylopropionamidu o temperaturze top¬ nienia 149°C.PrzyMad IV. Postepujac tak jak to podano w przykladzie I lecz wychodzac z 8 g chlorku 2-[5- -keto-10,ri-dwuwodorodwubenzo{a,d)cyklohepteny- lo-2]-prcfpionylu i 8,2 g metylopiperazyny otrzyma¬ no 10 g l-metylo-4-{2-{5-keto-10,ill-dwuwodorodwu- benzo(a,d)cykloheptenylo-2]-propionylo}-piperazyny w postaci oleistej. Olej ten rozpuszczono w 100 ml eteru do narkozy i dodano 8,5 ml 3,1-normal¬ nego chlorku etylu. Produkt, który wykrystalizo¬ wal oddzielono przez odsaczenie a nastepnie prze- krystalizowano "z 10 ml acetonu. Otrzymano 4,3 g chlorowodorku 1-metylo-4- {2-{5-keto-10,l 1-dwuwo- dorodwubenzo(a,d)cykloheptenylo-2]-propionylo}- -piperazyny o temperaturze topnienia 216°C.Przyklad V. Postepujac tak jak to podano w przykladzie I lecz wychodzac z 1 g chlorku 2- -[5-ketQ-10,lil-dwuwodorodwubenzo(a,d)cyklohepte- nylo-2]-propionylu i 2 g aminoetanolu otrzymano 11 g 2-[5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo(a,d) cy- kloheptenylo-2]-N-hydroksyetylopropionamidu o temperaturze topnienia 118°C.Przyklad yi. Do mieszaniny 100 ml metano- lu i 10 ml bezwodnej pirydyny, dodano w tem¬ peraturze 20°C i w ciagu 10 minut roztwór 10 g chlorku 2-[5-keto-10,11-dwuwodorodwubenzo(a,d}ey- kloheptenylo-2]-propionylu w 100 ml chlorku mety¬ lenu. Po zatezeniu do sucha mieszaniny reakcyjnej !0 otrzymano ciastowata pozostalosc w ilosci 14 g, która rozpuszczono w 500 ml eteru do narkozy i 100 ml wody. Faze eterowa zdekantowano, prze¬ myto dwukrotnie za pomoca ogólem 100 ml wody i osuszono nad weglanem potasu. Po zatezeniu do sucha otrzymano 8,6 g 2-[5-keto-10,ll-dwuwodoro- dwubenzo(a,d)cykloheptenylo-2]-propionianu mety¬ lu. Rf = 0,83 (krzemionka; octan etylu). Postepujac w ten sam sposób otrzymano ester etylowy kwasu 2-{5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo(a,d]cyklohepte- nylo-2]propionowego o temperaturze topnienia 80°C.Przyklad VII. Postepujac tak jak to podano w przykladzie VI lecz wychodzac z 0,5 g 2,2-dwu- metylo-4-hydroksymetylodwuoksolanu-l,3, 0,6 ml bezwodnej pirydyny i 1 g chlorku 2-[5-keto-10*ll- -dwuwodorodwutoenzo(a,d)cykloheptenylo-2]-propio- nylu otrzymano po zatezeniu mieszaniny reakcyj¬ nej pozostalosc o wadze 1 g. Pozostalosc te roz¬ puszczono w 20 ml chloroformu a otrzymany roz- tów rozdzielono chromatograficznie na kolumnie o wysokosci 17 cm, zawierajacej 10 g krzemionki.Nastepnie eluowano chloroformem i zebrano frak¬ cje eluatu po 10 ml. Dwie pierwsze frakcje elua- tu polaczono i po zatezeniu do sucha otrzymano 0,2 g 4-{2-[5-keto-10,ll-dwuwodorodwubenzo(a,d)- cykloheptenylo-2]-propionyloksymetylo}-2,2-dwume- tylodwuoksolanu-1,3 w postaci A, majacej tempe¬ rature topnienia 80°C.Z trzeciej frakcji eluatu (10 ml), po zatezeniu 40 do sucha, otrzymano 0,2 g 4-{245-keto-1041-dwu- wodorodwubenzo(a,d)-cykloheptenylo-2]^propio*ry- loksometylo}-2,2-dwumetylodwuoksolanu-l,3 w po¬ staci B, majacej forme oleju. R± = 0,84 (krzemion¬ ka; chloroform — octan etylu 80 :20). 45 ¦ -je sie reakcji z halogenkiem kwasowym o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i Rg maja znaczenie po¬ dane powyzej,, a Z oznacza atom chlorowca i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe 4-metylopiperazynylo¬ tt wa przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.98 257 O n J^_jJ-t-co-z mór2 O ^v V\ / R, I?, J-C -T Wzór 3 «, Jf, R2 wzór4 c CO-U &, 11 " --C-CN Wzór 5 ^2 my 9 o R2- ^CH-CN Wzór o /U ' tlzcr R, LZG Z-d Nr 2 zam. 739/78 .105 e^z. A4 Cena 45 zl PL