PL97697B1 - Sposob wytwarzania alfa - (2-/p-chlorofenoksy/ - izomaslanu)-beta-/nikotynianu/-glikolu etylenowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomaslanuJ-|3-/nikoty- nianu/-glikolu etylowego. a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomaslan] -|3-/nikotynianu/ - -glikolu etylenowego jest znanym a,|3-dwuestrem glikolu etylenowego, o temperaturze topnienia 47°C Zwiazek ten jako skladnik preparatu farmaceu¬ tycznego charakteryzuje sie zdolnoscia obnizania poziomu lipidów w hyperlipidemii i przy podwyz¬ szonym poziomie trójglicerydów i cholesteryny.

Z badan klinicznych wiadomo jest, ze dzienna 300 mg dawka tego zwiazku powoduje znaczne oznizenie poziomu cholesteryny, trójglicerydów, fos- fatydów i wolnych kwasów tluszczowych wTe krwi ludzi.

Z opisu patentowego RFN nr 1 941 217 znany jest sposób wytwarzania a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomas- lanu]-|3-/nikotynianu/-glikolu etylenowego, polegaja¬ cy na poddaniu reakcji kwasu 2-/p-chlorofenoksy/- -izomaslowego, z nadmiarem glikolu etylenowego w obecnosci katalitycznych ilosci kwasu fosforo¬ wego i kwasu p-toluenosulfonowego do wytworze¬ nia pólestru i nastepne poddanie reakcji otrzyma¬ nego pólestru, w tetrahydrofuranie, z nadmiarem chlorku kwasu nikotynowego przy chlodzeniu lo¬ dem. Po przekrystalizowaniu z lodowatego kwasu octowego otrzymuje sie chlorowodorek a-[2-/p-chlo- rofenoksy/-izomaslanu] -|3-/nikotynianu/-glikolu ety¬ lenowego o temperaturze topnienia 100°C, z 70% wydajnoscia. Pomimo, ze tym znanym sposobem 30 uzyskuje sie zadany zwiazek z zadowalajaca wy¬ dajnoscia, to jednak sposób ten obarczony jest szeregiem wad. Chlorek kwasu nikotynowego pod¬ dawany reakcji z pólestrem, jest zwiazkiem bar¬ dzo podatnym na hydrolize co powoduje koniecz¬ nosc prowadzenia reakcji w warunkach zapobie¬ gajacych przed wilgocia. W reakcji tej powstaje wolny kwas solny i dlatego tez powoduje to ko¬ niecznosc stosowania odpowiedniej antykorozyjnej aparatury.

Celem wynalazku bylo usuniecie powyzszych wad jak i uzyskanie a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomaslanu]- -p-/nikotynianu/-glikolu etylenowego z wyzsza wy¬ dajnoscia.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomaslan] -|3-chloroetylo- wy poddaje sie reakcji z sola alkaliczna kwasu nikotynowego, w odpowiednich warunkach. W re¬ akcji tej zadana zasade estrowa otrzymuje sie z wydajnoscia 90—95°/o.

Przebieg reakcji wedlug wynalazku jest nieocze¬ kiwany dla fachowca, poniewaz wyzszy chlorek alkilu, taki jak a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomaslanj- • -|3-chloroetylowy nie powoduje praktycznie zadnego zczwartorzedowania atomu azotu ukladu pirydyno¬ wego, takiego jak kwasu nikotynowego, pomimo, ze z wydawnictwa Synthetische Arzneimittel, wyd.

Dr. W. Knobloch, Akademie Verlag. Berlin 1961 str. 531 jest wiadomo, ze przez poddanie reakcji pi¬ rydyny, z chlorkiem cetylu lub z innym wyzszym 97 6973 97 697 4 chlorkiem alkilu w przewazajacej ilosci tworzy sie chlorek N-cetylopirydyniowy. Z powyzszego wzgledu nie mozna bylo przewidziec, ze w wyniku tej znanej reakcji przeprowadzonej z a-[2-/p-chlo- rofenoksy/-izomaslanem]-|3-chloroetylowego, z sola alkaliczna kwasu nikotynowego nie nastapi zalki- lowanie azotu ukladu pirydyny ale uzyska sie za¬ dany a- [2-/p-chlorofenoksy/-izomaslan] -|3-/nikoty- nianu/-glikolu etylenowego z wydajnoscia 90—95%.

W reakcji prowadzonej sposobem wedlug wyna¬ lazku ester chloroetylowy kwasu p-chlorofenoksy- izomaslowego poddawany jest reakcji z sola alka¬ liczna kwasu nikotynowego, przy czym korzystnie stosuje sie sól sodowa kwasu nikotynowego, to jest nikotynian sodu, aczkolwiek odpowiednie sa równiez i inne sole alkaliczne, jak nikotynian litu lub nikotynian potasu. Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie celowo w rozpuszczalniku polarnym, o wyzszej temperaturze wrzenia. Jako odpowiedni rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie tetrahydro- - furan, dwumetyloformamid i dwumetylosulfotlenek, przy czym szczególnie korzystne jest przeprowa¬ dzenie reakcji w dwumetyloformamidzie, poniewaz wówczas otrzymuje sie maslan]-P-nikotynianu glikolu etylenowego z naj¬ lepsza wydajnoscia. Reakcje wedlug wynalazku prowadzi sie w polarnym rozpuszczalniku w pod¬ wyzszonej temperaturze 120—180°C. W tej tempe¬ raturze reakcja zostaje prawie calkowicie zakon¬ czona w ciagu 20—200 minut, z tym, ze w wyzszej temperaturze w krótszym okresie czasu otrzymuje sie zadany produkt.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie a-[2- -/p-chlorofenoksy/-izomaslan] -p-/nikotynianu/gliko- lu etylenowego ze szczególnie dobra wydajnoscia jesli a-[2-/p-chlorofenoksyMzomaslan] -p-chloroety- lenowy poddaje sie reakcji z nikotynianem sodu w ciagu 30—120 minut we wrzacym dwumetylofor¬ mamidzie. Reakcje prowadzi sie celowo przy rów¬ noczesnym oddestylowaniu okolo 5% dwumetylo- formamidu w celu usuniecia powstajacych lotnych zanieczyszczen z mieszaniny reakcyjnej. Po zakon¬ czeniu reakcji mieszanine poreakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i odsacza wytworzony chlorek sodu. Odsaczony chlorek sodu wielokrotnie, przemywa sie malymi ilosciami dwumetyloforma- midu i laczy te popluczyny z roztworem poreakcyj¬ nym, który nastepnie calkowicie oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany jako pozo¬ stalosc podestylacyjna surowy a-[2-/p-chlorofeno¬ ksyMzomaslan]-|3-nikotynianu/-glikolu etylenowego prawie calkowicie pozbawiony dwumetyloformami- du przenosi sie do izopropanolu i miesza 40—120 minut dodajac w koncowej fazie mieszania srodek wybielajacy, po czym goracy roztwór przesacza.

Odpowiednim srodkiem wybielajacym jest na przyklad tonsil 70 CC. Odsaczony, cieply roztwór otrzymanego zwiazku zadaje sie zimnym izopro- -panólem w propocji 1:1, cc powoduje rozpoczecie krystalizacji otrzymanego estru. Po 6—10 godzin¬ nym utrzymywaniu roztworu w temperaturze 6— 8°C produkt wykrystalizowuje w znacznej ilosci.

Otrzymana krystaliczna breje odwirowuje sie, a produkt rozdrabnia i suszy otrzymujac a-[2-/p- -chlorofenoksy/ - izomaslan] -p-/nikotynianu/ - glikolu etylenowego w okolo 70—75% wydajnosci, w po¬ staci produktu o zabarwieniu bialym - do jasno- zóltego.

Z lugów macierzystych otrzymuje sie jeszcze okolo 20% estru, tak, ze ogólna wydajnosc reakcji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku wynosi 90—95% wydajnosci teoretycznej.

Stosowane w sposobie wedlug wynalazku rea¬ genty, rozpuszczalniki i srodki pomocnicze sa sub- stancjami na ogól latwo dostepnymi w handlu. Je¬ sli nie dysponuje sie odpowiednia iloscia a-[2-/p- -chlorofenyksy/izomaslanu]-P-chloroetylowego i/lub jesli produkt ten nie jest odpowiednio czysty, to ester ten mozna latwo wytworzyc z chloroetanolu i kwasu p-chlorofenoksyizomaslowego. Przykladowo poddaje sie reakcji 4 mole chloroetanolu, z 1 mo¬ lem .kwasu p-chlorofenoksymaslowego w obecnosci katalitycznej ilosci trójfluorku boru, to jest w ilosci icmc pooiomu eholefltcpyny, teójglicGPydów, faafa okolo 5% w przeliczeniu na ilosc uzytego kwasu, w temperaturze 100°C w ciagu 50—60 minut.

Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje sie nad¬ miar chloroetanolu, pozostalosc podestylacyjna prze¬ nosi do chloroformu i wielokrotnie przemywa 10% wodoroweglanem sodu, i w koncu poddaje frak¬ cjonowanej destylacji, przy czym a-[2-/p-chlorofe- noksy/-izomaslan]-P-chloroetylowy oddestyluje, bez rozkladu, pod obnizonym cisnieniem (pompka wod¬ na), w temperaturze 181°C przy 13 mm Hg.

Wytworzony sposobem wedlug wynalazku a-[2-/p- -chlorofenoksy/ - izomaslan]-P-/nikotynianu/ - glikolu etylenowego mozna stosowac do wytwarzania pre¬ paratów farmaceutycznych. Podanie doustne tego zwiazku w postaci tabletek, drazetek, lub w miek¬ kich kapsulkach zelatynowych lub w twardych kapsulkach zelatynowych powoduje znaczne obni¬ zenie poziomu chloesteryny, trójglicerydów, fosfa- tydów i wolnych kwasów tluszczowych we krwi ludzi i zwierzat. a-/2-[p-chlorofenoksy/-izomaslan]- -P-/nikotynianu/-glikolu etylenowego moze byc po¬ dawany w postaci takich tabletek, drazetek lub kapsulek, z których substancja czynna wydzielana jest z opóznieniem. Preparat odpowiedni do sto¬ sowania doustnego stanowia kapsulki zelatynowe, które w 245 mg mieszaninie woskowej zawieraja po 300 mg -/nikotynianu/-glikolu etylenowego.

Przyklad. Do reaktora zaopatrzonego w mie¬ szadlo i kolumne destylacyjna wprowadzono 8,310 kg a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomaslanu]-p-chlo- roetylu, 4,350 kg nikotynianu sodu i 60,000 litrów dwumetyloformamidu i mieszajac ogrzano do tem¬ peratury 150—155°C. Reakcje prowadzono w tej temperaturze w ciagu 60 minut, przy czym pod normalnym cisnieniem oddestylowano 3 litry dwu¬ metyloformamidu poprzez kolumne destylacyjna.

Po zakonczeniu reakcji mieszanine poreakcyjna ochlodzono do temperatury pokojowej i usunieto z niej chlorek sodu przez odsaczenie. Placek fil¬ tracyjny przemyto okolo 8 litrami dwumetylofor¬ mamidu, a przesacz poddano destylacji pod cis¬ nieniem 15—20 torów i oddestylowano okolo 60 litrów dwumetyloformamidu. Pozostalosc podestyla¬ cyjna rozpuszczono w 5 litrach izopropanolu przy mieszaniu i ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna 40 45 50 55 605 97 697 6 w ciagu 60 minut razem z 0,5 kg wegla aktyw¬ nego, po czym mieszanine odsaczono na filtrze cisnieniowym. Placek pofiltracyjny przemyto okolo 2 litrami izopropanolu, a polaczone przesacze za¬ dano 3 litrami zimnego izopropanolu i odstawiono do krystalizacji w temperaturze 10°C. Po odstaniu w ciagu kilkunastu godzin, wytracony produkt od¬ wirowano i wysuszono w cieplarce w temperatu¬ rze 30°C. Lugi macierzyste zastosowano zamiast, izopropanolu do obróbki nastepnego wsadu.

Otrzymano 10 kg a-[2-/p-chlorofenoksy/-izomasla- nu]-|3-/nikotynianu/-glikolu etylenowego o tempera¬ turze topnienia 46—48°C w wydajnosci odpowia¬ dajacej 91% wydajnosci teoretycznej.

Analiza otrzymanego produktu wykazala: obliczono: Vo C 59,40; •/• H 4,95; °/o Cl 9,80; Vo N 3,85, znaleziono: °/o C 59,22; •/• H 4,98; °/o Cl 9,59; °/o N 3,88.

Wytworzony sposobem wedlug wynalazku a-[2-/p- -chlorofenoksy/ - izomaslan]-|3-/nikotynianu/ - glikolu etylenowego jest bialo-zóltym krystalicznym prosz¬ kiem, odpowiednim do stosowania w farmaceutycz¬ nych preparatach jako substancja czynna.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 5 maslanu]-|3-/nikotynianu/-glikolu etylenowego, zna¬ mienny tym, ze -P-chloroetylu poddaje sie reakcji z sola alkalicz¬ na kwasu nikotynowego w rozpuszczalniku polar¬ nym o wysokiej temperaturze wrzenia, zwlaszcza 10 w dwumetyloformamidzie, w podwyzszonej tem¬ peraturze.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól alkaliczna kwasu nikotynowego stosuje sie nikotynian sodu. 15

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 120—180°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ciagu 20—200 minut.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze . 20 po zakonczeniu reakcji dwumetyloformamid usuwa sie mozliwie calkowicie droga destylacji, a otrzy¬ many produkt krystalizuje sie z izopropanolu. r