PL95673B1 - Sposob wytwarzania pochodnych kwasu alfa-fenylopropionowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-fenylopropionowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilo¬ wy o 2—5 atomach wegla, korzystnie rodnik izo- butylowy, cykloalkilowy o 3—7 atomach wegla, lub rodnik acylowy.Z brytyjskiego opisu patentowego nr 971700 zna¬ ny jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu a-fenylopropionowego polegajacy na reakcji alkilu podstawionego acetofenonu z cjanowodorem, a na¬ stepnie hydrolizie grupy cjanowej, oderwaniu cza¬ steczki wody i uwodornieniu.Inna metoda polega na przeksztalceniu alkilo- acetofenonu w reakcji Willgerodta w kwas alkilo- fenylooctowy, przetworzenie jego w ester kwasu malonowego, który w wyniku metylowania, hydro¬ lizy i dekarboksylacji tworzy zadany kwas a-fe- nylolopropionowy.Znany jest takze z opisu patentowego polskiego nr 68998 sposób polegajacy na przeprowadzeniu al- kiloacetofenonu przez kondensacje Darzensa w ester glicydowy, który przeksztalca sie w znany sposób w podstawiony aldehyd a-fenylopropionowy, a na¬ stepnie utlenia, otrzymujac odpowiedni kwas a-fenylopropionowy. Stwierdzono, ze zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 mozna wytwarzac nowym sposobem.Sposób wedlug wynalazku pozwala uniknac nie¬ dogodnosci wynikajacych z przytoczonych opisów patentowych, jak np.: dekarboksylacji w wysokiej temperaturze, katalitycznego uwodornienia pod ci- snieniem oraz stosowania aktywnych metali jak sód i potas. Sposób wedlug wynalazku daje znacz¬ ne korzysci, poniewaz jako zwiazek wyjsciowy sto¬ suje sie szeroko dostepny etylobenzen, umozliwia¬ jac wytwarzanie czystych pochodnych kwasu a-fe¬ nylopropionowego w skali przemyslowej.Sposób wedlug wynalazku, zgodnie z przedsta¬ wionym schematem 1, polega na acylowaniu etylo- benzenu zwiazkami o ogólnym wzorze 2, w którym Rj oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla a X — oznacza grupe hydroksylowa lub reszte RjCOO, gdzie Rx ma podane wyzej znaczenie, se¬ lektywnemu bromowaniu otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma podane wyzej znaczenie wymianie znanymi metodami bromu na grupe nitrylowa i jej hydrolizie, oraz na redukcji grupy karbonylowej —C=0 do —CH2—O. Acylowa- nie etylobenzenu zwiazkami o ogólnym wzorze 2 prowadzi sie korzystnie poprzez reakcje Fridel- -Craftsa w srodowisku bezwodnym, stosujac w cha¬ rakterze rozpuszczalnika nadmiar etylobenzenu. Ja¬ ko katalizatora reakcji stosuje sie kwasy Lewisa, korzystnie chlorek glinowy, a reakcje prowadzi w temperaturze 5—10°C. W wyniku reakcji otrzymuje^ sie odpowiedni keton, który poddaje sie selektyw¬ nemu bromowaniu.Okazalo sie, ze postepujac sposobem wedlug wy¬ nalazku, mozna przeprowadzic selektywne bromo¬ wanie otrzymanego ketonu, np. p-izobutyryloeiylo- benzenu umozliwiajace po dalszych etapach poste- 95 67395 673 4 tak, by temperatura nie przekroczyla 20° i miesza 3 godziny. Mieszanina wylewa na 80 g lodu i ekstra¬ huje benzenem. Ekstrakt benzenowy suszy bezwod¬ nym, siarczanem sodowym i zateza przez destyla- cje. Pozostalosc chlodzi do 10° i odsacza wykry¬ stalizowany nitryl. Otrzymuje sie 65 g (65%) p(izo- butyrylo)fenyloa-metyloacetonitrylu o t,t 88—91°C.Przekrystalizowany z heksanu topi sie w tempe¬ raturze 90—91°C.Przyklad IV. 50 ,g (0,25 mol) surowego ni¬ trylu otrzymanego wedlug przykladu III ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 2 godziny w 15% etanolowym roztworze wodorotlenku potasowego.Dodaje wody i oddestylowuje etanol. Pozostalosc !5 przemywa chloroformem, oddziela wodna warstwe, która oczyszcza sie weglem aktywnym w tempera¬ turze 60°C. Przesaczony roztwór zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym i odsacza wytracony kwas.Otrzymuje sie 44 g (80%) produktu o temperatu- rze 80—82°C. Po krystalizacji z octanu etylowego 83—84°C kwas p/-izobutyrylo(fenylo)propionowy.Przyklad V. Roztwór 22 g (0,1 mola) kwasu 2/-4-izobutyloketofenylo/-propionowego w 25 g (85%) hydrazynie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, chlodzi do 50°C dodaje 22 g wo¬ dorotlenku potasowego i ponownie ogrzewa we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochlodzeniu do 70°C dodaje 100 ml wody i zakwasza stezonym kwasem solnym. Otrzymany roztwór ekstrahuje sie chloro- formem, rozdziela, ekstrakt chloroformowy suszy bezwodnym siarczanem sodowym, zateza przez od¬ destylowanie chloroformu i odstawia do krystali¬ zacji. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z hek¬ sanu i otrzymuje 18,5 g kwasu 2/4-izobutylofenylo/- propionowego. o t.t. 75—76°C, oo stanowi 90% wy¬ dajnosci. powania otrzymanie odpowiedniego kwasu a-feny- lopropionowego, np. kwasu p-izobutylo-a-fenylo- propionowego. Mimo wystepowania w czesteczce ketonu o ogólnym wzorze 3 kilku aktywnych wo¬ dorów mogacych ulec wymianie na brom, selek¬ tywne bromowanie sposobem wedlug wynalazku korzystnie N-bromoimidem kwasu bursztynowego prowadzi do otrzymania wylacznie a-bromopochod- nych etylobenzenu np. p-izobutyrylo-a-bromoetylo- benzenu.Reakcje bromowania prowadzi sie najkorzystniej w obojetnym rozpuszczalniku, np. czterochlorku wegla, w lagodnych warunkach temperaturowych, najlepiej w_ temr^raturze 40—80°C. Wymiane bro¬ mu na^ur^|n^t^Jlgw^ i jej hydrolize prowadzi sie ogólnie znanymi melodami. Natomiast redukcje grapy karbonylowej prowadzi sie korzystnie sposo¬ bem wnrtjwgi* \tfotfeiayu wedlug zmodyfikowanej mlln*^- ^yififfi T <&*<*•* w stezonym alkalicznym roztworze hydrazyny bez wysoko wrzacego roz¬ puszczalnika. Otrzymane wedlug wynalazku suro¬ we kwasy p-alkilo-a-fenylopropionowe oczyszcza sie przez krystalizacje, najlepiej z wyzszych weglowo¬ dorów, np. heksanu. Pochodne kwasu a-fenylopro- pionowego posiadaja wlasnosci terapeutyczne, a mianowicie przeciwzapalne i przeciwbólowe.Przyklad I. 106,5 g (1 ml) chlorku kwasowe¬ go kwasu izomaslow^ego rozpuszcza sie w 500 ml etylobenzenu i mieszanine oziebia sie do temp. 5°C.Do roztworu dodaje sie porcjami bezwodnego chlorku glinowego (147 g 1,1 mol) w ciagu 1,5 godz. tak, by temperatura w czasie reakcji utrzymywala sie w granicach 5—10°C. Mieszanine wylewa sie na 1 kg lodu, oddziela warstwe organiczna, która przemywa sie woda, a nastepnie suszy bezwodnym siarczanem sodowym. Oddestylowuje sie nadmiar etylobenzenu, a pozostalosc destyluje pod próznia, zbierajac frakcje wrzaca w 105—110°C przy 5 mm Hg, nD20= 1,5159. Otrzymuje sie 125 g (75%) p-izo- butyryloetylobenzen.Przyklad II. W 500 ml czterochlorku wegla rozpuszcza sie 187 g (0,5 mol) p-izobutyryloetylo- benzenu i 84 g 0,5 mol.imidu kwasu N-bromobur- sztynowego i powoli ogrzewa do temperatury wrze¬ nia. Po dwóch godzinach roztwór chlodzi, odsacza stala pozostalosc, przemywa niewielka iloscia chlo¬ roformu. Przesacz plucze sie najpierw 10% roz¬ tworem NaOH, potem woda, suszy bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza przez oddestylowanie 300 ml chloroformu. Pozostalosc chlodzi i odsacza wy¬ krystalizowany p-izobutyrylo-a-bromoetylobenzen.Otrzymuje sie 95 g produktu (75%) o temperatu¬ rze wrzenia 110—115ÓC przy 1 mm Hg nD20=l,5550.Przyklad III. W 200 ml dwumetyloformamidu (DMF) zawiesza sie 27,2 g (0,55 mol) cjanku sodo¬ wego chlodzi do 10° i podczas dobrego mieszania dodaje sie powoli 125,5 g (0,5 mol) -bromoetylofe- nylo-izobutyloketonu rozpuszczonego w 200 ml DMF c=o c«o R1 Ol CHCOOH Schemat 1 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu a-fenylopropionowe- go o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rod¬ nik alkilowy zawierajacy 2—5 atomów wegla, cy- kloalkilowy, zawierajacy 3—7 atomów wegla, zna¬ mienny tym, ze etylobenzen acyluje sie zwiazkami alkilokarbonylowymi o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, X oznacza grupe hydroksylowa, halogen lub reszte RxCOO gdzie Rx ma podane wyzej znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie poddaje sie selektywnemu bromowaniu w pozycji a przy uzyciu korzystnie N-bromoimidu kwasu bursztyno¬ wego, znanymi metodami wymienia brom na grupe nitrylowa, która równiez znanymi metodami hydro- lizuje sie do grupy karboksylowej, a grupe ketono¬ wa redukuje do weglowodoru korzystnie za pomoca wodzianu hydrazyny w alkalicznym srodowisku. 10 15 20 25 30 35 50 45 50m gi:: CH3 CHCOOH CH2C«3 CH2CH3 R Wzór ro2 C=0 \ Wzór nri Rl Wzór nr 3 CH2CM3 CHCH3 Al HESr (^ EtaC* PL