Przedmiotem wynalazku jest siposób wytwarza¬ nia nowych penicylin o wzorze 1, w którymi piers- oien A oznacza pierscien benzenowy lub 5 albo 6 czlonowy'pierscien heteroaromatyczny zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu, ewentualnie podsta¬ wiony jednym lub wiecej podstawnikiem takim jak grupa alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupa alikoksylowa o 1—8 atomach wegla, grupa alkilo- tio o 1—8 atomach wegla, grupa chlorowcoailkilo- wa o 1—8 atomach wegla, grupa alkilenodiwuoksy o 1—3 atomach wegla, atom chlorowca, grupa hy¬ droksylowa, grupa nitrowa, wolna lub chroniona grupa aminowa, grupa alkiloaminowa" o 1—8 ato¬ mach wegla, grupa diwualtoiloaminoiwa zawierajaca w kazdym z rodników alkilowych 1—8 atomów wegla lub grupa alkanoiloaminowa zawierajaca 1—9 atomów wegla, Z oznacza atom azotu lub grupe metylenowa, X oznacza tom tlenu lub siiarki, Y oznacza atom wodoru, grupe alkoksylkairbonylo- wa o 1—9 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 1—9 atomach wegla, Ri oznacza wolna lub chro. niona grupe hydroksylowa, grupe alkoksyikairbony- lokjsylowa o 1—6 atomach wegla lub benzyloksy- karbonyioksyiowa, a Rj i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub atom chlorowca, przy czym grupa —X—Y znajduje sie przy atomie we¬ gla sasiadujacym z atomem wegla, przy którym znajduje sie reszta kwasu 6-/a-aminoacyloamido/- pendicylainowego oraz ich nietoksycznych, farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli, wykazujacych szero- 01 kie spektrum dzialania przeciwbokteryjneigD, w tym takze wobec Pseudomonasw Okreslenie „grupa alkilowa o 1—8 atomach we¬ gla" oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik we¬ glowodoru alifatycznego zawierajacy 1—8, korzyst¬ nie nie wiecej niz 5 atomów wegla, taki jak na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobultylowy, amylowy i Azoamylowy. Okreslenie to odnosi sie równiez do czesci alkilowych wchodzacych w sklad innych grup, takich jak grupa alkoksytlowa o 1—8 ato¬ mach wegla, grupa aUkilotio o 1—8 atomach wegla, grupa ahlorowcoalkilowa o 1—8 atomach wegla, grupa alkiloaminowa o 1—8 atomach wegla lub grupa dwualkiloarninoiwa zawierajaca w kazdym z rodmiilków alkilowych 1—8 atomów wegla.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom chlo¬ ru, bromu, jodu lub fluoru.Okreslenie „chroniona grupa aminowa" i „chro¬ niona grupa hydroksylowa" oznacza grupa ami¬ nowa lub grupe hydroksylowa chroniona przez do¬ wolna grupe ochronna, zwykle stosowana do o- chrony tych grup. Brzylkladowyimd chronionymi grupami aminowymi sa grupa alkanoaloaiminowa o 1—9 atomach iwegfla i grupa allkokBykaaixmyloamino- wa o 1—9 atomach wegla. Pirzyddadotwyimi chronio¬ nymi grpami hydiroksyflowyimi 'sa grupa alkanoilo- ksylowa o 1—9 atomach wegla i grupa alkotasyfkar- bonyioiksylawa o 1—6 atomach wegla.Okreslenie „5 lub 6 czlonowy pierscien hetero- 956353 95635 4 aromatyczny zawierajacy Jeden lub diwa atomy azo¬ tu" oznacza ma pirzyiklad pierscien pirazolowy, tia_ zolowy, iimdidaizolowy, pirydynowy, pirazyinowy, pi- rydaizynowy, pirymidynowy i inne. Sposród nich korzystny jest (pierscien pirazolowy, tiazolowy, pi¬ razyinowy, pirymidynowy, a zwlaszcza pirydynowy.Jednia z cech charakterystycznych budowy peni¬ cylin o wzonze 1 jest to, ze ireszta o wzorze 2 po¬ siada podstawnik —X—Y zwiazany z atomem we¬ gla sasiadujacym z atomem wegla przy którym znajduje sie reszta krwasoi 6-/aHaminoacyIoairnido/- penicylanowego. ZwiazM, w których reszta o wzo¬ rze 2 niie ,posiiada takich podstawników sa o wiele mniej „aktywnie antybakteryjnie niz te, które taki podstawnik posiadaja i wykazuja tylko tak samo niska aktywnosc antybakteryjna jak zwiazki* opi¬ sane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Arógryffi^inr 3 433 783 przeciwko Pseudomonas jak równiez innych drobnoustrojom gram-dodatniim i giram-ujemnym.Inna cecha charakterystyczna budowy penicylin o wzorze 1 jest obecnosc podsltawniika Ri. Stwier¬ dzono, ze stezenie zwiazków, w których grupa fe- nylowa zaiwliera podstawnik R1? w surowicy i mo¬ czu myszy i szczurów jest wyzsze niz zwiazków nie posiadajacych takiego podsitawndika.Powszechnie wiadomo, ze pochodne Ifcwasu 6i/-/a- aimdinoacyloamiido/-penicylanowego takie jak kwas 6-/a-aminofenyloace(tamido/penlicylanowy (ampicyli¬ na), kwas 6-ZaHamiinoip^hydroksycfienyi^ penicylamowy (amoksycyiiioa), kwas 6-/a-anrinotie- nyloaeitemido/ipenicylanlowy, kwasi 6-/l-aminocyfclo- heksanoi/fcarboksyamidoptó (cyklacylina), kwas 6-/ia^aminoizotiazolyloacieit^ i kwas 6-[aHaimfmo-2-i/ir,4-h0 penicylanowy ,(epicyilina) hamuja wzrost róznych bakterii gram-dodatnlich i igram-iujemnych.Zwlaszcza ampicylina jeslt jednym z naijznako^ mitszych chemoteirapeutyków.Zwiazki te nie wykazuja jednak zadnej dostrze¬ galnej aktywnosci antyiba/kteryjmiej przeciwko Pseu¬ domonas. W opiisiie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3 433 784 opisano niektóre N-acy- lowe pochodne ampicyliny wykazujace najmniej¬ sze stezenie hamujace 125^250 \ugkcn przeciwko Pseudomonas pyooinea A lub R 50, przy oznacze¬ niu standardowa metoda testowa. Jednakze, ak¬ tywnosc opisanych zwiazków przeciwko Pseudo- imonas, jiak podano w przykladach we wspomnia^ nym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 433 784 nie jest zbyt wysoka, a ak¬ tywnosc przeciwbakteryjna przeciwko innym bak¬ teriom gramndodatnim i gram^ujemnym jest sto¬ sunkowo niska. Tak wiec z praktycznego punktu widzenia mozna powiedziec, ze N-acyiowe pochodne ampicyliny sa mniej wartosciowe niz sama ampi¬ cylina.Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu o- trzymywania now^h penicylin, które posiadalyby szerokie spectrum przeciwbakteryjne i wykazywaly wysoka aktywnosc przeciwko bakteriom gram-do¬ datnim i gramnujemnym, wlacznie z Pseudomonas.Stwierdzono, ze inowe penicyliny wykazujace wy¬ jatkowa aktywnosc przeciwko Pseudomonas i sze¬ rokie spectrum przeciiwbakteryjne, przedstawione wzorem 1, w którym A, Z, X, Y, Ru R* i R8 maja poprzednio podane znaczenie, wytwarza sde sposo¬ bem wedlug wynalazku, poddajac reakcji kwas karboksylowy o wzorze 3, w którym A, Z, X, Y, Ri, Rt.d Hg maja poprzednio podane znaczenie a n = 0 lub 1, lub jego rektywna pochodna, z amina o wzorze 4, w którym R^ Rg, R8 i n maja poprzed¬ nio podane znaczenie, lub jej pochodna.Reakcje mozna prowadzic konwencjonalna me¬ toda sprzegania d/Lufo przy zastosowaniu konwen¬ cjonalnych reagentów sprzegania stosowanych w tego typu reakcjach, na przyklad w syntezie pep- tydów, penicylin, cefalosporyn i podobnych.Zwiazki o wzorze 3 mozna stosowac jako takie to jest w postaci wolnej lub w postaci scB, albo jiako reaktywne pochodne. Przykladami soli zwiaz¬ ków o wzorze 3 sa sole metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych, sole amoniowe i sole zasad or¬ ganicznych^ takich jak trójmetyloamina, trójetylo- amina, dwucyfcloheksyloamina.Reaktywnymi pochodnymi zwiazków o wzorze 3 ze zmodyfikowana grupa karboksylowa, stosowa¬ nymi w sposobie wedlug wynalazku sa halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, aktywne amidy, azydki kwasowe i aktywne estry. Sposród halo¬ genków kwasowych najbardziej korzystne jiest sto¬ sowanie chlorków kwasowych.Przykladami stosowanych bezwodników kwaso¬ wych sa mieszane bezwodniki kwasowe i syme¬ tryczne bezwodniki kwasowe otrzymywane przy uzyciu kwasów takich jak kwas toluenosulfonowy, alkilokarbpksylowy, aliifatycznokarboksylowy na przyklad, piwalinowy. Przykladami aktywnych amidów sa amidy otrzymywane przy uzyciu imi- dazolu, dwumetylopirazolu, triazolu, tetrazoiu lub podobnych. Przykladami aktywnych estrów sa estry otrzymywane przy uzyciu pnuitrofenolu, pie- ciochlorofenolu, p-mtrotiocEenolu, N,N'Hdwuimetylo_ hydroksyloaminy, l-hydroksy-2/lHi/ipirydOnJu, N- -hydroksysukcynimidu lub N-ihydroksyftalimidu.Jezeli stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Y oznacza wodór, lub rekatywna pochodna tego zwiazku, grupa hydroksylowa (moze byc chroniona jakakolwiek konwencjonalna grupa ochronna, zwy¬ kle stosowana w tym celu.Przykladowa reaktywna pochodna zwiazku o wzo¬ rze 3, w którym n = 0, jest mieszany bezwodnik kwasowy o wzorze 5, w którym A, Z i X maja poprzednio podane znaczenie, a Y oznacza grupe acylowa lub alkoksykarfoonylowa mozna otrzymac przez reakcje zwiazku o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodoru a n = Oz halogenkiem acy¬ lu lub alkilochlorowcoweglanem. Tak wiec reakcja okolo 1 mola zwiazku o wzorze 3 z okolo 2 mo¬ lami halogenku acylu (na przyklad chlorku piwa- loilu) lub chlorowicoweglanu alkilu (na przyklad chloroweglanu etylu, chloroweglanu izobutylu) w obecnosci okolo 2 moli substancji zasadowej daje zwiazek o wzorze 5 z zadowalajaca wydajnoscia iCproces, w którym jako reagent zastosowano otrzy¬ many w ten sposób mieszany bezwodnik kwasowy o wzorze 5 zostal okreslony jako „proces miesza¬ nego bezwodnika").Innym rodzajem reaktywnej pochodnej zwiazku o wzorze 3, stosowanej w sposobie wedlug wyna- 40 45 50 55 605 95635 6 laziku jest zwiazek o wzorze 6, w którym A, Z i X maja poprzednio podane znaczenie. Otrzymuje sie aie go przez reakcje okolo 1 mola zwiazku o wzo- . rze 3, w którym Y oznacza atom wodoru, a n = 0 iz okolo 1 modem fosgeniu w obecnosci okolo 2 moli substancji zasadowej. Podobnego rodzaju reaktyw¬ na pochodna mozna otrzymac przy zastosowaniu zamiast fosgerau chlorku tionylu, trójchlorku fos¬ foru luib podobnych zwiazków. (Proces, w którym zastosowano powyzsze zwiazki cykliczne o wzorze 6 Auto jakiekolwiek podobne zwiazki izosltal okres¬ lony jako „proces fosgenowy").Przykladami substancji zasadoiwych w wymie¬ nionych reakcjach sa zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu.i za¬ sady ongamiczne takie jak trójetyloaimina, pirydy¬ na, dwumetyfloainilina, lutyplyna, N^metyiomosrfioili- na i N-metylopiperydyna.Poniewaz reaktywne pochodne zwiazku o wzo^ rze 3 otrzymane jak opisano' wyzej sa zazwyczaj bardzo aktywne i zbyt nietrwale aby je móc izo¬ lowac, nalezy je stosowac w postaci mieszaniny reakcyjnej w celu przeppx)wadzenia reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym ni = 0.Pochodne zwiazku o wzorze 4 moga byc solami metali alkalicznych takimi jak sole sodu, potasu, solami metali ziem alkalicznych takimi jak sole wapnia, baru, solami zasad organicznych taMmi jak sole z trójmetyloamlina, frójetyloamina, solami organicznymi kwasu sulfonowego takiego jak kwas toluenosulfonowy, nafibalenosulfonoiwy, czterowodo^ ronafitalenosuifonowy, esitrami, Nipodstawionymi i innymi pochodnymi.Przykladaimi pochodnych zwiazku o wzorze. 4, w którym n = 0 stosowanych w sposobie wedlug wynalazku sa izwiazki o wzorach 7, 8, 9 i 10, w których Ri, R« i R8 maja wyzej podane znaczenie a kazdy z podstawników R4, R5, R6, iRj d R8 ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa o 1—18 atomach we¬ gla.Estry te stosuje sie korzystnie w reakcji sprze¬ gania ze wzgledu na ich wyzsza rozpuszczalnosc w zwyklych rozpuszczalnikach stosowanych jako srodowisko reakcji oraz z powodu ich wyzszej re¬ aktywnosci ze zwiazkiem o wzorze 3 nóz ich od¬ powiednich wolnych kwasów.Dalszymi przykladami czlonów estrowych iw est¬ rach zwiazków o wzotrze 4 sa: ester toluenosulfo_ nyloetyloiwy, p-nlitroibenzylowy, benzylowy, fenacy- lowy, dwufenylometylowy, podlstawiony dwufeny- lometylowy, tritylowy, benzoiloksymetylowy, nizszy aUkanoiloksymetylowy, dwumetylometylenoaimjiino- wy, p-;nitrofenylowy, metylosuifonylofenylowy, me- tylotiofenylowy, Illrz.-butylowy, 3,5-dwu-HIrz,-ibu- tylo-4-hydroksyibenzyloiwy, trójchloroetylowy i in¬ ne. Wszystkie te czlony estrowe sa powslzechnie stosowane jako grupy chroniace kwasowy rodnik karboksylowy. Esitry te otrzymuje sie "zwlaszcza z penicyliny G. Przyklad otrzymywiania takich est¬ rów jest przedstawiony .na schemacie 1, w którym Ri, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, -r<300E oznacza czesc estrowa a R' oznacza girupe alkilowa o 1^8 atomach wegla.Pirzedistawiony na schemacie 1 ester zwiazku o wzorze 4 moze byc zastosowany w reakcji sprze¬ gania w postaci soli z kwasem organicznym lub nieorganicznym. Przykladami kwasów tworzacych takie sole sa kwas toluenosulionowy, maftalenosul- fonowy, tetralinosulfonowy, chlorowodorowy i inne. iReakoje sprzegania zwiazku o wzorze 3 lub jego reaktywnej pochodnej ze zwiazkiem o wzorze 4 luib jego pochodna przeprowadza sie zazwyczaij w temperaturze ponizaj 80°C, korzystnie w tempera¬ turze —50° do 80°C, lecz nie sa to wairttosci gra¬ niczne.Reakcje sprzegania przeprowadza sie zazwyczaj w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Mozna równiez stosowac rozpuszczalnik polarny jak na przyklad dwuichlorometan, chloroform, aceton, czte¬ rowodorofiuran, dioksan, acetoinitryi, 'metyloizobu- tyloketon, etanol, dwumetyloformamid iuto niepo- larny rozpuszczalnik taki jak benzen, toluen, ester naftowy, n-heksari. W zaleznosci od rodzaju pro¬ duktów wyjsciowych mozna równiez stosowac wo¬ de lub rozpuszczalnik organiczny zajwieraijacy wode.W przypadku gdy sprzeganiu poddaje sie zwia¬ zek o wzorze 3 w postaci wolnej lub w posiaci soli, reakcje sprzegania przeprowadza sie korzyst¬ nie w obecnosci konwencjonalnych reagenitów sprze¬ gania takich jak N,N'-dwucyMohe(la3yiokarfoodwu- imid, kwas djwufenyiloifiosforowy.W zwiazku o wzorze 3 podstawnik —X—Y moze oznaczac wolna grupe hydroksylowa, grupe sulf- hydrylowa lub chroniona grupe hydroksylowa badz chroniona grupe sulfhydrylowa. Jesli w reakcji sprzegania stosuje sie zwiazek o wzorze^?, w któ¬ rym podstawnik —X—Y oznacza chroniona grup^ hydroksylowa luiti sulfhydrylowa, wówczas czesto w wyniku samorzutnego usuniecia grupy ochron¬ nej otrzymuje sie penicyline o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru. Jesli nie usuwa sie grupy ochronnej w trakcie reakcji sprzegania, mozna ja usunac pózniej w konwencjonalny sposób w lagod¬ nych warunkach tak aby nie spowodowac otwarcia pierscienia laktamowego w rdzeniu penicyliny.Usuwanie grupy ochronnej moze byc przeprowa¬ dzone na przyklad przez traktowanie produktu w trakcie reakcji sprzegania nieorganicznymi lub or^ ganicznymi srodkami zasadowymi takimi jak we¬ glan sodu, weglan potasu, (wodorotlenek sodu, wod_ ny roztwór amoniaku, trójetyloamlina, metyloami¬ na, dwumetyloamina, dwuetyloamina, morfolina, pi¬ perydyna* octan potasu, octan sodu, 2-etyiopenta^ nokarboksylan potasu. W takim procesie otrzymuje sie penicyline o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru, nawet w srodowisku kwasnym, ale igrupe ochronna usuwa sie w sposób bardziej la¬ godny przez reakcje w srodowisku zasadowym.W przypadku gdy sprzeganiu poddaje sie zwiazek o wzonze 3, w którym n = 0 a Y oznacza grupe alkoksykaiibonylowa o 1—9 atomach wegla lub gru¬ pe aOkanóiiowa o 1—0 atomach wegla, ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4, w którym n = 0 a Ri oznacza grupe, hydiroksyiowa, mozna otrzymac penicyline o wzorze 1, w którym Y oznacza atom wodoru a RA oznacza girupe alkoksykartbonylowa o 1—9 atomach wegla lub grupe alkainoilowa o 1—0 ato¬ mach wegla.Poddajac reakcji sprzegania zwiazek o wzorze 4, w którym n - 0, a H oznacza chroniona griupe 40 45 50 55 60 )7 95635 8 hydroksylowa taka jak grupa etoksykarbooiylotkBy- lowa, benzyloksykarbonyloto&ylowa, ze zwiaatóLem o wzorze 3, ;w którym n «* 0 a Y oznacza grupe al- koksykarbonyiowa o 1—9 atomach wegla lub grupe alkanoilowa o 1—9 atomach wegla otrzymuje sie penicyline o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe alkoksyfcarbónylowa o 1—0 atomach wegla lub gru¬ pe alkanoilowa o 1—0 atomach wegla, a Ri jest chroniona grupe hydroksylowa.Jesli sprzeganiu poddaje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Y oznacza atom wodoru, korzystnie jest stosowac go w postaci reaktywnego estru lub ha¬ logenku kwasowego przy grupie karboksylowej, przy czym otrzymuje stie penicyline o wzorze 1, iw którym Y oznacza atom wodoru.Penicyline o wzorze 1, posiadajaca grupe ami¬ nowa przy pierscieniu A mozna wytwarzac na drodze reakcji sprzegania, w której stosuje sie zwiazek o wzorze 3 w postaci halogenku kwaso¬ wego przy grupie karboksylowej.Otrzymanie penicyliny o wzorze 1, mozna stwier¬ dzic za pomoca chromatografii cienkowarsitjwowej, jodomeftrii, spectrum absorpcji w podczerwieni i in¬ nych metod analitycznych. Charakterystyczna ab¬ sorpcja w podczerwieni dla pierscienia laktamo- wego jest 1750—1800 om-1. Szczególnie odpowied¬ nia jest metoda rezonansu jadrowego, poniewaz sygnaly towarzyszace protonowi Ha wiazania ami¬ dowego wystepujacego w budowie penicyliny o wzorze 1 ukazuja sie w bardzo ndstota polu, które odpowiada obecnosci podstawinika —X—Y w zwiaz¬ ku o wzorze 11, w którym A, X, Y^Z, R* R* Ha maja poprzednio podane znaczenie a Rx oznacza atom wodoru, grupe alfcoksykarbonykywa o 1—6 atomach wegla lub grupe benzyloksyjkarbonylowa.Jesli mierzyc sygnaly Ha i Hb w szsciodeutero- dwumetylosuLfiotleniku przy 60 MHz stosujac urza¬ dzenie spektralne NMR, w przypadku gdy Y o- anacza grupe alkanoilowa o 1—0 atomach wegla lub grupe alkoksykarbonylowa o 1—0 atomach we¬ gla ukazuja sie one odpowiednio przy 540—670 Hz i 630—680 Hz. W przypadku gdy Y oznacza atom wodoru, sygnaly Ha i Hb ukazuja sie odpowied¬ nio przy €50—690 Hz i przy 540—570 Hz. Ukazuja sie one na nizszym polu niz wówczas gdy Y Ozna¬ cza grupe aikanoilowa o 1—9 atomach wegla lub grupe alfcoksykaribonylowa o 1—9 atomach wegla.Wytwarzana penicylina o wzorze L moze byc ewentualnie przeprowadzana w znany sposób jw jej nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól.Przykladowymi nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami penicylin o wzorze 1 sa na przyklad sole metali alkalicznych (sodu, potasu), sole metali ziem alkalicznych (wapnia, magnezu) sole argininy, podstawione i niepodstawione sole amoniowe i inne.Przykladami podstawionych soli amoniowych sa sole trójetyloaminy, prokainy% dwubenzyloaminy, N-ibenzylo-p-fenetyloaminy, 1-efenaminy, N,N'^dwu- benzyloetylenodwuaminy, dehydroabietyloaminy, N,N'Hbisdehydroabietyloetyienodwuaminy i inne.Zwiazki o wzorze 3, w którym n *» 1 mozna latwo otrzymac w znany sposób, na przyklad przez reakcje reaktywnej pochodneij zwiazku o wzorze 3, w którym n — 0 z aminokwasem o wzorze 12, w którym R1} Rj i R, maja poprzednio podane zna¬ czenie lub jego estrem, w wodzie lub rozpuszczalni¬ ku organicznym Aminokwasem moze byc dowolny aminokwas o konfiguracji DL—, D— i L—. Efctrem moze byc na przyklad ester trója]fcilos#ilowy, nizszy ester al¬ kilowy, ester p^ni.troienylowy, ester benzylowy, fe- nylotiotfenylowy, N-hydroksyBufccynim&doiwy i inne.Estry ite moga byc otrzymywane z odpowiednich chlorków kwasowych lub w jakikolwiek inny zna¬ ny siposób. Jako organiczny rozpuszczalnik stosuje sie rozpuslzazalinik polarny lub niepolarny taki jak dioksan, czterowodorofuran, diwuchlorometoan, ben¬ zen, diwumetyioformamid, dwumetylosuliotlenek.Przykladami substancji zasadowych sa wodorotle. nek sodu, potasu, trójetyloamina, Nnmefcyiomorfo- lina, dwumetyloanilina i podobne.Jesli w powyzszej reakcji stosuje sie esiter, gru¬ pe ochronna w trzymanym estrze kwasu N-acylo- aminowego mozna usunac w znany sposób przez dodanie zwiaaku o wzorze 3, w którym n = 1.Ewentualnie w reakcji sprzegania mozna zastoso¬ wac otrzymana sól estru zwiazku o wzorze 3, w którym n ¦«= 1 ze •zwiazkiem o wzorze 4, w którym n = 1, otrzymujac penicyline o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w ponizszych przykladach, nie ograniczajacych jednak jego zakresu.Przyklad I. Otrzymywanie soli potasowej D- -o/4-hydiroksy-l,5-naiftyTyd -hydiroksybenzylopenicyliny o wzorze 13.Do 3,87 g soii sodowej D-a-amir^np-hydiroksiyjbenH zylopenicyOiny dodaje sie 100 ml diwuchlorometanu i 2,2. g trójetyiloaminy a nastepnie wkrapla 2,2 g trójmetylocMorosilanu. Do otrzymanego roztiworu estru trójmetylosililowego penicyliny w diwuchlo- rometanie dodaje sie 2,2 g trójetyloaminy i nas¬ tepnie w temperaturze 0^5°C 2,45 g sproszkowa¬ nego (Atorowodorku chlorku 4-hydroksy-l,5-nafty- rydyno-3-karbonylu.Otrzymana mieszanine miesza sie w temperatu¬ re 0—5°C w ciagu nocy. Doprowadza sie pH mie¬ szaniny, chlodzonej lodem, do wartosci 2 za po¬ moca 11,2^/t roztworu cMorowodorku w dioksanie.Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisniieniem i do pozostalosci dodaje sie 100 ml wo^ dy z lodem. Wytracone krysztaly zbiera sie przez odsaczenie, przemywa woda i rozpuszcza w wod¬ nym roztworze kwasnego weglanu sodu. Substan¬ cje niierozpuszczalne oddziela sie przez odsaczenie, a wartosc pH przesaczu chlodzonego lodem dopro^ wadza sie do 2 za pomoca 1 n kwasu solnego.Wytracone krysztaly odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 3,1 g krysta¬ licznego zwiazku. Czystosc (oznaczona jodometrycz- mie) 86^/*.Chlorowodorek chlorku 4-hydroksy^l,5-nafltyry- dyno-3-karbonylu, zastosowany jako produkt .wyjs¬ ciowy otrzymuje sie nastepujaco: Kwas 4-hydix)lksy-l,5-naftyrydynokariboksyl6wy-3 dodaje sie do mieszaniny benzenu, 0,73 g djwu- metyloformamidu i 1,56 g chlorku tionyiu, a o_ trzymana mieszanine miesza sie w temperaturze 40—ffi°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa benzenem i suszy pod i 26 40 45 50 55 609 zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 2,37 g chloro¬ wodorku chlorku 44iydrolosy«l^HnaiftyTy)dy!rt(-3- -karbonylu w postaci larystalicznej o czystosci 96,aP/t oznaczonej za pomoca analizy rezonansu ja¬ drowego poniewaz postac estrowa otrzymuje sie na drodze dalszej alkoholizy.Parzyklad II. Otrzymywanie soli potasowej DL-a-/4 nhydrofcsy -l£-naiftyrydyno 3-lkariboiksyaimi- do/ip^hydj^oiksybenzylopeniicyliny o wzorze 13. a) Do mieszaniny 2,22 g soli tirójetyloaroinowej penicyliny DL-a^amino^-hydroksyibenzylowej i 15 ml djwumetylofoirtmamidu dodaje sie 1,3 g fcrójetylo- aiminy, nastepnie podczas chlodzenia lodem 1,08 g spirosakowanego (borowodorku chlorku 44iydro- ksy-l,5Hnaftyrydyno-3-ikaaHbonylu, a otrzymana mie¬ szanine miesza sie w ciagu 4 godzin.Osad odsacza sie przemywa dwumetylofoirmami- dem i dwuchlorometanem, uzysikujac 1,2 g trójety- loaminowej penicyliny DLna-^nhydiroksy-l^Hnaf- 1^ydyno-3-karbolksyamido/-p-hyd^ w postaci brazowych krysztalów.IRvc-o !776 om-1,1660 cm-1 Przesacz i rozpusizczalnik z przemywania laczy sie razem i dodaje 100 ml eteru. Substancje nie¬ rozpuszczalne odsacza sde i traktuje 50 ml dwu- chlorometanu. Otrzymane krysztaly zawiesza sie w 50 ml dwucMorometanu, podczas chlodzenia lo¬ dem doprowadza pH do wartosci 2 za pomoca 11,2% roztworu chlorowodorku w dioksanie i zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza z 30 ml zimnej wody, przesacza!, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzysikujac 1,1 g penicyliny DL-a-/4-hydroksy-l,5-nartyrydyrio^ -3Hkaiiibokisyaim(ido/-p-hydrOiksyiber^ w postaci brunatnych kryslztalów.Do 0,93 g otrzymanej jak wyzej soli trójetyloami- nowej penicyliny DL-a^4-hydroksy-i,5-naftyrydy,. no-3Hkairfboksyairnido/HP^hydro^ dodaje, sie 6 ml dwumetyloformamidu i nastepnie 0,702 g 50*/o roztworu 2-etyloheksanoanu potasu w n-bu- tanolu, a otrzymana mieszanine miesza sie w tem- peraturze ipokojowej w ciagu 20 minut. Po odsa¬ czeniu suibsltainicja nierozpuszczalnych, przesacz do¬ daje sie, mieszajac, do 25 ml acetonu ogrzanego do temperatury 40—50°C.Wytracone krysztaly natychmiast odsacza sie, przemywa acetonem i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem, uzysikujac sol potasowa penicyliny DL-a- -/4-hydrokBy-l,5-n^yrydyno-3HkaiPbolflsyamMo^ -hydroksybenzylowej o czystosci 87*/» oznaczonej jodometrycznie. W ten sam sposób jak opisano po¬ wyzej otrzymuje sie sól ipotasowa penicyliny DL-a- V4^ydrotósy-il,5-(naiftyrydyno-3-karbo(ksyam -hydroksybenzylowej z penicyliny DL-a-/4-hyidro- ksy-l,5-na£tyrydyno-3^riboksyam^ benzylowej, otrzymanej jak opisano wyzej. b) Do zawiesiny 0,5 g kwasu DL-a/4-hydroksy- -1,5 nnartyrydyno -3^kanbojksyamido/ -pHhydroflosyfe- nylooctowego w 15 ml bezwodnego sulfotlenku dwu- metylu dodaje sie podczas mieszania i oziebiania lodem 0,87 g N,N'^karlbonylOHdwuimidazolu. Po 30 minutach dodaje sie 0,3 g sproszkowanego kwasu 6-airrinopenicylanowego, a otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 4 godzin. Nastepnie mieseani- 95635 ne reakcyjna saczy sie, a przesacz podczas mie¬ szania wteapla do 200 ml acetonu. Osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana surowa penicyline rozpuszcza sie' w dwumetyloiformamiidEde i po odsaczeniu substancji nierozpuszczalnych dodaje 50»/» roztwór 2^etylopen- tanofearboksyilanu potasu w n^butanoiu. Otrzymana mieszanine wkrapla sie mieszajac pod chlodnica zwrotna do 40 ml acetonu. Po 10 minutach odsacza sde wytracone kirysztaly otrzymujac sól potasowa penicyliny DL-a-/4-hydrolO&y-ly5-naftyrydyno-3Hkar- boksyamidoZ-p^ydirobenzylowej o czystosci 78?/© (oznaczonej jodometrycznie).Zastosowany jako produkt wyjsciowy kwas DL- -a-/4^ydro(ksy-il,5^naftyrydy^ HP-hydroksyfenylooctowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Do mieszaniny 1,35 g DL-2-p-hydroksyrtenyl6gli- cyny, 50 ml bezwodnego dwuchlorometanu i 4,05 g trójetyloaminy dodaje sie 2,62 g trójmetylochloro- silanu, a otrzymana mieszanine utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 minut. Po dodaniu 2,1 g chlorowodorku chlorku 4nhydroksy-1^5-naf- tyirydyno-3-karrbonylu reakcja przebiega podczas chlodzenia lodem w ciagu 4 godzin.Mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, do pozostalosci dodaje 50 ml wo¬ dy, a w otrzymanej mieszaninie koryguje pH do wartosci 1 za pomoca 4 n kwasu solnego. Wytra_ cone krysztaly odsacza sie, zawiesza w 50 ml wody i dodaje weglanu potasu.Po odsaczeniu substancji nierozpuszczalnych, przesacz koryguje sie do wartosci pH 1. Wytraco¬ ne krysztaly odfiltrowuje sie, przemywa woda i su- szy, uzysikujac 2,1 g kwasu DL-€M/4-hydro(ksy-l,5- ^naityrydyno-3-kairtoolksyamido/-p-hyo^ octowego. Temperatura topnienia 310-^320°C (roz¬ klad).Przyklad III. Otrzymywanie penicyliny DL- 40 -a-i/4-hydrok1s;y-6-d)wumetyloaimino-1finnatftyrydymo - -3^karboiksyamido/^-etoiklsylkarbonyloite o wzorze 14.W mieszaninie 80 ml dwuchlorometanu i 1,01 g trójetyloaminy zawiesza sie 1,17 g kwasu 4-hydro- 45 iksy-^^dwumetyloamino-l,5-naftyrydynoka^ wego-3 i dodaje 1,09 g dhloroweglainu etylu w tem¬ peraturze —20 do —i25°C. Po jednogodzinnej re¬ akcji dolewa sie mieszanine 1,85 g sproszkowanej soli trójetyloaminowej penicyliny DL-a-amdnoip- 50 ^hydroksybenzylowej, 30 ml dwuchlorometanu i 0,25 g trójetyloaminy.Otrzymana mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze —25°C w ciagu 5 ,godzin, nastepnie dodaje roz¬ tworu 1,26 g kwasnego weglanu sodu w 300 ml 55 wody i wytrzasa z -300 ml octanu etylu. Warstwe wodna oddziela sie i koryguje pH do wartosci 3,5 za pomoca 1 n kwasu solnego. Wytracone kryszta¬ ly odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniej_ szonym cisnieniem otrzymujac 2,26 g penicyliny 60 DLna -/4 Hhydtroksy -6Hdhvumetyaoamino 1,5-naftyry- dyno -3-karfooksyamido/ np-eltoksylkairibonyiotasyben- zylowej.Przyklad IV. Otrzymywanie penicyliny D-a- -^hydroksychinoM^ w iloksytoenzylowej o wzorze 15,11 Do mieszaniny 1,88 g kwasu 4-hydarokisychinolino- -kariboksyiowego-3, GO ml dwuchlorometanu i 2,02 g frójetyloamiiny, wkrapila sie w ciagu godziny pod¬ czas chlodzenia lodem i mieszania 2,5 g chlorku ptiwaloilu. Bo cfcymanej mieszaniny dodaje sie 4,67 g sproszkowanej soli ti^etyloaminowej peni¬ cyliny D-a-amino-p-hydrcteyiberizyloiwej.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 11,2% roz¬ twór chlorowodorku w dioksanie w celu skorygo¬ wania pH do wartosci 2 i zateza sie pod zminiej- sizonym dsnieniem. Pozostalosc zawiesza sie w 60 ml wody z lodem i wytracony osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac penicyline D-a-/4-hydroksyctanolin^ do/-p-p(iwalo51oksybenzylowa w postaci krystalicz¬ nej o czystosci 78,3% (oznaczonej jo^ometrycznde).Przyklad V. Otrzymywanie penicyliny D- ^ne!tcklsykarbonyloksy-l;5-naftyrydyno-3-kar amidb/ip^benzyloksylkaji^booyloiksyitae o wzo¬ rze 16, w którym Pb oznacza rodlniik fenyiloiwy.Do mieszaniny 0,95 g sproszkowaniej 4-hydroksy- -1,5-naftyrydyny, 20 ml dwuchlorometanu i 1,1 g trójetyloaminy uitirzymylwanej w temperaturze 0^ —h5°C dodaje sie 0,55 g ohlorowegianu etylu, i o- trzymana mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut.Nastepnie dodaje sie 2,9 g soli trójetyloamdnowej penicyliny D-a-aminoipHbenzyloksykarfoonyloksy- benzyilowej i prowadzi Isie reakcje w ciagu 7 godzin.Otrzymana mieszanine doplrowadza sie do war¬ tosci pH 2 w temperaturze 0°C za pomoca 11,2% roztworu chloroiwodonku w dioksanie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z ml wody z lodeim i koryguje pH do wartosci 2.Wytracone krysztaly odtfiltrowuje sie i przemywa woda, otrzymujac penicyline D-a-/4-etokisykar^bony- loksy-l,5-naftyrydyno-3-karlboksyamido/-|p-ibenzyIo- ksykai^bonyloksytoienzylowa o czystosci 76% (ozna¬ czonej jodomefcryczntie).P r z y fc l a d, VI. Otrzymywanie penicyliny DL- -a-/4-hydroksychiinDii^ ksybemzylowej o wzorze 17.Do mieszaniny 1,88 g kwasu 4-hyxJirolks3ncih'ino- liinokariboks3gcJwego-3, 60 ml dwuchlorometanu i 2,2 -g trójetyloaminy utrzymywanej w temperatu¬ rze —20 do -^25°C wkrapla sie 9,9 g 10% roztworu fosgenu w dwuchlorometanie, a otrzymana miesza¬ nine miesza sie w ciagu 30 minut. Nastepnie do_ daje sie 3,9 g sproszkowanej soli sodowej penicy¬ liny DI^a-amino-p-hydroksybenzyloiwej i prowadzi reakcje w (poprzednio podanej temperaturze w cia¬ gu 5 godzin i w temperaturze 0°C w ciagu go¬ dziny.Mieszanine reakcyjna traktuje sie jak w przy- Idadzie IV uzyskujac 3,8 g penicyliny DL-a-/4-hy- droksyohinolino-3-kariba^ zylowej o czystosci 81,5% (oznaczonej jodometrycz- niie).Przyklad VII. Otrzymywanie penicyliny D- -a-/4-hydroksy-7-metylo-!l,8-nattyrydyno-3-kar(bO- iksyamido/^p-hydroksybenzylowej o wzorze 18.Do roztworu 0,5 g soli sodowej penicyliny D-a- -aminoip-hydroksybenzylowej w 50 ml- dwumetylo- fbrmamidu dodaje sie 0,387 g siproszkowanego estrii p-niLtrofenylowego kwasu 4-hydrokBy-7-imetylo-l,8- -.naftyrydynokaribokBylowego-S a otrzymana mie- 95635 12 szanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 godzin.Po odsaczeniu substancji nierózpuszczailnych, do przesaczu dodaje sie 200 ml eteru. Osad odsacza sie, rozpuszcza w 10 ml wody i koryguje pH do wartosci 2 za pomoca rozcienczonego kwasu sol¬ nego podczas chlodzenia lodem. Wytracone krysz¬ taly odsacza sfie i suszy pod zmniejszonym cisnie- ndem otrzymujac penicyline D-a-/4-hydtroksy-7-me- tylc-1,8nnaftyrydyno^3-karlboksyamido/-pHhydroksy- benzylowa o czystosci 82,7% (oznaczonej jodome- tryicznie).Ester pHnittfofenylowy kwasu 4^hydroksy-7-mety- lo-l,8-naftyrydyn)Oib3ajrlx)ksylowego-3 zastosowany jako produkt wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Mieszanine 1 g kwasu 4-hydirokSy-7-metylo-l,8- -jniaftyrydynokarboksylowego-3 i 25 ml bezwodnej pirydyny ogrzewa sie mieszajac na lazni*olejowej 2o w temperaturze 50—60°C. Nastepnie dodaje sie 1,38 g trojfluorooctanu p^nitrylu, po czym przerywa sie ogrzewanie i miesza w ciagu 2 godzin. Wytracone ikrysztaly odsacza sie, przemywa etanolem otrzy¬ mujac ester p-nitrofenylowy kwasu 4Jhydroksy-7- -metylowi,8-naift3a:ydynokarboksylowe®o-3 w posta¬ ci jasno zóltego krystalicznego proszku topiacego sie w temperaturze 311—313°C (z rozkladem). Wy¬ dajnosc 1,2 g IRVc-a 1700 cm-ijYNOd 1520 om-1,1345 cm-1 Przyklad VIII. Otrzymywanie penicyliny D- -a-/4-hydroksy-3-lkarboksyam^ lolwej o wzorze 19.W 30 ml bezwodnego dwumetyloforanaimidu roz¬ puszcza sie 0,95 g kwasu 4-hydroksycynnoldnokar- *s je 0,89 g karbonylodiwuimidoazolu. Po 30 minutach dodaje sie roztworu 2,34 g soli trójetyloaminowej penicyliny D-a^amino-p-hydroksybenzylowej w 20 ml dwumetyloformamidu i miesza w temperaturze 40 pokojowej w ciagu 6 godzin. Po dodaniu 1,82 g 501% roztworu 2Hatylopentanokarfooksylanu potasu w nnbultanolu, a nastepnie eteru, otrzymana mie¬ szanine przesacza sie. Otrzymamy osad rozpuszcza sie w wodzie i koryguje pH,do wartosci 2 za po- 45 moca 1 n kwasu solnego podczas chlodzenia lo¬ dem.Wytracony osad odsacza sie i ^ suszy nad piecio- [blenfciem fosforu pod zmniejszonym cisnieniem uzy¬ skujac 1,7 g penicyliny D-a-/4-hydroksycynnoLinio- 50 -3^karboksyamidov1p-hydroksylbenzylowej. Produkt ten zawiesza sie w 50 ml acetonu, dodaje 1,4 g 50% roztworu 2^ylopentanokaTtooksylanu potasu ' w nnbutanolu i utrzymuje pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 minut. Wytracone krysztaly odsacza sie 55 na goraco, uzyskujac 1,6 g soli potasowej penicy¬ liny D-a-/4-hydroksycynnoii'n!o-3Hkarboksyamidto/ip- -hydroksybenzylowej o czystosci 86,2% (oznaczanej jodometrycznie).Przyklad IX. Otrzymywanie penicyliny D-a- 60 -/4nhydroksy-,l,5-naftyrydyno-3Hkar^X)iksyamido/^p- etoksykarlbonyloksybenlzylowej o wzorze 20.Do mieszaniny 0,95 g sproszkowanego kwasu 4- -hydroksy-il,5HnaEtyrydynokarboksylowego-3, 25 ml diwuchilorometainu i 1,1 g trojetyloamiliy, dodaje sie 65 1,1 g chloroweglanu ..etylu w temperaturze 0°C,13 95635 14 otrzymana mieszanine miesza sde w tej samej tem¬ peraturze w ciagu 40 minut. Po dodaniu 2,9 g estru 3^5/^WIU-III[^z.-butylo-4,-hyd|rolksybenlzylowe- go penicyliny D-a-amino-p-hydiroksybenzylowej (o- trizymanego z penicyliny G w konwencjonalny spo¬ sób) reakcje prowadzi sie w ciagu nocy w tej sa¬ mej temperaturze jak podano wyzej.Rozpuszczalnik usuwa sie z mieszaniny reakcyj¬ nej przez destylacje pod zmniejszonymi cisnieniem i doda*je zimnej wody. Substancje nierozpuszczalne odsacza sie i suszy pod zmniejszanym cisnieniem.Tak otrzymany produkt miesza sie z 30 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu i"1,8 g 2-etylopen- tanokarboksylanu potasu.Otrzymana mieszanine wikrapla sie do 100 ml acetonu. Osad odsacza sie i przemywa acetonem uzyskujac sól potasowa penicyliny D-a-/4-hydrofcsy- -l,5^naftyirydyno-3-(karboiksyamido/jp-etokBykarbo- nyloksybenzylowej o czystosci 78,7% (oznaczonej jodomietrycznie).Przyklady X—XLI. W powyzszy sposób o- trzymano penicyline o wzorze ogólnym 21 jak przedstawiono w tablicy 1.Przyklad XLIV. Otrzymywanie penicyliny D-an/4^hyda:oksy-1,5-anafityrydyno-3Hkarboksyamido/- ip-hydroksiybenzylowej o wzorze 19.Do mieszaniny 3,9 g penicyliny D-a-amino-p-hy- droksybenzylowej, 40 ml dwumetyloformamidu i 1,88 g trójetyloaminy dodaje sie 2,8 g estiru N- -hydroksysukcynimidowego kwasu 4-hydroksy-l,5- Tablica 1 Przy¬ klad Nr i X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII L 2 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 iwzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzór 43 iwzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 wzór 52 wzór 53 wzór 54 wzór 55 wzór 56 Ri 3 p-OCOOC2H5 p-OH p-OCÓOC2H5 m^OH p-OH p-OCOOC2H5 m-OH p-OCOOC2H5 p-OH p-OH p-OCOOC2H5 p-OH p-OH p-OCOOC2H5 p-OH p-OCOOC2H5 m-OH p-OH p-OH p-OH p-OCOO-, CH2CH(CH3)2 p-OH p-OH p-OCOOCpH5 p-OH p-OH p-OCOOC2H5 p-OCOOC2H5 p-OCOOC2H5 p-OCOOC2H5 p-OH p-OH p-OCOOC2H5 p-OH R« 4~~ H H H H m-Cl H H H H H H H H H H m-Cl H H - H H H H m-Cl H H H H H H .H m-Ol H H H R* ~5~ H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H m-Cl H H H M 6 ~ H K H Na K H sól trójety¬ loaminy H K K H K K H K H K H Na K H K K H K K H H H H K H H H t Czystosc 7 81,3 83,0 88,3 85,5 84,9 88,1 89,0 89,5 88,0 85,4 81,5 84,2 78,1 83,0 85,7 89,4 87,0 80,0 83,2 87,5 77,3 81,0 87,8 88,0 87,3 82,1 80,1 90,2 75,9 88,1 77,3 82,5 85,1 88,3 Uwaga: 1) Penicyliny (L) w przykladach XVI, XXVI i XL posiadaja konfiguracje D. 2) Czystosc oznaczono jodometrycznie.15 95635 16 -naftyrydynofcarboksylowego-3 i 20 ml dwiumetylo- formamidu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 5 godziiin. Otrzymana mieszanine wlewa sie do 160 ml acetonu i miesza w ciagu 20 minut.Nastepnie saczy sie, zebrany osad przemywa ace¬ tonem i kolejno dwuchlorometanem, suszy w tem¬ peraturze 30—40°C pod zmniejszonym cisnieniem uzyslkujac 4,9 g soli trójetyloaminowej penicyliny D-a-/4-hydiroksy-l,5-naftyTydyno-3-karboksyamido/- -p-hydroksybenzylowaj. Mieszankie 4,3 g tak o- trzymanej soli trójetyloaminowej, 30 ml dfwume- ityloformamidu i 1,34 g 2-etylopeimtainiokaTbolksylanu sodu wkrapla sie do 150 ml acetonu.Krystaliczny osad odsacza sie, przemywa aceto¬ nem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem uzys¬ kujac 3,5 g soli sodowej penicyliny D-a-/4-hydro- ksy-l,^-naiftyrydyino-3-ikarbOikByamido/-ip-hydroksy- benzylowej o czystosci 91°/© (oznaczonej jodome- trycznie).Ester N^iydroksysukcynimidu kwasu 4-hydroksy- -l,5-naftyrydynokarbo!ksylo:wego-3 stosowany jako produkt wyjsciowy otrzymuje stie w sposób na¬ stepujacy: Do mieszaniny 7,6 g kwasu 4-liydroksy-l,5-naf- tyrydynokarboksylowego-3, 5,06 g N-hydroksysiuk- cynimidu i 150 ml diwumetylofonmamidu wkrapla sie 5,72 g chlorku tionylu, a otrzymana mieszanine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 16 go¬ dzin. Nastepnie, w temperaturze ponizej 10°C (Wkrapla sie 8,23 g pirydyny i miesza w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 4 godzin- Osad odsacza sie, przemywa kolejno dwumetyloformamidem i a- cetonem a nastepnie suszy uzyslkujac 11,2 g estru N-hydroksysuikcyniimidowego kwasu 4-hydroksy- Hl,5-naftyrydyno-kairbolksyloiwego-3. Temperatura topnienia 258-^260°C (z roztkladem).Przy oznaczaniu metoda rozcienczania agarem penicylina o wzorze 19 wykazuje najmniejsze ste¬ zenie hamujace w stosunku do miikroorganizmów jak przedstawiono w tablicy 2.Tablica 2 Zwiazek otorzy- many w przy¬ kladzie nr i i ii iii IV V VI l VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII | XXXIV Staphylo- coccus aiureus 209CP 2 0,78 1,56 1,56 0,39 1,56 0,78 0,78 0,78 1,56 0,39 0,78 0,78 0,78 0,78 1,56 1,56 0,78 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 1,56 1,56 . 0,78 1,56 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 0,78 Najmniejsze stezenie hamujace w [iig/ml Escheiiehiiis coli NIHJ 3 1,56 3,13 1,56 6,25 3,13 6,25 1,56 12,5 3,13 3,13 12,5 3,13 6,25 6,25 3,13 3,13 1,56 1,56 3,13 12,5 12,5 1,56 3,13 1,56 3,13 3,13 6,25 3,13 12,5 6,25 3,13 3,13 3,13 1,56 Proteus m GN2425 I 1,56 3,13 1,56 6,25_ 3,13 6,25 3,13 12,5 3,13 0,78 3,13 3,13 3,13 6,25 6,25 3,13 1,56 1,56 *3,13 6,5 12,5 1,56 3,13 3,13 3,13 3,13 * 3,13 3,13 12,5 3,13 3,13 6,25 3,13 1,56 Proteus vulgaris HV19 0,025 0,025 0,1 0,2 0,05 0,2 0,05 0,78 0,05 — — 0,2 0,2 — 0,1 0,05 0,1 0,05 0,05 — — 0,05 0,2 0,05 0,05 0,05 0,2 0,05 0,2 0,05 0,1 0,05 0,1 0,05 Klebsiolla jpneuimoniac PC 1602 6 7" 12,5 3,13 12,5 12,5 12,5 12,5 3,13 0,78 12,5 3,1 12,5 12,5 3,13 3,13 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 .. 12,5 Pseudomo- nas aerugi- mosa 104 7 1 1,56 1,56 3,13 6,25 3,13 6,25 1,56 12,5 3,13 3,13 12,5 6,25 6,25 6,25 3,13 . 3,13 1,56 1,56 3,13 12,5 12,5 3,13 3,13 3,13 3,13 3,13 6,25 3,13 6,25 J 6,25 | 3,13 3,13 6,25 1,5617 95635 18 1 xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII Zwiazek o wzorze 57 Ampicylina Amoksycylina | Carbenicylina 2 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 1,56 1,56 0,78 0,78 0,78 0,1 0,2 0,78 3 1,56 3,13 1,56 6,25 1,56 12,5 6,25 3,13 1,56 100 6,26 12,5 12,5 4 1,56 3,13 1,56 3,13 1,56 6,25 6,25 6,25 1,56 1,56 3,13 0,78 0,0125 0,05 0,025 0,2 0,05 0,2 0,2 0,2 0,025 0,30 1,56 12,5 0,78 6 12,5 12,5 6,25 6,25 12,5 6,25 50 50 200 200 7 1,56 3,13 1,56 3,13 1,56 6,25 3,18 6,25 1,56 50 200 200 90—100 | Uiwaga: Zwiazek o wzorze 57 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 433 784. PL