Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylowych o wzorze ogólnym 1, ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami w przypadku gdy B oznacza grupe hydroksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe farmakologiczne wlasciwosci, dzialaja one w szczegól¬ nosci przeciwzapaleniowo.We wzorze 1 R! oznacza atom fluoru albo chloru, a B oznacza grupe hydroksylowa, III-rzed.alkoksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza trzeciorzedowa grupe alkilowa, otrzymuje sie z halogen¬ ków o wzorze ogólnym 2, w którym Rt ma znaczenie podane wyzej, a Hal oznacza atom chlorowca przez reakcje z metalizowanym estrem trzeciorzedowego alkilu kwasu octowego o wzorze ogólnym 3, w którym Me oznacza atom litu lub sodu, a III-rzed.alkil oznacza trzeciorzedowa grupe alkilowa o 4—10 atomach wegla.Potrzebne enblany estru HI-rzed.alkilu kwasu octowego, np. enolan litowy estru Ill-rzed.butylu kwasu octowego otrzymuje sie in situ z estru HI-rzed.alkilu kwasu octowego i amidu metalu alkalicznego, np. dwualkilo- amidku litu, szczególnie N-izopropylocykloheksyloamidku litu, w czterowodorofuranie, w temperaturze —78°C lub jeszcze lepiej przez dzialanie amidku litu w cieklym amoniaku. Szczególnie korzystne wyniki osiaga sie stosujac 2 mole amidku metalu alkalicznego i 2 mole estru IH-rzed.alkilu kwasu octowego na 1 mol halogenku o wzorze ogólnym 2.Z otrzymanych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza trzeciorzedowa grupe alkilowa mozna wytworzyc zwiazki o wzprze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe hydroksylowa przez poddanie tych zwiaz¬ ków np. pirolizie.Pirolize prowadzi sie w temperaturze 150-250°C, przy czym uwalnia sie izoalkilen.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, o ile nie zostaly wytworzone z optycznie czynnych produktów posrednich, wystepuja jako racematy, które latwo mozna rozdzielic za pomoca frakcjonowanej krystalizacji ich soli z optycz-2 94 271 nie czynnymi zasadami na ich aktywne optycznie skladniki. Szczególnie zaleca sie rozszczepianie racematów za pomocachininy. .Jezeli otrzymuje sie podanym sposobem kwas o wzorze ogólnym 1 (B = grupa hydroksylowa), to mozna go • w znany sposób przeprowadzic wjego ester.Kwasy o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe hydroksylowa, mozna przeprowadzic w pozadane sole, np. z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Jako organiczne zasady stosuje sie szczególnie dwuetano- loamine, morfoline, cykloheksyloamine i piperazyne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym Hal oznacza atom chlorowca, mozna latwo otrzymac przez redukcje ketonów o wzorze ogólnym 4 kompleksowymi wodorkami metali, zwlaszcza borowodorkiem sodu. Wytwarza sie najpierw zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym zamiast atomu chlorowca znajduje sie grupa hydroksylowa. Stad wytwarza sie latwo odpowiednie zwiazki o wzorze ogólnym 2, w znany sposób przez trakto¬ wanie np. kwasem chlorowcowodorowym, halogenkiem fosforu lub halogenkiem tionylu. Ketony o wzorze ogól¬ nym 4, otrzymuje sie latwo z odpowiednio podstawionych bifenyli przez reakcje z chlorkiem acetylu w obec¬ nosci bezwodnego chlorku glinu.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dobre dzialanie przeciwzapaleniowe.Nastepujace np. substancje poddano badaniom pod wzgledem ich absolutnego dzialania przeciwzapalenio- wego i ich toksycznosci: kwas 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowy s A kwas 3-/2'-chloro-4-bifenylo/-maslowy = B Substancje te badano w porównaniu ze znanym fenylobutazonem na ich dzialalnosc tlumiaca stany zapale- niowe, takie jak obrzeki wywolane kaolinem i karagonem (lichen carragen = mech islandzki), na tylnej lapie szczura oraz ich toksycznosc ostra po podaniu doustnej dawki szczurom. a) Obrzek na tylnej lapie szrrura wywolany kaolinem Obrzek wywolano metoda Hillebrecht'a (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 /1954/), przez wstrzykiwanie pod podeszwe lapy szczura 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze NaCl. Pomiary gruboscii lapy prowa¬ dzono metoda Doepfner'a i Carlettfego (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 /l958/). Samcom szczura FW o wadze 120—150 g podawano badane substancje za pomoca zglebnika przelykowo-zoladkowego na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 godzinach od wywolania obrzeku mierzono wielkosc opuchlizny traktowa¬ nych badana substancja zwierzat i porównywano ja z opuchlizna u zwierzat kontrolnych. Przez graficzna ekstra¬ polacje otrzymanych wartosci procentowych przy róznych dawkach okreslono dawke przy której wystepuje 35% zmniejszenie opuchlizny (ED3 5). b) Obrzek tylnej lapy szczura wywolany karragenina Obrzek wywolano metoda Winter'a i inn. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 /l962/), przez wstrzykiwa¬ nie pod podeszwe lapy szczura 0,5 ml 1% roztworu karrageniny w 85% roztworze NaCl. Badane substancje podawano na 60 minut przed wywolaniem obrzeku.Po 3 godzinach od wywolania obrzeku przeprowadzono pomiary jak w próbie obrzeku wywolanego kaolinem. c) Ostra toksycznosc Ostra toksycznosc LD5 0 oznacza sie po podanej doustnie dawce jednakowym ilosciom samców i samic szczura FW 49 o sredniej wadze 135 g. Substancje podawano zmieszane z tyloza.Obliczanie LD5 0 przeprowadzano w miare mozliwosci metoda Lichtfield'a i Wilcoxon'a na podstawie licz¬ by zwierzat, które po przyjeciu róznych dawek padly w ciagu 14 dni. d) Wskaznik terapeutyczny stanowiacy miare zakresu terapeutycznego oznaczono jako stosunek wartosci LD50 przy doustnym podawaniu szczurom badanych zwiazków, do sredniej wartosci ED35 ustalonej przy badaniu zdolnosci przeciwdzialania stanom zapalnym wywolanym próba obrzeku kaolinowego i karragenino- wego.Otrzymane w tych badaniach wyniki podane sa w nastepujacej tablicy.Wymienione wyzej zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon ich pozadanym dzialaniem przeciwzapale- niowym.Poniewaz toksycznosc ich nie wzrasta równolegle ze wzrostem ich dzialania przeciwzapaleniowego, prze¬ wyzsza wskaznik terapeutyczny nowych zwiazków wskaznik terapeutyczny fenylobutazonu dwukrotnie lub wiecej.94271 3 Tablica Substancja l * Fenylobuta-' zon 1 A B Obrzek kaolinowy, ED35 doustnie mg/kg 58 19 18,5 Obrzek karageninowy ED35 doustnie 1 mg/kg 69 ,5 , 15 Srednia wattosc •¦',.ED35 * mg/kg 63,5 14,8 16,6 Ostra toksycznosc szczurów mg/kg 864 540 745 Granice przy 95% prawdopodo- • bienstwie 793-942 422-691 596-931 Wskaznik terapeutyczny Stosunek toksycz¬ nego dzialania do dzialania przeciwwysieko- wego LD50/ED35 13,6 36,5 44,3 Przyklad I. Rozdzielanie racemicznego kwasu 3-/2'-fluoro-4- bifenylilo/-maslowego na optycznie czynne skladniki 77,5 g (0,3 mola) kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowego rozpuszcza sie w 1,5 1 etanolu i zadaje roztwo¬ rem 97,2 g (0,3 mola) chininy do rozszczepiania racematów „Merck" w 1,5 1 etanolu. Otrzymuje sie bezbarwny osad A, który odsacza sie i przesacz B.Osad A przekrystalizowuje sie 15 razy z etanolu (razem 301), przy czym otrzymuje sie prawoskretny kwas 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowy, o temperaturze topnienia 87-88°C (z cykloheksanonu) [a]^° = +34,5°.Wydajnosc: 5,5 g.Przesacz B uwalnia sie od rozpuszczalnika i pozostalosc rozpuszcza w 500 ml goracego metanolu. Przy oziebianiu wydziela sie osad, który odsacza sie i odrzuca. Przesacz traktuje sie w ten sam sposób 4-krotnie metanolem, który nastepnie odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml cieplego octanu etylu, z którego po pozostawieniu wytraca sie osad. Osad ten odsacza sie i przekrystalizowuje z octanu etylu (okolo 500 ml). Otrzymuje sie lewoskretny kwas 3-/2,-fluoro-4-bifenylo/-maslowy, o temperaturze topnienia 85-87°C (z cykloheksanu) [a]^° = -33,5°, z wydajnoscia 2,3 g.Przyklad II. Kwas 3-/2l-fluoro-4-bifenylo/-maslowy a) Ester IH-rzed.butylu kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowego Do zawiesiny amidku litu w 320 ml cieklego amoniaku, utworzonej przez dzialanie czubka szpachelki dziewieciowodzianu azotanu zelaza na roztwór 1,11 g (0,16 mola) litu w amoniaku, wkrapla sie utrzymujac temperature reakcji -40°C 18,6 g (0,16 mola) bezwodnego estru IH-rzed.butylu kwasu octowego, po czym miesza dalej w tej temperaturze przez 45 minut. Nastepnie wkrapla sie, utrzymujac temperature wewnetrzna -40°C roztwór 23,6 g (0,085 mola) l-bromo-l-/2'-fluoro-4-bifenylo/-etanu w 30 ml bezwodnego eteru i miesza dalej przez 2 godziny w temperaturze -40°C. Wszystkie te operacje prowadzi sie korzystnie w atmosferze suche¬ go, czystego azotu.Dodajac porcjami 10,7 g (0,2 mola) chlorku amonu rozklada sie, rozciencza 200 ml eteru i pozostawia na noc do odparowania amoniaku, po czym miesza z 300 ml wody, rozdziela fazy i ekstrahuje wodna warstwe wyczerpujaco eterem. Polaczone fazy eterowe przemywa sie 3 x 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymany surowy produkt (18,0 g) oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej na lacznie 1 kg zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine benzenu i eteru naftowego, w stosunku objetosciowym 1:1, po czym przekrystalizowuje dwukrotnie z eteru naftowego. Otrzymuje sie 8,0 g (30% wydaj¬ nosci teoretycznej) pozadanego estru IH-rzed.butylu kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowego, o temperaturze topnienia 87-88°C. b) Kwas 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowy Mieszanine 1500 mg (0,00477 mola) estru IH-rzed.butylu kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowego, 10 ml stezonego kwasu solnego i 6 ml dioksanu ogrzewa sie do wrzenia przez 5 godzin pod chlodnica zwrotna, po czym pozostawia do oziebienia, rozciencza 50 ml wody i ekstrahuje dokladnie eterem. Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie dwukrotnie mala iloscia wody, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc olejowa rozpuszcza sie w goracym acetonie i przez traktowanie molowa iloscia cykloheksyloaminy przeprowadza w odpo¬ wiednia sól. Temperatura topnienia: 162-163°C. Uwolniony z soli cykloheksyloaminowej kwas topnieje po przekrystalizowaniu z cykloheksanu w temperaturze 98—99°C.4 94 271 c) Kwas 3-/2,-fluoro-4-bifenylo/-maslowy 2000 mg (0,00636 mola) estru III-rzed.butylu kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowego ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury 200°C, po czym w pobranej próbce poddanej analizie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii, nie stwierdza sie obecnosci produktu wyjsciowego. Po ziebieniu produkt reakcji rozpuszcza sie w 50 ml eteru, przemywa roztwór 20 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie jak wyzej przez sól cykloheksyloamoniowa (temperatura topnienia 163—164°C). Wolny kwas topnieje po przekrystalizowaniu z cykloheksanu w temperaturze 98—99°C. Wydajnosc wynosi 1300 mg (79% wydajnosci teoretycznej).W ten sam sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: kwas 3-/4'-fluoro-4- bifenylo/-maslowy, o temperatu¬ rze topnienia 141-143°C (z etanolu); kwas 3-/2'-chloro- 4-bifenylo/-maslowy, o temperaturze topnienia 128—129°C; kwas 3-/3'-chloro-4-bifenylo/- maslowy, o temperaturze topnienia 106-108°C.Z kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowego otrzymuje sie dzialajac alkoholem metylowym wzglednie ety¬ lowym, w obecnosci katalicznych ilosci stezonego kwasu siarkowego, przy ogrzaniu do temperatury wrzenia karbinolu, ester metylowy kwasu 3-/2'-fluoro-4- bifenylo/-maslowego, o temperaturze topnienia 49-50°C, wzglednie ester etylowy kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylo/-maslowego, o temperaturze wrzenia l54°C0,l mmitem. peraturze topnienia 32—34°C.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 celem farmaceutycznego stosowania mozna przeprowadzac ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi o wzorze ogólnym 1, w preparaty farmaceutyczne. Dawka jedno¬ stkowa wynosi 50-400 mg, zwlaszcza 100-300 mg, dawka dzienna wynosi 100-1000 mg, zwlaszcza 150-600 mg. PL