Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylowych o wzorze ogólnym 1 oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami w przypadku gdy B oznacza grupe hydroksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialaja przeciwzapaleniowo.We wzorze 1 Rx oznacza atom fluoru lub chloru, a B oznacza grupe hydroksylowa, metoksylowa lub etoksylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie korzystnie i z duza wydajnoscia przez reakc e zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rt i Hal oznaczaja atomy chlorowca, przy czym Hal oznacza zwlaszcza atom chloru lub bromu, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R7 oznacza grupe alkilowa lub aryloalkilowa otrzymujac najpierw zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ri i R7 maja wyzej podane znacze¬ nie, który nastepnie przeprowadza sie w zwiazek o wzorze ogólnym 1.Wystepujace we wzorach 3 i 4 grupy alkilowe obejmuja zwlaszcza grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa i pentylowa, grupy aryloalkilowe - grupe benzylowa, 2-fenyloetylowa, 4-bifenylilometylowa, 2-(4-bifenylilo)-etylowa.Reakcja zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 do zwiazku o wzorze ogólnym 4, zachodzi przez ogrzewanie w obojetnym bezwodnym rozpuszczalniku, np. w octanie etylu, czterowodorofuranie lub toluenie, skutecznie w temperaturze 60-120°C. Stosuje sie przy tym korzystnie podwójna ilosc molowa zwiazku o wzorze 3 w przeliczeniu na ilosc molowa zwiazku o wzorze 2.W trakcie reakcji wytraca sie ester halogenku kaiboksymetylo-trójfenylo-fosfoniowego, o wzorze ogólnym , który odsacza sie. Zwiazek o wzorze ogólnym 4 pozostaje w przesaczu, który zateza sie, alkalizuje mocna zasada, zwla&zcza lugiem sodowym, ogrzewa i,zakwasza. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe hydroksylowa. Jezeli zwiazek o wzorze ogólnym 4 bedzie sie ogrzewac z woda zamiast z zasada, to wyodrebni sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe alkoksylowa lub aryloalkoksylowa, w zaleznosci od znaczenia R7 w zwiazku o wzorze ogólnym 3.2 94 270 Zwiazki o wzorze ogólnym 1, o ile nie zostaly wytworzone z optycznie czynnych produktów posrednich, wystepuja jako racematy, które latwo mozna rozdzielic za pomoca frakcjonowanej krystalizacji ich soli z optycz¬ nie czynnymi zasadami na ich aktywne optycznie skladniki. Szczególnie zaleca sie rozszczepianie racematów za pomoca chininy.Jezeli otrzymuje sie omówionym sposobem zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe alkoksylowa, to mozna je przez zmydlenie np. lugiem sodowym, przeprowadzic w kwasy (B = grupa hydroksylo¬ wa) lub w ich sole, o wzorze ogólnym 1. Z otrzymanych ewentualnie soli mozna uwolnic kwasy przez zakwasze¬ nie kwasem mineralnym. Zmydlanie mozna katalizowac kwasem.Jezeli otrzymuje sie jednym z wyzej podanych sposobów kwas o wzorze ogólnym 1 (B = grupa hydroksylo¬ wa), to mozna go w znany sposób przeprowadzic w jego ester.Kwasy o wzorze ogólnym 1, w którym B oznacza grupe hydroksylowa, mozna przeprowadzic w pozadane sole, np. z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Jako organiczne zasady stosuje sie szczególnie dwuetano- loamine, morfoline, cykloheksyloamine i piperazyne.Czesciowo znane z literatury zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, mozna latwo otrzymac przez reduk¬ cje ketonów o wzorze ogólnym 6 kompleksowymi wodorkami metali, zwlaszcza borowodorkiem sodu i nastep¬ nie reakcje utworzonego hydroksyzwiazku w znany sposób z kwasem chloroweowodorowym, halogenkiem fosfo¬ ru lub halogenkiem tionylu. Ketony o wzorze ogólnym 6, otrzymuje sie latwo z odpowiednio podstawionych bifenyli przez reakcje z chlorkiem acetylu w obecnosci bezwodnego chlorku glinu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa znane z literatury lub mozna je wytwarzac analogicznie do znanych z literatury sposobów (Ister i inni Helv. Chim. Acta 40, 1243 (1957).Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dobre dzialanie przeciwzapaleniowe.Nastepujace np. substancje poddano badaniom pod wzgledem ich absolutnego dzialania przeciwzapalenio- wego i ich toksycznosci: kwas 3-(2*-fluoro-4-bifenylflo)-maslówy ¦ A kwas 3-(2t-chloro-4-bifenyIilo)-maslowy . ¦ B Substancje te badano w porównaniu ze znanym fenylobutazonem na ich dzialalnosc tlumiaca stany zapale- niowe, takie jak obrzeki wywolane kaolinem i karragenem (lichen carragen ¦ mech islandzki) na tylnej lapie szczura oraz ich toksycznosc ostra po podaniu doustnej dawki szczurom. a) Obrzek na tylnej lapie szczura wywolany kaolinem.Obrzek wywolano metoda Hillebreeht'a (Arzneimittel—Forach. 4, 607 (1954) przez wstrzykiwanie pod podeszwe lapy szczura 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85 roztworze NaCl. Pomiary grubosci lapy prowadzo¬ no metoda Doepfner'a i Carlettfego (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958). Samcom szczura FW 49 o wadze 120—150 g podawano badane substancje za pomoca zglebnika przelykowo-zoladkowego na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 godzinach od wywolania obrzeku mierzono wielkosc opuchlizny traktowa¬ nych badana substancja zwierzat i porównywano ja z opuchlizna u zwierzat kontrolnych. Przez graficzna ekstra¬ polacje otrzymanych wartosci procentowych przy róznych dawkach okreslano dawke, przy której wystepuje % zmniejszenie opuchlizny (ED3 5). b) Obrzek tylnej lapy szczura wywolany karragenina.Obrzek wywolano metoda Winter'a i inn. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962), przez wstrzykiwanie pod podeszwe lapy szczura 0,5 ml 1% roztworu karrageniny w 85% roztworze NaCl. Badane substancje podawa¬ no na 60 minut przed wywolaniem obrzeku.Po 3 godzinach od wywolania obrzeku przeprowadzono pomiary, jak w próbie obrzeku wywolanego kaolinem. c) Ostra toksycznosc.Ostra toksycznosc LD5 0 oznacza sie po podanej doustnie dawce jednakowym ilosciom samców i samic szczura FW 49 o sredniej wadze 135 g. Substancje podawano zmieszane z tyloza.Obliczanie LD5 0 przeprowadzono w miare mozliwosci metoda Lichtfield'a i Wilcoxon'a na podstawie licz¬ by zwierzat, które po przyjeciu róznych dawek padly w ciagu 14 dni. d) Wskaznik terapeutyczny, stanowiacy miare zakresu terapeutycznego oznaczano jako stosunek wartosci LD50 przy doustnym podawaniu szczurom badanych zwiazków, do sredniej wartosci ED35 ustalonej przy badaniu zdolnosci przeciwdzialania stanom zapalnym wywolanym próba obrzeku kaolinowego i karragenino- wego.Otrzymane w tych badaniach wyniki podane sa w nastepujacej tablicy.Wymienione wyzej zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon ich pozadanym dzialaniom przeciwzapa- leniowym.94 270 3 Poniewaz toksycznosc ich nie wzrasta równolegle ze wzrostem ich dzialania przeciwzapaleniowego, prze¬ wyzsza wskaznik terapeutyczny nowych zwiazków wskaznik terapeutyczny fenylobutazonu dwukrotnie lub wiecej.Tablica Substancja Fenylobuzon A B Obrzek kaolinowy ED35 dousthie mg/kg 58 19 18,5 Obrzek karageninowy ED35 doustnie mg/kg 69 ,5 Srednia wartosc ED35 mg/kg 63,5 14,8 16,8 Ostra toksycznosc szczurów mg/kg 864 540 745 Granice przy 95% prawdopodo¬ bienstwie 793-942 422-691 596-931 Wskaznik terapeutyczny Stosunek toksycz¬ nego dzialania do dzialania przeciwwysiekowego LD50/ED35 1 13,6 36,5 44,4 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac ewentualnie z innymi substancjami czynnymi do stosowania farmaceutycznego, na zwykle stosowane formy uzytkowe. Dawka jednostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100-300 mg. Dawka dzienna wynosi 100-1000 mg zwlaszcza 150-600 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. a) Ester etylowy kwasu [l-/2'-fluoro-4-bifenylilo/- l-etylo]-trójfenylofosforanylide- no/-octowego 69,7 g (0,2 mola) estru etylowego kwasu (trójfenylofosforanylideno/-octowego (o temperaturze topnienia 123-125°) ogrzewa sie podczas mieszania pod chlodnica zwrotna z 27,9 g (0,1 mola) l-/2'-fluoro-4-bifenyli- lo/-l-bromoetanu w 300 ml absolutnego octanu etylu przez 54 godziny. Po tym wytracony bromek karboetoksy- metylo*trójfenylofosfoniowy odsacza sie i odrzuca. Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje ester etylowy kwasu [l-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-l-etylo] -/trójfenylofosforanylideno/-octowego, w postaci gestej cieczy, który jako surowy produkt moze byc dalej przerabiany. b) Kwas 3-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-maslowy Otrzymany pod a) surowy ester rozpuszcza sie w 500 ml metanolu, dodaje 150 ml 20% KOH i ogrzewa przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, po czym oddestylowuje metanol, pozostalosc zadaje 600 ml wody i wytrzasa 2 x 200 ml eteru* Roztwór eterowy odrzuca, a wodny zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i wy¬ tracony osad rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy i uwalnia od rozpuszczalnika.Otrzymuje sie 12 g (46,5% wydajnosci teoretycznej) kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego, jego wytracona w acetonie sól cykloheksyloaminowa topnieje w temperaturze 161 —163°C z rozkladem, uwolniony z niej kwas topnieje w temperaturze 100°C.Przyklad II. a) Ester etylowy kwasu [l-/2,-chloro-4-bifenylilo/- l-etylo]-/trójfenylofosforanylide- no/-octowy 7,55 g (0,025 mola) 172*-chloro-4-bifenylilo/-l-bromoetanu i 17,4 g (0,05 mola) estru etylowego kwasu (trójfenylofosforanylideno/-octowego w 100 ml bezwodnego kwasu octowego ogrzewa sie przez 84 godziny pod chlodnica zwrotna i dalej postepuje jak w przykladzie I pod a). Otrzymuje sie wyzej wymieniony ester w postaci pólstalego produktu, który bez dalszego oczyszczania przerabia sie dalej. b) Kwas 3-/2,*chloro-4-bifenylilo/-maslowy Otrzymany w przykladzie pod a) surowy ester przerabia sie dalej jak w przykladzie I pod b), po czym otrzymuje sie sól cykloheksyloaminowa kwasu 3-/2'-chloro-4-bifenylilo/-maslowego, o temperaturze topnienia 179—181°C z wydajnoscia 39,3% wydajnosci teoretycznej. Wolny kwas topnieje w temperaturze 128—129°C.Przyklad III. Kwas 3-/4,-fluoro-4-bifenylilo/-maslowy Z l-/4,-fluoro*4-bifenylilo/-l-bromoetanu i estru etylowego kwasu trójfenylofosforanylideno-octowego wytwarza sie zupelnie analogicznie jak w przykladzie I kwas 3-/4'-fluoro-4-bifenylilo/-maslowy, o temperaturze topnienia 141-143°C (z etanolu).4 94 270 W analogiczny sposób wytwarza sie równiez kwas 3-/3,-chloro-4-bifenylilo/-maslowy, o temperaturze top¬ nienia 106-108°C.Z kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego wytwarza sie za pomoca metanolu lub etanolu w obecnosci katalitycznej ilosci stezonego kwasu siarkowego, przez ogrzewanie do temperatury wrzenia stosowanego karbino- lu, odpowiednio ester metylowy kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego, o temperaturze topnienia 49-50°C lub ester etylowy kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego, o temperaturze wrzenia 154°C/0,1 mm Hg, o tem¬ peraturze topnienia 32—34°C.Przyklad IV. Rozdzielanie racemicznego kwasu 3-/2'-fiuoro-4-bifenylilo/-maslowego na optycznie czynne skladniki 77,5 g (0,3 mola) kwasu 3-/2'-fluoro-4-bifenylilo/-maslowego rozpuszcza sie w 1,5 1 etanolu i zadaje roz¬ tworem 97,2 g (0,3 mola) chininy (do rozszczepiania racematów „Merck"), w 1,5 1 etanolu. Otrzymuje sie bezbarwny osad A, który odsacza sie i przesacz B.Osad A przekrystalizowuje sie 15 razy z etanolu (razem 301), przy czym otrzymuje sie prawoskretny kwas 3-/2l-fluoto-4-bifenylilo/-maslowy o temperaturze topnienia 87-88°C (z cykloheksanu) [a]^° = + 34,5°. Wydaj¬ nosc: 5,5 g.Przesacz B uwalnia sie od rozpuszczalnika i pozostalosc rozpuszcza w 500 ml goracego metanolu. Przy oziebieniu wydziela sie osad, który odsacza sie i odrzuca. Przesacz traktuje sie w ten sam sposób 4-krotnie metanolem, który nastepnie odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml cieplego octanu etylu, z którego po pozostawieniu wytraca sie osad. Osad ten odsacza sie i przekrystalizowuje z octanem etylu (okolo 500 ml). Otrzymuje sie lewoskretny kwas 3-/2*-fluoro-4-bifenylilo/-maslowy, o temperaturze topnienia 85—87°C (z cykloheksanu) [a]™ ¦ - 33,5°, z wydajnoscia 2,3 g. PL