PL94162B1

PL94162B1 - Cardioactive amines[CH554311A]

Info

Publication number: PL94162B1
Application number: PL1971145500A
Authority: PL
Original assignee: Cibageigy Ag
Priority date: 1970-01-08
Filing date: 1971-01-07
Publication date: 1977-07-30
Also published as: SU450397A3; CH554311A; SU420171A3; ZA708599B; PL94154B1; SU578861A3; SU474972A3; SU563911A3; SU475764A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ureidofenoksy-2-hydroksy-3-aminopro- panów o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wo¬ doru lub jednowartosciowa reszte weglowodorowa o charakterze alifatycznym, R2 oznacza jednowar- 5 tosciowa reszte weglowodorowa o charakterze ali¬ fatycznym, lub tez Ri i R2 razem oznaczaja dwu- wartosciowa reszte weglowodorowa o charakterze alifatycznym lub dwuwartosciowa reszte weglowo¬ dorowa o charakterze alifatycznym, porozdzielana 10 przez heteroatomy, R3 oznacza reszte alifatyczna lub cykloalifatyczna, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy alkil, nizszy alkenyl, nizszy alkinyl, nizszy alkoksyl, nizszy alkenyloksyl, nizszy alkinyloksyl lub chlorowiec, przy czym reszta ureidowa umiej- 15 scowiona jest w polozeniu meta- lub zwlaszcza para- w stosunku do reszty zawierajacej podstaw¬ nik R3, jak i soli tych zwiazków.Jako reszty o charakterze alifatycznym odpo¬ wiednie sa reszty, w których pierwszy zwiazany 20 z atomem azotu wegiel nie nalezy do ukladu aro¬ matycznego.Oznaczone symbolami Rx i R2 ewentualnie pod¬ stawione jednowartosciowe reszty weglowodorowe o charakterze alifatycznym moga byc identyczne 25 lub rózne i moga oznaczac ewentualnie podstawio¬ ne reszty weglowodorowe, takie jak alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-alifatyczne lub aryloalifatyczne, jak np. alkil, hydroksyalkil, al¬ kenyl, alkinyl, cykloalkil, cykloalkenyl, cyklo- 30 alkilo-alkil lub -alkenyl, cykloalkenyloalkil lub -alkenyl, aryloalkil lub aryloalkenyl, np. fenylo- alkil o nizszej grupie alkilowej lub nizszy alkenyl, a zwlaszcza nizsze reszty wymienionego rodzaju, przy czym okreslenie „nizsze reszty" obej¬ muje te reszty, które zawieraja do 7 atomów wegla.Nizszymi resztami alkilowymi sa np. reszta me¬ tylowa, etylowa, n-propylowe lub izopropylowa lub butylowa, pentylowa lub heksylowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, które moga byc zwiazane w dowolnym miejscu.Jako nizsze reszty alkenylowe wymienia sie np. reszty, jak allilowa lub metyloallilowa. Nizsza reszte alkinylowa jest zwlaszcza reszta propargi- lowa.Resztami cykloalkilowymi lub cykloalkenylowy- mi sa np. ewentualnie niskoalkilowane reszty cykloalkilowe lub cykloalkenylowe z 3—7, a zwla¬ szcza 5—7 czlonami pierscienia, jak ewentualnie niskoalkilowany cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo- heptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, np. 1- lub 3-cykloheksenyl, lub cykloheptenyl.Jako reszty cykloalkilo-alkilowe lub cykloalkilo- alkenylowe odpowiednie sa zwlaszcza takie, w któ¬ rych czesci alkilowe wzglednie alkenylowe sa niz¬ szymi resztami alkilowymi wzglednie alkenylowy- mi, korzystnie wyzej wymienionymi, a w których czesci cykloalkilowe maja znaczenie zwlaszcza wy¬ zej podane dla reszt cykloalkilowych, jak 1- lub 2-cyklopentyloetylowa, 1-, 2- lub 3-cykloheksylo- 9416294162 4 propylowa, cykloheptylo-metylowa lub 1- lub 2-cykloheksylo-etylowa.Jako reszty cykloalkenylo-alkilowe lub cyklo- alkenyloalkenylowe korzystnie sa takie, w których czesci alkilowe lub alkenylowe sa nizszymi alkila- mi wzglednie alkenylowymi, zwlaszcza wyzej wy¬ mienionymi, a w których czesci cykloalkenylowe maja przede wszystkim znaczenie podane dla reszt cykloalkenylowych, jak 1- lub 2-cyklopent-3-etylo- -etylowa, 1- lub 2-cykloheks-3-enylo-etylowa.Resztami fenylo-nisko-alkilowymi sa np. takie, w których czesci niskoalkilowe maja wyzej podane znaczenie, jak 1- lub 2-fenylo-etylowa lub benzy¬ lowa, przy czym czesci fenylowe sa ewentualnie podstawione przez niskoczasteczkowe alkile, zwla¬ szcza przez wymienione wyzej niskoczasteczkowe reszty alkoksylowe, atomy chlorowców lub reszte trójfluorometylowa, podczas gdy reszty fenylo- niskoalkenylowe sa np. takimi, w których nisko¬ czasteczkowe reszty alkenylowe maja wyzej wy¬ mienione znaczenie, jak np. 1- lub 2-fenylo-steny- lowa lub cynnamylowa, przy czym czesci fenylowe sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej dla reszt fenylo-niskoalkilowych.Nizszymi resztami alkoksylowymi sa np. grupy: metoksylowe, etoksylowa, propoksylowa, izopropo- ksylowa, butoksylowa, amyloksylowa lub metyleno- dwuoksylowa.Jako atomy chlorowca wymienia sie zwlaszcza fluor, chlor i brom.Dwuwartosciowe reszty weglowodorowe o cha¬ rakterze alifatycznym, reprezentowane wspólnie przez Ri i R2, a które ewentualnie moga zawierac heteroatomy, sa zwlaszcza resztami nisko-alkenylo- wymi, które moga zawierac lancuch ewentualnie rozgaleziony, a które zawieraja przede Wszystkim 4—6 atomów wegla w lancuchu przy nieprzerwa¬ nym lancuchu weglowym, wzglednie 4- lub 5- lan- cuchowych atomów wegla, gdy lancuch weglowy przerwany jest heteroatomem. Jako heteroatomy odpowiednie sa zwlaszcza atomy tlenu, siarki i azo¬ tu. Przykladami tego rodzaju reszt sa butylen-(l,4), pentylen (1,5), heksylen-(l,5), heksylen-(2,5), heksy- len-(l,6), heptylen-(l,6), 3-aksapentylen-(l,5), 3-oksa- -heksylen-(l,6), 3-tiapentylen-(l,5), 2,4-dwumetylo- -3-tiapentylen-(l,5), 3-aza-pentylen-(l,5), 3-niskoal- kilo-3-azapentylen-(l,5), jak 3-metylo-3-aza-penty- len-(l,5) lub 3-azaheksylen-(l,5).Resztami niskoalkenyloksylowymi sa np. grupy alliloksylowe lub metalliloksylowa, a resztami niskoalkinylooksylowymi sa zwlaszcza grupy jak própargiloksylowa.Alifatyczna lub cykloalifatyczna reszta R3 ozna¬ cza korzystnie weglowodorowa reszte alifatyczna lub cykloalifatyczna, zwlaszcza jedna z wyzej wy¬ mienionych.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci farma¬ kologiczne. Hamuja one kardioselektywnie p-recep- tory, jak wykazano w badaniach na zwierzetach, np. w dawkach dozylnych 0,1—1 mg/kg podawa¬ nych kotom pod narkoza pentabarbitalowa w te¬ scie izoproterenolo-techykardialnym, przy dozyl¬ nych dawkach w ilosci wiekszej niz 10 mg/kg na kotach narkotyzowanych przez zahamowanie izo- proterenolowego rozszerzania naczyn, na izolowa¬ nym sercu swinki morskiej wedlug Lagendorffa w stezeniu okolo 0,3—3 y/ml przez zahamowanie ta- chykardii izoproterenolowej (blokada p-receptorów kardialnych) jak równiez przy dozylnych dawkach okolo 5—30 mg/kg narkotyzowanego kota przez blo¬ kade naczyniowych p-receptorów. Nowe zwiazki moga wiec byc stosowane jako kardioselektywne czynniki blokujace p-receptory. Nowe zwiazki sa tez cennymi produktami posrednimi dla otrzymy¬ wania innych wartosciowych produktów, zwlaszcza zwiazków czynnych farmakologicznie.Szczególnie wyróznic nalezy zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, niskoczastecz- kowy rodnik alkilowy, niskoczasteczkowy alkenyl, cykloalkil o 4—7 czlonowym pierscieniem lub fe- nyloalkil, R2 i R3, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja niskoczasteczkowy alkil, nisko¬ czasteczkowy alkenyl, cyklo alkil z 4—7 czlonowym pierscieniem, lub fenyloalkil, w którym alkil jest nizszym alkilem, R4 oznacza atom wodoru, grupy jak nizszy alkil, nizszy alkenyl, nizszy alkinyl i nizszy alkoksyl, zwlaszcza wyzej wymienione, nizszy alkenyloksyl, nizszy alkinyloksyl, chlorowiec, zwlaszcza wyzej wymieniony.Szczególnie cenne ze wzgledu na wlasnosci far¬ makologiczne sa zwiazki o wzorze 2, w którym R/ i R2' oznaczaja kazdorazowo niskoczasteczkowy alkil, R/ niskoczasteczkowy alkil o lancuchu pro¬ stym lub zwlaszcza rozgalezionym, jak korzystnie H-rzed.-butyl, Hl-rzed.-butyl lub zwlaszcza izo¬ propyl, lub cykloalkil z 5—7 czlonowym pierscie¬ niem weglowodorowym, R4 oznacza niskoczastecz¬ kowy alkenyl, niskoczasteczkowy alkinyl lub zwla¬ szcza atom wodoru, chlorowiec, niskoczasteczkowy alkil, niskoczasteczkowy alkoksyl, niskoczasteczko¬ wy alkenyloksyl, niskoczasteczkowy alkinyloksyl, w kazdym przypadku zawierajacy do 4 atomów wegla jak i zwiazki o wzorze 2 szczególnie takie, w których R/, R2' i R3' maja wyzej podane zna¬ czenie a R4 oznacza atom wodoru lub korzystnie atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, jak l-[(p-N,,N/-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloamino-propan, l-[(m-N',N'-dwumetylo- ureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropylamino-pro- pan, l-[(0-allilo-p-N',N'-dwumetyloureido)-feno- ksy]-2-hydtroksy-3-izopropyloaminopropan, 1- [(o- -metoksy-p-N,,N,-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hy- droksy-3-izopropyloamino-propran, 1-[(p-N',N'-(3- -oksapentyleno-l,5)-ureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3- -izopropyloamino-propan, a szczególnie l-[(o-chlo- ro-p-N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloamino-propran, które przykladowo, przy dozylnej dawce 0,1—1 mg/kg kota, pod nar¬ koza pentobarbitalowa, hamuja tachykardie izo- proterenolowa (0,5 y/kg dozylnie), a przy dozylnej dawce ponad 10 mg/kg u kota w narkozie penta- berbitalowej hamuja izoproterenolowe rozszerzanie naczyn (0,5 y/kg dozylnie) w stezeniach od 0,3—3 y/mg hamuja na izolowanym sercu swinki mor¬ skiej (wg Langedorffa) tachykardie izoproterenolo- wa (0,005 y/ml) (blokada kardialnych P-receptorów), jak równiez w dawkach dozylnych od 5—30 mg/kg blokuja u narkotyzowanego kota p-receptory na¬ czyniowe. Nowe zwiazki otrzymuje sie metodami w zasadzie znanymi. 40 45 50 55 605 94162 6 I tak np. mozna wytworzyc nowe zwiazki o wzo¬ rze 1, jesli poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, ze zwiazkiem o wzorze Z2—R3, w których to wzo¬ rach Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jeden z symboli Za lub Z2 oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa a drugi z tych symboli oznacza grupe aminowa i X! oznacza gru¬ pe hydroksylowa, albo jesli Z2 oznacza grupe ami¬ nowa, a Zx razem z X! tworzy grupe epoksydowa, a zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym Zi oznacza grupe aminowa, wystepuje w postaci ami¬ ny o wzorze 3 lub jako jego produkt kondensacji z aldehydem lub ketonem, a reszta ureidowa kazdo¬ razowo umiejscowiona jest w polozeniu meta lub para do reszty zawierajacej podstawnik R3, w obec¬ nosci zasadowego srodka kondensujacego.Mozna równiez np. zwiazek o wzorze 4, w któ¬ rym Rlt R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, Xx oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza reaktyw¬ na, zestryfikowana grupe hydroksylowa, a reszta ureidowa umiejscowiona jest w polozeniu meta- lub para do reszty zawierajacej podstawnik R3, albo Xx i Z razem tworza grupe epoksydowa, pod¬ dac reakcji z amina o wzorze NH2—R3, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie.Zestryfikowana, zdolna do reakcji grupa hydro¬ ksylowa jest zwlaszcza grupa zestryfikowana sil¬ nym kwasem nieorganicznym lub organicznym, ko¬ rzystnie kwasem chlorowco-wodorowym, jak kwa¬ sem chlorowodorowym, bromowodorowym lub jednowodórowym, dalej kwasem siarkowym lub silnym organicznym kwasem sulfonowym jak sil¬ nym aromatycznym kwasem sulfonowym, np. kwa¬ sem benzenosulfonowym, 4-bromobenzenosulfono- wym lub 4-toluenosulfonowym. Z oznacza zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu.Reakcja przemiany przeprowadzona jest w za¬ sadzie w znany sposób. Jezeli jako produkt wyj¬ sciowy stosuje sie reaktywny ester, wówczas reak¬ cje prowadzi sie korzystnie w obecnosci zasadowe¬ go srodka kondensujacego i/lub z nadmiarem aminy.Mozna równiez zwiazek o wzorze 5 i 7, w któ¬ rym R1? R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ dac reakcji ze zwiazkiem o wzorze Z—R3, w któ¬ rym Z i R3 maja wyzej podane znaczenie. Te reakcje prowadzi sie w znany sposób, korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego i/lub z nadmiarem aminy. Nadajacymi sie zasado¬ wymi srodkami kondensujacymi sa np. alkoholany alkaliczne, zwlaszcza alkoholany sodu lub potasu lub tez weglany alkaliczne, jak weglan sodu lub potasu. 1- [p-(3-metyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan, wytwarzany przez poddanie reakcji 1-[p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-bromopropanu lub l-[p-(3-metyloureido)-feno¬ ksy]-2,3-epoksypropanu, z izopropyloamina. 1-[p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III- -rzed. butyloaminopropan, wytwarzany przez pod¬ danie reakcji 1-[p-(3-metyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-chloropropanu lub l-[p-(3-metylo- ureido)-fenoksy]-2,3-epoksypropanu z Ill-rzed.-bu- tyloamina. l-[p-(3-etyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III- -rzed. butyloaminopropan, wytwarzany przez pod¬ danie reakcji l-[p-(3-etyloureido)-fenoksy]-2-hydro- ksy-3-chloroizopropanu lub l-[p-(3-etyloureido)- -fenoksy]-2,3-epoksypropanu, z Ill-rzed.-butylo- amina i 1-[p-(3-cykloheksyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-III-rzed.-butyloaminopropan wytwarzany przez poddanie reakcji l-[p-(3-cykloheksyloureido)-feno¬ ksy]-2-hydroksy-3-chloropropanu lub l-[p-(3-cyklo- heksyloureido)-fenoksy]-2,3-epoksypropanu z III- -rzed.-butyloamina.Sposród wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazków szczególnie korzystne sa: l-[o-chloro-p-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan wytwarzany przez poddanie reakcji l-[o-chloro-p-(N',N'-dwu- metyloureido)-fenoksy]-2,3-epoksypropanu, z izo¬ propyloamina; 1-[p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloaminopropan, wytwarzany przez pod¬ danie reakcji l-[p-(N'N'-dwumetyloureido)-feno¬ ksy] -2,3,-epoksypropanu, z izopropyloamina; 1-[o-allilo-p-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy] -2- -hydroksy-3-izopropyloaminopropan, wytwarzany przez poddanie reakcji l-[o-allilo-p-(N',N'-dwu- metyloureido)-fenoksy]-2,3-epoksypropanu, z izo¬ propyloamina. 1-[m-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy] -2-hydro- ksy-3-izopropyloaminopropan, wytwarzany przez poddanie reakcji l-[m-(N'N'-dwumetyloureido)- -fenoksy]-2,3-epoksypropanu, z izopropyloamina. l-[o-chloro-p-(morfolinokarbonyloamino)-fenoksy] -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan, wytwarzany przez poddanie reakcji l-[o-chloro-p-(morfolinokar- bonyloamino)-fenoksy] -2-hydroksy-3-chloropropanu lub 1-[o-chloro-p-(morfolinokarbonyloamino)-feno¬ ksy]-2,3-epoksypropanu, z izopropyloamina.W otrzymanych zwiazkach, w ramach definicji podanych dla zwiazku koncowego, mozna podstaw- 40 niki odszczepiac, wprowadzac i przeksztalcac albo otrzymane zwiazki mozna przeksztalcac w znany sposób w inne zwiazki koncowe.Zaleznie od warunków procesu i materialów wyj¬ sciowych otrzymuje sie materialy koncowe w for- 45 mie wolnej lub w formie ich soli addycyjnych z kwasami. I tak moga byc np. otrzymane .zasado¬ we, obojetne lub mieszane sole, ewentualnie -.rów¬ niez ich hemi-, mono-, sesaui- lub poliwodziany.Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami moga 50 byc znanymi metodami przeprowadzone w wolne zwiazki, np. srodkami zasadowymi, jak alkaliami lub wymieniaczami jonowymi. Z drugiej strony otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwa¬ sami organicznymi lub nieorganicznymi. 55 Do otrzymania soli addycyjnych z kwasami sto¬ suje sie zwlaszcza takie kwasy, które sa odpowied¬ nie do tworzenia terapeutycznie dajacych sie sto¬ sowac soli. Jako takie kwasy nalezy wymienic np. kwasy chlorowcowodorowe, kwasy siarkowe, 60 kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchloro¬ wy, kwasy karboksylowe lub sulfonowe alifatycz¬ ne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bur¬ sztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, Winowy, es cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksyma-7 » leinowy lub pirogronowy kwas fenylooctowy, ben¬ zoesowy, p-aminobenzoesowy, antranilowy, p-hy- droksybenzoesowy, salicylowy lub p-amino-salicy- lowy, kwas embenowy, metanosulfonowy, etano- sulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfo- nowy, kwas halogenobenzenosulfonowy, toluenosul- fonowy, naftaleno sulfonowy lub sulfanilowy; me- tionine, tryptofan, lizyne lub arginine.Wymienione jak i inne sole nowych zwiazków, jak np. pikryniany, mozna stosowac do oczyszcza¬ nia otrzymanych wolnych amin, przy czym wolne zasady przeprowadza sie w sole, wyodrebnia je i z soli uwalnia ponownie zasady. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w for¬ mie wolnej i w formie ich soli okreslenie „wolny zwiazek" oznacza równiez odpowiednio sole tych zwiazków.Nowe zwiazki moga wystepowac, o ile wykazuja obecnosc asymetrycznych atomów wegla i zaleznie od wyboru materialów wyjsciowych i sposobu pra¬ cy, jako antypody optyczne lub racematy lub, o ile zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, takze jako mieszaniny izomerów (mieszani¬ ny racematów). Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) moga byc rozdzielone na podstawie róznic fizyko-chemicznych ich skladników w znany sposób na oba stereoizomerycznie (diastereomerycz- nie) czyste racematy, np. za pomoca chromatografii i/lub krystalizacji frakcjonowanej.Otrzymane racematy mozna rozdzielic za pomoca krystalizacji z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów lub w reakcji two¬ rzenia soli optycznie czynnego kwasu ze zwiazkiem raeemicznym i rozdzielenie w ten sposób otrzyma¬ nych soli, np. na podstawie ich róznych rozpuszczal¬ nosci, na diastereomery, z których antypody moga byc uwolnione za pomoca dzialania odpowiednich srodków. Szczególnie uzywanymi kwasami sa optycznie czynne kwasy np. D- i L-formy kwasu winowego, kwasu dwu-o-toluilo-winowego, jablko¬ wego, migdalowego, kamforosulfanowego lub chino- wego. Korzystne jest izolowanie bardziej czynne¬ go z obu antypodów.W reakcji wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie produkty wyjsciowe, które prowadza do wy¬ mienionych na wstepie grup produktów konco¬ wych, a zwlaszcza do specjalnie opisanych i pod¬ kreslonych produktów koncowych. Materialy wyj¬ sciowe sa znane lub moga, w przypadku gdy sa nowymi, byc otrzymane metodami ogólnie znany¬ mi. Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze, np. w formie preparatów farma¬ ceutycznych, które zawieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z nadajacymi sie np. do peren- teralnego podawania nosnikami farmaceutycznymi, zawierajacymi odpowiednie organiczne lub nieor¬ ganiczne, stale lub plynne nosniki.Dla wytwarzania preparatów stosuje sie takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak np. woda, zelatyna, cukier mleczny, skrobie, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma arabska, glikole polietylenowe, wazelina, cholesterol i inne znane nosniki srodków leczniczych. Preparaty farmaceutyczne mozna wy¬ twarzac w postaci np. tabletek; drazetek, kapsu- 162 8 lek, czopków, masci, kremów lub w formie cieklej jako roztwory np. jako eliksir lub syrop, zawiesi¬ na lub emulsja, które sa ewentualnie sterylizowane i/lub zawieraja materialy pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgu¬ jace, sole sluzace zmianie cisnienia osmotycznego lub bufory, jak równiez inne terapeutycznie cenne zwiazki. Preparaty, które moga znalezc równiez zastosowanie w medycynie weterynaryjnej, sa otrzymywane znanymi metodami.Tabletki, zawierajace 20 mg czynnej substancji produkowane sa w nastepujacym zestawieniu: 1-[o-chloro-p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- -hydroksy-3-izopropyloamino-propan 20 mg, skro- bia 60 mg, cukier mleczny 50 mg, koloidalny kwas krzemowy 5 mg, talk 9 mg, stearynian magnezu 1 mg, razem 145 mg. W tym zestawieniu produko¬ wane sa znanym sposobem tabletki, zawierajace mg l-[p-(N',N'-dwumetyoureido)-fenoksy]-2-hy- 2Q droksy-3-izopropyloaminopropanu. Do otrzymywa¬ nia kapsulek uzywa sie nastepujacej mieszan¬ ki : 1- [o-chloro-p-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]- -2-hydroksy-3-izopropyloamino-propanu 2500 g, tal¬ ku 80 g, koloidalnego kwasu krzemowego 20 g.Substancje czynna miesza sie dokladnie z talkiem i koloidalnym kwasem krzemowym, mieszanine przesiewa przez sito 0,5 mm i napelnia w kapsulki z twardej zelatyny.W podobny sposób mozna wytworzyc kapsulki przy uzyciu l-[p-(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy] - -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropanu jako sub¬ stancji czynnej.W podanych nizej przykladach, temperatury po¬ dano w stopniach Celsjusza. 36 Przyklad I. Roztwór 40 g l-[o-chloro-p- -(N'N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2,3-epoksy-propa- nu i 40 g izopropyloaminy w 40 ml etanolu ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia. Nastepnie odparowuje sie calosc pod obnizonym cisnieniem, 40 a pozostalosc rozpuszcza sie w 2-N kwasie solnym.Po ekstrakcji eterem warstwe kwasna oddziela sie i alkalizuje za pomoca stezonego roztworu wodoro¬ tlenku sodu. Wydzielona zasade wytwarza sie z chlorkiem metylenu. Po odparowaniu rozpusz- 45 czalnika i krystalizacji pozostalego osadu z octanu etylu otrzymuje sie l-[o-chloro-p-(N'N'-dwumetylo- ureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloamino-pro- pan o wzorze 6 w krysztalach- o temperaturze top¬ nienia 130°C. Cykloheksylosulfaminian topnieje w 50 146—150°. Epoksyd uzyty jako surowiec wyjsciowy mozna otrzymac jak nastepuje.Do roztworu 63 g 3-chloro-4-hydroksy-aniliny w 300 ml pirydyny, mieszajac wkrapla sie w tempe¬ raturze pokojowej, 50 g chlorku kwasu dwumetylo- 55 karbaminowego i calosc pozostawia na 12 godzin.Nastepnie dodaje sie 2-N kwasu solnego do uzyska¬ nia wartosci pH 5, przy czym wypada N,N- -dwumetylo-N'-(3-chloro-4-hydroksy-fenylo)-mocz- nik. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze W 202—203°. 45 g fenolu ogrzewa sie 15 godzin pod chlodnica zwrotna z 45 g epichlorohydryny i 45 g weglanu potasowego w 45 ml acetonu. Nastepnie odsacza sie weglan potasu i odparowuje rozpusz¬ czalnik. 65 Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu9 94162 i wytrzasa z 2-N roztworem wodorotlenku sodu.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie su¬ rowy 1- [o-chloro-p-(N',N'-dwumetyloureido)-feno¬ ksy]-2,3-epoksy-propan, który jest uzywany w wy¬ zej omówionej reakcji.Przyklad II. 10 g 2-[p-(N',N/-dWumetylo- ureido)-fenoksy]-2,3-epoksypropanu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 90° z 10 g izopro- pyloaminy w 10 ml etanolu. Nastepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem nadmiar aminy i rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2-N kwasie solnym, odsacza nierozpuszczone czesci i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwe wodna alkalizuje sie 2-N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje nastepnie chlorkiem metylenu. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie l-[p- -(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy-3- -izopropyloamino-propan o wzorze 20, który po krystalizacji z benzenu topnieje w temperaturze 138—139°. Epoksyd, uzyty jako surowiec wyjscio¬ wy otrzymuje sie nastepujacym sposobem: Do roztworu 20 g p-benzyloksy-aniliny w 100 ml pirydyny dodaje sie 12 g chlorku dwumetylokarba- moilu i pozostawia na okres 2 dni. Po dodaniu wody wypada N,N-dwumetylo-N'-(p-benzyloksyfe- nylo)-mocznik, który po sublimacji topnieje w tem¬ peraturze 155—158°. 20 g tego mocznika rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i uwodarnia po dodaniu 2 g °/o palladu osadzonego na weglu. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru x calosc odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w 2-N roztworze wodorotlenku sodu.Nierozpuszczone czesci ekstrahuje sie eterem a warstwe wodna zakwasza sie przez dodanie 5-N kwasu solnego. Wypada N,N-dwumetylo-N'-(p- -hydroksyfenylo)-mocznik, który po krystalizacji z izopropanolu topnieje w temperaturze 203—205°. g fenolu ogrzewa sie, mieszajac, w ciagu 10 go¬ dzin z 20 g weglanu potasu i 20 g epichlorohydryny w 200 ml acetonu. Nastepnie odsacza sie weglan potasu i przesacz odparowuje. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i ekstrahuje 2-N wodorotlenkiem sodu. Po odparowaniu chlorku me¬ tylu otrzymuje sie surowy l-[-(N'-dwumetylo- -ureido)-fenoksy]-2,3-epoksypropan w formie oleju.Przyklad III. Roztwór 15 g l-(o-aUilo)-p- -(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy/-2,3-epoksy-pro- pan i 15 g izopropyloaminy w 20 ml etanolu ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°. Na¬ stepnie calosc odparowuje sie pod obnizonym cis¬ nieniem do sucha, pozostalosc rozpuszcza w i-N kwasie solnym, przesacza i przesacz alkalizuje ste¬ zonym wodorotlenkiem sodu. Wydziela sie olej, który ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Po osu¬ szeniu ekstraktu i odparowaniu rozpuszczalnika po¬ zostaje l-(o-allilo-p-)N',N'-dwumetylo-ureido(-feno- ksy)-2-hydroksy-3-izopropyloamino-propan o wzo¬ rze 7, który po krystalizacji z mieszaniny benzen- -eter naftowy topnieje w temperaturze 110—112°.Epoksyd, uzyty w tej reakcji jako material Wyj¬ sciowy otrzymuje sie nastepujaco. Do 15 g 2-alli- lo-4-amino/fenolu w 50 ml pirydyny dodaje sie 12 g chlorku dwumetylokarbamoilu i pozostawia na 12 godzin w temperaturze 25°. Po dodaniu 200 ml 2-N kwasu solnego ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu. Ekstrakt zateza sie pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 2-N roztworze wo¬ dorotlenku sodu, traktuje weglem i zakwasza kwa¬ sem solnym do uzyskania wartosci pH 9. Wydzielo¬ ne czesci odsacza sie, a przesacz zakwasza. Wypada 2-allilo-4-(N\N'-dwumetyloureido)-fenol, który po krystalizacji z mieszaniny octan etylu-pentan top¬ nieje w temperaturze 125—127°. 12 g tego fenolu razem z 12 g epichlorohydryny i 12 g weglanu potasu ogrzewa sie w ciagu 12 go¬ dzin do wrzenia w 75 ml acetonu. Nastepnie od¬ sacza sie od stalych czesci i odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlor¬ ku metylenu i ekstrahuje roztworem wodorotlenku sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostaje surowy l-(o-allilo-p-)N^N'-dwumetyloureido(-feno- ksy-)-2,3-epoksypropan w formie oleju.Przyklad IV. Mieszanine 30 g l-(m-)N',N'- -dwumetyloureido(-fenoksy)-2,3-epoksy-propanu, g izopropylo aminy i 30 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60° a nastepnie odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2-N kwasie octowym i ekstra¬ huje eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie l-(m-)N',N'-dwumetyloureido<-fenoksy)-2- -hydroksy-3-izopropyloamino-propan o wzorze 8, który po krystalizacji z izopropanolu topnieje w temperaturze 130°.Przyklad V. Wedlug sposobu opisanego w przykladach I, II, III i IV wytworzono nastepu¬ jace zwiazki: l-[o-chloro-p-(morfolinokarbonyloamino)-fenoksy] -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan o temperatu¬ rze topnienia 163°C. 1-[p-(3-metyloureido)fenoksy] -2-hydroksy-3-izo- propyloaminopropan o temperaturze topnienia 153— —155°C. 1-[p-(-3-metyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III- -rzed.-butyloaminopropan o temperaturze topnie¬ nia 142—144°C. l-[p-(3-etyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-III- -rzed.-butyloaminopropan o temperaturze topnienia 123—124°C. 1- [p-(3-cyklohesyloureido)-fenoksy] -2-hydroksy- -Ill-rzed.-butyloaminopropan o temperaturze top¬ nienia 144—146°C i 1-[p-(3-cyklohesyloureido)-fenoksy]-2-hydroksy- -3-izopropyloamino-propan o temperaturze topnie¬ nia 157^160°C. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ureidofenoksy-2- -hydroksy-3-aminopropanów, o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub jednowartosciowa reszte weglowodorowa o alifatycznym charakterze, R2 oznacza jednowartosciowa reszte weglowodoro¬ wa o charakterze alifatycznym, lub tez Rx i R2 ra¬ zem oznaczaja dwuwartosciowa reszte weglowodo¬ rowa o charakterze alifatycznym lub dwuwarto¬ sciowa reszte weglowodorowa o charakterze alifa¬ tycznym porozdzielana heteroatomami, R3 oznacza reszte alifatyczna lub cykloalifatyczna, a R4 ozna¬ cza atom wodoru nizszy alkil, nizszy alkenyl, niz¬ szy alkinyl, nizszy alkoksyl, nizszy alkenyloksyl, nizszy alinyloksyl, lub chlorowiec, przy czym resz- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6011 94162 12 ta ureidowa umiejscowiona jest w polozeniu meta- lub zwlaszcza para- w stosunku do reszty zawie¬ rajacej podstawnik R3, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, ze zwiazkiem o wzorze Z2—R2, w których to wzorach R^ R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, jeden z symboli Zi lub Z2 oznacza reaktywna, zestryfikowana grupe hydroksylowa, a drugi z tych symboli oznacza gru¬ pe aminowa i Xx oznacza grupe hydroksylowa, lub jesli Z2 oznacza grupe aminowa, to Zx razem z Xx tworza grupe epoksydowa, a reszta ureidowa kaz¬ dorazowo umiejscowiona jest w pozycji meta- lub para- do reszty zawierajacej podstawnik R3 w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego i jesli jest to konieczne, otrzymane wolne zasady prze¬ prowadza sie w ich sole lub otrzymane sole prze¬ ksztalca w wolne zwiazki i/lub otrzymana mie¬ szanine racematów rozszczepia na optyczne anty¬ pody.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Zj ozna¬ cza grupe hydroksylowa zestryfikowana kwasem chlorowcowodorowym, kwasem siarkowym lub sil¬ nym aromatycznym kwasem sulfonowym.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Zx ozna¬ cza chlor, brom lub jod. 25
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym Zx ozna¬ cza grupe hydroksylowa zestryfikowana kwasem benzenosulfonowym, p-bromobenzenosulfonowym lub o-toluenosulfonowym.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[o-chloro^p-(N/,N/-dwumetyloureido(fenoksy]-2,3- -epoksypropan poddaje sie reakcji z izopropylo- amina i otrzymuje l-[o-chloro-p-(N',N'-dwumetylo- ureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloaminopro- pan.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 1-[p-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2,3-epoksy- propan poddaje sie reakcji z izopropyloamina i otrzymuje 1-[p-(Nr-dwumetyloureido)-fenoksy]-2- hydroksy-3-izopropyloaminopropan.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[o-allilo-p-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2,3- epoksypropan, poddaje sie reakcji z izopropyloami¬ na i otrzymuje l-[o-allilo-p-(N',N'-dwumetyloure- ido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-izopropyloamine.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze l-[m-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]-2,3-epoksy- propan, poddaje sie reakcji z izopropyloamina i otrzymuje l-[m-(N',N'-dwumetyloureido)-fenoksy]- -2-hydroksy-3-izopropyloaminopropan. o ?H l N_,! _NH.^0-CHrCH-CHj-NH-Ri ,/ Wzór 1 r; OH r; R, N-C-NH ¦y \y I 0-CH,-CH-CH,-NH-R, R, '2 Nzór 2 Xi ^-C-NH^°-CHrCH-CH2~Zl \ Mzór 394162 RV^NH^OH:HrCH-CHrZ < R, Nzór 4 OH ru (C^«««-<^-0C(4tH(HWor C1 H3 Wzór S OH (CH^^NCONH^^OCHiHCH^HCHr^3 XCH3 Wzór 6 OH /CH3 (CH3)2NC0NH^(ZV0CH2CHCH2NHCH CH2CH=CH2 CH3 Wzór 7 OH /CH3 OCH,CHCH?NHCH \ xNHC0N(aV ^2 Wzór 8 PL