PL94159B1

PL94159B1 - 4h-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepine-2-carboxylic acid amide(s) - CNS inhibitors, anticonvulsants, tranquillizers, etc.[CH567020A5]

Info

Publication number: PL94159B1
Application number: PL1973178147A
Authority: PL
Original assignee: Cibageigy Ag
Priority date: 1972-02-07
Filing date: 1973-02-06
Publication date: 1977-07-30
Also published as: CS186798B2; ES438600A1; ZA73531B; SU555851A3; AU5178073A; SU552028A3; CH567020A5; HU166827B; CS186797B2; PL89204B1; ES438602A1; AU476040B2; PL92656B1; ES411321A1; SU520918A3; ATA103873A; ES438601A1; AT328454B; CS186770B2

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla lub grupy hydroksyalkilowe o 2—6 atomach wegla, grupy dwualkiloaminoalkilowe zawierajace lacznie 4—7 atomów wegla lub grupy aralkilowe o 7—9 ato¬ mach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R3 i R2 moga k w polozeniu -0 lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub tez poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub hydroksyalkiloiminowa zawierajaca najwyzej 4 ato¬ my wejjla, tworzac dwuwartosciowa grupe zawie¬ rajaca lacznie najwyzej 10 atomów wegla, a pier¬ scienie A i B moga byc podstawione atomami chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilo¬ wymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometyIowymi lub nitrowymi.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania 5-tlenków zwiazków o wzorze 1 oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami.W zwiazkach o wzorze 1 podstawnik B.t jako rodnik alkilowy oznacza na przyklad rodnik etylo¬ wy lub propylowy, a zwlaszcza metylowy.Podstawniki R2 i Rs Jako rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla oznaczaja na przyklad rodnik pro¬ pylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, pen- tylowy, izopentylowy lub heksylowy, a korzystnie metylowy lub etylowy, jako grupy hydroksyalkilo¬ we o 2—6 atomach wegla oznaczaja na przyklad grupe 2-hydroksypropylowa, 3-hydroksypropylówa, 2-hydroksybutylowa, 3-hydroksybutylowa, 2-hydro- ksy-1-metylo-propylowa, 2-hydroksypentylowa, 2- -hydroksyheksylowa, a zwlaszcza 2-hydroksyetylo- wa, jako grupy dwualkiloaminoalkilowe o 4—7 ato¬ mach wegla oznaczaja na przyklad grupe 2-(dwu- metyloamino)-etylowa, 2-(dwumetyloamino)-propy- lowa, 3-(dwumetyloamino)-propylowa, 2-(dwuetylo- amino)-etylowa lub 3-(dwuetyloamino)-propylowa, a jako rodniki aralkilowe zawierajace najwyzej 7-—9 atomów wegla oznaczaja na przyklad rodnik benzylowy, fenyloetylowy, a-, o-, m- lub p-metylo- benzylowy, 3-fenylopropylowy lub a-metylofenylo- etylowy.Z wyjatkiem nizszych grup alkilowych wyzej wymienione grupy wystepuja korzystnie tylko jako R2, to znaczy tylko raz, przy czym R8 oznacza wówczas atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy.Zwiazane ze soba rodniki alkilowe R2 i R3 wraz z wiazacym je atomem azotu, to znaczy ugrupowa¬ nie NR^j, moga stanowic grupy takie, jak grupa 1-pirolidynylowa, piperydynowa, szesciowodoro-lH- -azepin-1-ylowa, morfolinowa, 1-piperazynylowa lub szesciowodoro-lH-l,4-diazepin-l-ylowa. Dwie ostatnie grupy moga byc podstawione w poloze¬ niu -4, to jest w grupie iminowej na przyklad gru¬ pa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-hy- 941593 94159 4 droksypropylowa, 3-hydroksypropylowa lub 3- -hydroksybutylowa, a wszystkie inne wyzej wy¬ mienione pierscienie moga byc jeszcze podstawione przy atomach wegla rodnikami etylowymi, propy¬ lowymi lub zwlaszcza metylowymi.Jako przyklady podstawionych przy weglu rodnikami alkilowymi lub podstawionych przy weglu i azocie grup NR2R3 wymienia sie grupy takie, jak grupa 2,5-dwumetylo-l-pirolidynylowa, 2-metylo-, 3-metylo- i 4-metylo-piperydynowa, 2,6- -dwumetylopiperydynowa, 2,4,6-trójmetylo-pipery- dynowa, 2,2,6,6-czterometylopiperydynowa, 2,5-dwu- raetylo-1-piperazynylowa, 2,4,5-trójmetylo-l-pipera- zynylowa, 2,4,6-trójmetylo-l-piperazynyIowa i 3,4,5- -trójmetylo-1-piperazynylowa.Podstawnikami pierscieni A i B jako atomy chlorowców moga byc atomy fluoru, chloru lub bromu, a jako grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—6 atomach wegla moga wystepowac grupy takie, jak metylowa, etylowa, propylowa, izopro- pylowa, butylowa, izobutylowa, Ill-rzed.-butylowa, pentylowa, izopentylowa, 2,2-dwumetylopropylowa, heksylowa, izoheksylowa oraz grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, buto- ksylowa, izobutoksylowa, pentyloksylowa, izopen- tyloksylowa, 2,2-dwumetylopropoksylowa, heksylo- ksylowa lub izoheksyloksylowa.Podstawnikiem pierscienia A jest korzystnie fluor, brom, grupa trójfluorometyIowa, a zwlaszcza chlor lub grupa nitrowa. Podstawnik taki znajduje sie korzystnie w polozeniu 8. Pierscien B jest korzyst¬ nie niepodstawiony lub podstawiony fluorem, chlo¬ rem, bromem, grupa trójfluorometylowa lub nitro¬ wa w dowolnym polozeniu, zwlaszcza jednak fluo¬ rem lub chlorem w polozeniu orto.Zwiazki o wzorze 1, ich 5-tlenki i odpowiednie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i or¬ ganicznymi maja wartosciowe wlasciwosci farma¬ kologiczne. Dzialaja tlumiaco na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciw- kurczowe, przeciw agresji i czynnosc wzmagajaca dzialanie narkozy oraz hamuja odruchy somatyczne.Dzialanie przeciwkurczowe mozna stwierdzic na przyklad w próbie kurczu pentetrazolowego u my¬ szy w dawkach od okolo 0,1 mg/kg per os i w pró¬ bie kurczu strychninowego u myszy w dawkach od okolo 1,0 mg/kg per os.W porównaniu z wybitnym dzialaniem farmako¬ logicznym, toksycznosc zwiazków o wzorze 1 jest niewielka. W próbach obserwacji na róznych zwie¬ rzetach doswiadczalnych stwierdza sie dzialanie uspokajajace bez lub tylko z niewielkim zmniej¬ szeniem reakcji na bodzce zewnetrzne. Wlasciwo¬ sci tlumiace osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza wlasciwosci przeciwkurczowe oraz dalsze zakresy dzialania stwierdzone za pomoca wybranych do¬ swiadczen (np. W Theobald i H. A. Kunz, Arznei- mittelforsch, 13, 122 (1963) oraz W. Theobald i inni, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)) predysponuja zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5-tlenki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi i organicznymi jako substan¬ cje czynne dla srodków uspokajajacych (Psycho- sedativa), srodków rozluzniajacych miesnie i srod¬ ków przeciwkurczowych, które mozna stosowac na przyklad do leczenia stanów podniecenia i napie¬ cia oraz do leczenia epilepsji.Szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik me- tylowy, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru i/lub niz¬ sze grupy alkilowe albo wraz z laczacym je ato¬ mem azotu oznaczaja grupe 1-pirolidynylowa, pi- perydynowa lub 4-metylo-l-piperazynyIowa, pier¬ scien A jest niepodstawiony lub podstawiony ato- mem chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupa nitrowa lub trójfluorometylowa, a pierscien B jest niepodstawiony lub podstawiony jednym z pod¬ stawników wymienionych dla pierscienia A, przy czym korzystnie jeden z pierscieni A i B zawiera jeden z wymienionych podstawników.Sposród tej grupy szczególnie wartosciowe sa zwiazki zawierajace jeden z wyzej wymienionych podstawników, zwlaszcza grupe trójfluorometylo¬ wa, a przede wszystkim chlor lub grupe nitrowa, w pierscieniu A w polozeniu 8 oraz zwiazki z nie- podstawionym lub z podstawionym w polozeniu orto fluorem lub chlorem pierscieniem B, a zwla¬ szcza zwiazki, które lacza wymienione cechy pod¬ stawienia dla pierscieni A i B, a zarazem zawie- raja atom wodoru jako Ri i grupy etylowe lub korzystnie atom wodoru i/lub rodniki metylowe jako R2 i R3, takie jak N,N-dwumetylo- i N,N-dwu- etylo-6-fenylo-8-chloro-4H^triazolo (1,5-a) (l,4)ben- zodWuazepino-2-karbonamid i odpowiednie zwiazki zawierajace zamiast grupy 6-fenylowej grupe 6-(-o- -fluorofenylowa) i 6-(o-chlorofenylowa), takie jak N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s- -triazolo(l,5-a) (l,4)benzodwuazepino-2-karbonamid, N,N-dwumetylo- i N,N-dwuetylo-6-(o-chlorofenylo)- 85 -8-chloro-4H-s-triazolo (l,5-a)(l,4)benzodwuazepino- karbonamid.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, ich 5-tlenków oraz soli addycyjnych z kwa¬ sami, polega wedlug wynalazku na tym, ze re- 40 aktywny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Rx, R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak tamze podano, poddaje sie reakcji z amoniakiem lub szesciometylenoczteroamina i otrzymany pro- 45 dukt o ogólnym wzorze 1 utlenia sie ewentualnie do 5-tlenku albo ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwa¬ sem.W reakcji tej reaktywna grupa estrowa zostaje 50 zastapiona grupa aminowa, przy czym równoczes¬ nie zachodzi reakcja zamkniecia pierscienia pola¬ czona z wydzieleniem wody. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub nieznacznie pod¬ wyzszonej, to jest korzystnie w temperaturze 20— 55 —100°C w obojetnym rozpuszczalniku organicznym.Amoniak wprowadza sie jako taki albo w postaci stezonego roztworu wodnego, korzystnie w wiek¬ szym nadmiarze.Jako obojetny rozpuszczalnik organiczny stosuje 60 sie na przyklad dioksan, czterowodorofuran, eta¬ nol, butanol lub przy uzyciu suchego amoniaku równiez na przyklad benzen lub toluen. Jako re¬ aktywne estry zwiazków o ogólnym wzorze 2, któ¬ rych wytwarzanie omówione bedzie nizej, stosuje 65 sie na przyklad chlorki, a zwlaszcza jodki otrzy-94159 6 mane z nich korzystnie bezposrednio przed reakcja z amoniakiem in situ.Jako srodki utleniajace, przeznaczone do utle¬ niania zwiazków o wzorze ogólnym 1 do ich -tlenków, stosuje sie korzystnie nadtlenek wodo¬ ru lub nadkwasy w temperaturze okolo 0—70°C.Jako nadkwasy stosuje sie na przyklad kwas nad¬ octowy lub kwasy nadbenzoesowy, takie jak kwas nadbenzoesowy lub zwlaszcza kwas m-chloro-nad- benzoesowy. Srodki utleniajace stosuje sie korzyst¬ nie w rozpuszczalniku, na przyklad kwas nadocto¬ wy w kwasie octowym i kwas nadbenzoesowy w chlorowcoweglowodorach, takich jak chlorek me¬ tylenu lub chloroform.Sposób wytwarzania soli addycyjnych z kwasa¬ mi omówiony jest nizej.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie na przyklad na¬ stepujaco: Jako substraty stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym pierscienie A i B moga byc podstawione jak to podano dla wzoru 1. Zwiazki takie sa opisane w literaturze, na przyklad 2-ami- no-5-chlorobenzofenon (F. D. Chattaway, J. Chem.Soc. 85, 344 (1904)), 2-amino-2',5-dwuchloroacetofe- nón (L. H. Sternbach i inni, J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)), oraz 2-amino-5-chloro-2/-fluorobenzofenon i inne (L. H. Sternbach i inni, J. Org. Chem. 27, 3781—3788 (1962)).Zwiazki o ogólnym wzorze 3 dwuazuje sie i na¬ stepnie otrzymane sole dwuazoniowe sprzega z es¬ trami dwuetylowymi kwasu (2-chloroalkanoamido)- -malonowego, w których grupa chloroalkanoamido- wa zawiera najwyzej 5 atomów wegla, takimi jak ester dwuetylowy kwasu (2-chloroacetamido)-malo- nowego (Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)), otrzymujac odpowiednie estry dwuetylowe kwasu (2-chloroalkanoamido)-(2-benzo- ilofenyloazo)-malonowego. Nastepnie produkty sprzegania przeprowadza sie droga kolejnego dzia¬ lania wodorotlenku sodowego i kwasu solnego w zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym Rx ma znaczenie wyzej podane, a pierscienie A i B moga byc podstawione jak podano przy omawianiu wzo¬ ru 1.Zwiazki te, na drodze ogrzewania z nadmiarem chlorku tionylu w temperaturze wrzenia, przepro¬ wadza sie w ich chlorki kwasowe, a te chlorki pod¬ daje sie reakcji w srodowisku rozpuszczalnika or¬ ganicznego, takiego jak chloroform lub chlorek me¬ tylenu, z co najmniej dwukrotna iloscia molowa, korzystniej z wiekszym nadmiarem, zwiazku o ogól¬ nym wzorze 5, w którym R2 i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.Nastepnie atom chloru, zajmujacy polozenie gru¬ py hydroksylowej, wymienia sie, np. droga reakcji z sola sodowa kwasu metanosulfonowego lub p-to- luenosulfonowego, na grupe metanosulfonyloksylo- wa lub p-toluenosulfonyloksylowa, a dalej np. za pomoca bromku potasowego na atom bromu, albo wymienia sie, korzystnie bezposrednio przed re¬ akcje z amoniakiem w sposobie wedlug wynalazku, na atom jodu za pomoca jodku potasowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku przeprowadza sie ewen¬ tualnie w znany sposób w sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako kwa¬ sy stosuje sie np. kwas chlorowodorowy, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, nadchlorowy, meta- nosulfonowy, etanosulfonowy lub cytrynowy, ko¬ rzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak aceton, metanol, etanol, eter lub ich mieszaniny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5-tlenki oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami poddaje sie korzystnie doustnie lub doodbytniczo. Dawka dzienna dla cie- plokrwistych wynosi 0,01—2 mg/kg. Korzystne po¬ stacie jednostkowe, takie jak drazetki, tabletki lub czopki, zawieraja korzystnie 0,5—25 mg substancji czynnej, czyli zwiazku o ogólnym wzorze 1, jego -tlenku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 1,99 g (0,012 mola) jodku pota¬ su rozpuszcza sie w 6 ml wody. Otrzymany roz¬ twór rozciencza sie 20 ml dioksanu, dodaje w tem¬ peraturze 25°, mieszajac, roztwór 4,3 g (0,01 moli) N,N-dwuetylo-l (2-benzoilo-4-chlorofenylo)-5-(chlo- rometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamidu w 40 ml dioksanu i ogrzewa mieszanine w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°. Nastepnie dodaje sie 35 ml stezonego wodnego roztworu amoniaku, ogrzewa mieszanine dalej w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 50°, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody i eks¬ trahuje dwukrotnie chlorkiem metylenu. Faze or¬ ganiczna przemywa sie woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem so^ dowym i odparowuje do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z ben- zenu-cykloheksanu, otrzymujac czysty N,N-dwuety- lo-6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzq- dwuazepino-2-karbonamid o«temperaturze topnie¬ nia 175—177°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: wychodzac z 4,65 g (0,01 moli) N,N-dwuetylo-l- -(2-)o-chlorobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chloromety- lo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamidu otrzymuje sie N,N-dwuetylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s-tria- zolo (1,5-a) (l,4)benzodwuazepino-2-karbonarnid o temperaturze topnienia 156—158° (z izopropanolu); wychodzac z 4,2 g (0,01 moli) N,N-dwumetylo-l- -(2-)o-fluorobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chloromety- lo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamidu otrzymuje sie N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s- -triazolo(l,5-a)(l,4)benzodwuazepino-2-karbonamid o temperaturze topnienia 180—182° (z izopropanolu). wychodzac z 4,03 (0,01mola) N,N-dwumetylo-l- -(2-benzoilo-4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH- -l,2,4-triazolo-3-karbonamidu otrzymuje sie N,N- dwumetylo-6-fenylo-8-chloxo-4H-s-triazolo(l,5-a) (l,4)benzodwuazepino-2-karbonamid o temperatu¬ rze topnienia 135—137° (z ukladu chlorek metylenu- -heksan); a wychodzac z 4,38 g (0,01mola) N,N-dwumetylo- l-(2-)o-chlorobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chlorome- tylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamidu otrzymuje sie 40 45 50 55 607 94159 8 N,N-dwumetylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s- -triazolo(l,5-a)(l,4)benzodwuazepino-2-karbonamid o temperatura topnienia 142—145° (z izopropanolu).Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie W sposób na¬ stepujacy: a) roztwór 58,0g (0,25 moli) 2-amino-3-chloroben- zofenonu (F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85,344 (1904))w 310 ml mieszaniny lodowatego kwasu octo¬ wego i stezonego kwasu solnego (4 : 1) dwuazuje sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, za pomoca 50 ml (0,25 moli) wodnego roztworu azotynu sodo¬ wego. Otrzymany roztwór soli dwuazoniowej zada¬ je sie 150 g lodu i wkrapla szybko roztwór 52,4 g (0,208 moli) estru dwuetylowego kwasu (2-chloro- a€etamido)-malonowego (Ajay Kumar Bose, J. In¬ dian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)) w 600 ml ace¬ tonu.Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 5—10° w ciagu 20 minut roztwór 276,0 g (2 mole) weglanu potasowego w 500 ml wody, miesza jeszcze w cia¬ gu 1 godziny, po czym dodaje benzen i nasycony roztwór chlorku sodowego. Roztwór benzenowy oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem chlor¬ ku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Otrzymuje sie 121 g surowego estru dwu¬ etylowego kwasu (2-chloroacetamido)-(2-benzoilo-4- -chlorofenyloazo)-malonowego. b) Otrzymany wedlug punktu a) surowy ester dwuetylowy rozpuszcza sie w 1,5 litra dioksanu.Do roztworu w dioksanie wprowadza sie 36 g ( moli) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 2 litrach wody, miesza w ciagu 30 minut, po czym odparowuje dioksan pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciencza sie 500 ml wody, do¬ daje 20 g wegla aktywnego, mieszanine dobrze miesza i saczy przez oczyszczona ziemie okrzemko¬ wa. Do przesaczu dodaje sie, energicznie miesza¬ jac, 2n kwas solny do uzyskania reakcji kwasnej wobec Kongo, odsacza wytracony kwas karboksy- lowy, przemywa woda i przekrystalizowuje z go¬ racego metanolu. Otrzymany kwas l-(2-benzoilo-4- chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3- karboksylowy spieka sie w temperaturze 137—138° i topnieje z rozkladem w temperaturze 169—171°.Krysztaly zawieraja równomolowa ilosc metanolu.Analogicznie do punktu a) i b) otrzymuje sie ni¬ zej podane zwiazki: stosujac 66,5 g (0,25 moli) kwasu 2-amino-2',5-dwuchlorobenzofenonu otrzy¬ muje sie kwas l-(2-)o-chlorobenzoilo(-4-chlorofeny- lo)-5-(chlorometylc)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylo- wy o temperaturze topnienia 170-175° (rozklad).Substancje wytraca sie z wodnego roztworu amo¬ niaku za pomoca 2n kwasu solnego.Stosujac 62,5 g (0,25 moli) 2-amino-5-chloro-2'- -fluorobenzofenonu otrzymuje sie kwas l-(2-)o-flu- orobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH- -l,2,4-triazolo-3-karboksylowy w postaci zestalonej piany. c) 11,7 g (0,031 mola) kwasu l-(2-benzoilo-4-chlo- rofenylo(-5-)chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-kar- boksylowego zalewa sie 60 ml chlorku oksalilu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Klarowny zólty roztwór od¬ parowuje sie w temperaturze 40° pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc — w celu calkowitego usuniecia chlorku oksalilu — zadaje 100 ml ben¬ zenu i ponownie odparowuje.Otrzymany surowy chlorek l-(2-benzoilo-4-chlo- rofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4^triazoló^3-kar- bonylu rozpuszcza sie w 400 ml dioksanu i w tem¬ peraturze pokojowej zadaje kroplami w ciagu 90 minut roztworem 4,55 g (0,062 moli) dwuetyloami- ny w 100 ml dioksanu, przy czym stopniowo wy¬ traca sie chlorowodorek dwuetyloaminy. Miesza- nine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje wo¬ da z lodem i eterem, oddziela faze organiczna i ko¬ lejno przemywa zimnym In kwasem solnym, zim¬ nym In roztworem wodorotlenku sodowego i na- syconym roztworem chlorku sodowego. Nastepnie suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac surowy N,N-dwuetylo-l-(2-benzoilo-4-chlorofenylo)-5-(chlo- rometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamid, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topi sie w tem¬ peraturze 118—119°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: stosujac 12,8 g (0,031 moli) kwasu l-(2-)o-chloro- benzoilo(-4-chlórofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4- -triazolo-3-karboksylowego i 4,55 g (0,062 moli) dwuetyloaminy otrzymuje sie N,N-dwuetylo-/-(2-)0- -chlorobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)- lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamid; stosujac 12,26 g (0,031 moli) kwasu l-(2-)o-fluoro- benzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4- -triazolo-3-karboksylowego i 2,8 g (0,062 mola) dwumetyloaminy otrzymuje sie N,N-dwumetylo-l- -(2-)o-fluorobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chlorome- 3S tylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamid; stosujac 11,66 g (0,031 mola) kwasu l-(2-benzoilo- -4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo- -3-karboksylowego i 2,8 g (0,062 mola) dwumetylo¬ aminy otrzymuje sie N,N-dwumetylo-l-(2-benzoilo- 40 -4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo- -3-karbonamid; a stosujac 12,75 g (0,031 mola) kwasu l-(2-)o-chlo- robenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH- l,2,4-triazolo-3-karboksylowego i 2,8 g (0,062 mola) 45 dwumetyloaminy otrzymuje sie N,N-dwumetylo-l- -(2-)o-chlórobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chlorome- tylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamid.Przyklad II. Roztwór 4,31 g (0,01 moli) N,N- -dwuetylo-l-(2-benzoilo-4-chlorofenylo)-5-(chloro- 50 metylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamidu (przyklad I a)—c) i 2,80 g (0,02 moli) szesciometylenocztero- aminy w 120 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin.Nastepnie roztwór odparowuje sie w temperaturze 55 40° pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc traktuje 100 ml wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna przemywa sie dwukrotnie zimnym In kwasem solnym i dwukrot¬ nie woda, po czym suszy nad siarczanem sodowym m i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z benzenu-cykloheksa- nu, otrzymujac czysty N,N-dwuetylo-6-fenylo-8- -chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodwuazepino-2- -karbonamid o temperaturze topnienia 175—177°, B5 W analogiczny sposób wychodzac z 2,32 g (0,00594 159 9 10 moli) N,N-dwuetylo-l-(2-)o-chlorobenzoilo(-4-chloro- fenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karbo- namidu (przyklad I a(—c)) otrzymuje sie N,N-dwu- etylo-6-(o-chlorofenylo)-8-chloró-4H-s-triazolo (l,4)benzddwuazepino-2-karbonamid o temperaturze topnienia 156—158° (z izopropanolu) oraz wycho¬ dzac z 2,1 g (0,005 moli), NJl-dwumetylo-l-(2-)o- -fluoroben2oilo(-4-chlorofenylo)-5-(chloirometylo)- -lH-l,2,4-taiaaolo-3-Rarbonamidu (przyklad I a(— —c)) otrzymuje sie N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofe- nylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodwuaze- pino-2-karbonamid o temperaturze topnienia 180— —182° (z izopropanolu).Przyklad III. Do roztworu 6,8 g (0,018 moli) N,N-dwumetylo-6-(o-fluorofenylo)-8-chloro-4H-s- -triazolo(l,5-a)(l,4)benzodwuazepino-2-karbonamidu w 270 ml chlorku metylenu wkrapla sie w tempe¬ raturze 0° roztwór 6,1 g (0,035 moli) 756/o kwasu m-chloro-nadbenzoesowego w 140 ml chlorku me¬ tylenu w ciagu 20 minut. Klarowna mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—5°, a nastepnie w ciagu 20 godzin w temperaturze po¬ kojowej.Nastepnie roztwór reakcyjny odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza w niewielkiej ilosci chlorku metylenu i dodaje eteru do wystapienia lekkiego zmetnienia.Wytracone krysztaly odsacza sie i przekrystalizo- wuje z mieszaniny chlorek metylenu-eter. Po 20 godzinach suszenia w temperaturze 100°/0,05 tor otrzymuje sie 5-tlenek N,N-dwumetylo^6-(o-fluoro- fenylo)-8-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a)(l,4)benzodwu- azepino-2-karbonamidu o temperaturze topnienia 170—172° (z rozkladem). Zwiazek zawiera okolo 1/2 mola chlorku metylenu.W analogiczny sposób mozna otrzymac 5-tlenki innych produktów koncowych z przykladów I i II. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alki¬ lowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyalki- lowe o 2—6 atomach wegla, lub grupy aralkilowe o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu — p lub — y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkilo- iminowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 atomach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacznie co najwyzej 10 atomach wegla, a pier¬ scienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alki¬ lowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami, znamienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z amoniakiem i otrzymany produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie reaktywny: ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rx oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe 5 lub etylowe, pierscien A jest w polozeniu -8 pod¬ stawiony atomem chloru a pierscien B jest nie- podstawiony lub w polozeniu -orto podstawiony atomem fluoru lub chloru.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze lc jako reaktywny ester zwiazku o wzorze 2 stosuje sie chlorek lub jodek.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, 1B R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyalkilowe o 2—6 atomach wegla, lub grupy aralkilowe o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -p lub -y byc ze soba ao zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 atomach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacznie co najwyzej 10 atomach wegla, a pierscienie A i B 25 moga byc podstawione atomami chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub alko¬ ksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trój¬ fluorometylowymi lub nitrowymi, oraz soli addy¬ cyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganicznymi so kwasami, znamienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z szesciometylenoczteroamina 15 i otrzymany produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze sto¬ suje sie reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzo- 40 rze 2, w którym Rx oznacza atom wodoru, R2 i Rj oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe, pierscien A jest w polozeniu -8 podsta¬ wiony atomem chloru a pierscien B jest niepod- stawiony lub w polozeniu -orto podstawiony ato- 45 mem fluoru lub chloru.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako reaktywny ester zwiazku o wzorze 2 stosuje sie chlorek lub jodek.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- 50 azepiny o wzorze la, w którym R! oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyalkilowe o 2—6 atomach wegla, lub grupy aralkilowe o 7—9 35 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -0 lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 atomach eo wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacznie co najwyzej 10 atomach wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o licz¬ bie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub alko¬ ksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trój- 85 fluorometylowymi lub nitrowymi, znamienny tym,11 94159 12 ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z amonia¬ kiem i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pier¬ scienie Ar B sa ewentualnie podstawione jak wy¬ zej podano, utlenia sie.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m-chloro- nadbenzoesowego.
10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze la, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksy- alkilowe o 2—6 atomach wegla, lub grupy aralkilo- we o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -|3 lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacz¬ nie co najwyzej 10 atomach wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, znamienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R^ R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie pod¬ stawione jak wy£ej podano, poddaje sie reakcji z szesciometylenoczteroamina i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej, utlenia sie.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m-chloro- nadbenzoesowego.
13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, jeden z rodników R2 i R3 oznacza grupe dwu- alkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla, a drugi z rodników R2 i R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla lub grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, i pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitro¬ wymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R^ R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentual¬ nie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z amoniakiem i otrzymany produkt reakcji ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jeden z rodników R2 i R3 oznacza grupe dwualkilo- aminoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla, a drugi z rodników R2 i R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla lub grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, i pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alki¬ lowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie pod¬ stawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z szesciometylenoczteroamina i otrzymany produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym.
15. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze la, w którym Rt oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jeden z rodników R2 i R3 oznacza grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla, a drugi z rodników R2 i R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 ato¬ mach wegla lub grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, i pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 ato¬ mach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, znamienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z amoniakiem i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rx, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej, utle¬ nia sie.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu.
17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m-chloro- nadbenzoesowego.
18. Sposób wytwarzania nowych pochodnych diazepiny o wzorze la, w którym R! oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, jeden z rodników R2 i R3 oznacza grupe dwu¬ alkiloaminoalkilowa o lacznie. 4—7 atomach wegla, a drugi z rodników R2 i R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe dwu¬ alkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013 94159 14 lub grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, i pier¬ scienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alki¬ lowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, zna¬ mienny tym, ze reaktywny ester zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentual¬ nie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie reakcji z szesciometylenoczteroamina i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak podano wyzej, utle¬ nia sie.
19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m-chloro- nadbenzoesowego. R2 CCHNN C=N WzOr 1 jCH-R, Al CH-R, ^^C=0 OH Wzór Z CO-N /• Rs H-N /R2 'X Wzór 5 Wzór ia PL