PL93980B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych benzodioksolu o ogólnym wzorze 1, w tym zwlaszcza l-piperonylo-4-(2-pirymidynylo)- -piperazyny o wzorze 5 oraz ich soli addycyjnych zkwasami. 5 Znany jest zwlaszcza ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 437310 sposób wytwarzania tego typu pochodnych polegajacy na kondensacji odpo¬ wiedniej chlorowcopochodnej pirymidyny z pipe¬ razyna podstawiona przy azocie. 10 Sposób ten wykorzystywano zwlaszcza do wy¬ twarzania l-piperonylo-4-(2-pirymidynylo)-pipera- zyny o wzorze 5.Jest on jednak niedogodny ze wzgledu na duza pracochlonnosc, mala wydajnosc i nieszczególna *s jakosc gotowego produktu i trudnosci realizacji na skale przemyslowa oraz wyodrebniania gotowego produktu.Niniejszy wynalazek eliminuje wymienione nie¬ dogodnosci. 20 W ogólnym wzorze 1 ilustrujacym zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku n oznacza 0 lub 1; Rj i R2, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, rodnik arylowy nie podstawiony 25 lub rodnik arylowy podstawiony jednym lub wie¬ cej atomami chlorowca, rodnikami alkilowymi za¬ wierajacymi 1—5 atomów wegla lub rodnikami alkoksylowymi zawierajacymi 1—5 atomów wegla lub rodnikiem trójfluorometylowym, badz tez rod- 30 niki Rx i R2 oznaczaja razem rodnik polimetyleno- wy — (CH2)n — w którym m oznacza liczbe cal¬ kowita 4 lub 5; R3 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy; Het oznacza rodnik heterocykliczny zawierajacy w pierscieniu 1—3 atomów azotu, ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej ato¬ mami chlorowca, rodnikami alkilowymi zawieraja¬ cymi 1—5 atomów wegla, rodnikami alkoksylowy¬ mi zawierajacymi 1—5 atomów wegla, grupa hy¬ droksylowa lub grupa aminowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymano z wysoka wydajnoscia przez poddanie mieszaniny aldehydu o ogólnym wzorze 3, w którym n, Ri i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane i podstawionej piperazyny o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R3 i Het maja znaczenie wyzej podane, redukcji alkilujacej pod cisnieniem wodo¬ ru <5 atm, w obecnosci niewielkiej ilosci palladu osadzonego na weglu, w rozpuszczalniku aprotycz- nym polarnym, takim jak, na przyklad, octan etylu lub toluen. Zastosowanie cisnienia <5 atm po¬ zwolilo na skuteczna regulacje ilosci pochlonietego wodoru i na ograniczenie do minimum przebiegu równoczesnej reakcji hydrogenolizy.Najodpowiedniejszy sposób realizacji wynalazku polega na poddaniu uwodornieniu pod cisnieniem wodoru pochodnych o wzorach ogólnych 3 i 4, w roztwo¬ rze w octanie etylu, w obecnosci niewielkiej ilos¬ ci palladu osadzonego na weglu. Ilosc palladu wy- 93 98093 980 nosi 0,15% wagowych w stosunku do wszystkich skladników uzytych do reakcji. Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze 50—80°C w celu podwyzszenia szybkosci uwodornienia. Korzyscia tego sposobu jest ograniczenie wystepowania wy¬ mienionych wyzej reakcji szkodliwych i otrzyma¬ nie zwiazków o ogólnym wzorze 1 w stanie wyso¬ kiej czystosci.Tak sporzadzone pochodne o ogólnym wzorze 1 sa slabymi zasadami i moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub or¬ ganicznymi. Sposród kwasów mineralnych nada¬ jacych sie do tego celu mozna przytoczyc: chloro¬ wodór, brornowodór, kwas siarkowy i kwas fosfo¬ rowy, a* z kwasów organicznych: kwas octowy, pro- pionowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytryno¬ wy, szczaw^pwy,;..benzoesowy i metanosulfonowy.Pocjfipdne o ogólnym wzorze 1 i ich sole addy¬ cyjnie tolerowane fizjologicznie posiadaja korzystne wlasnosci farmakologiczne i terapeutyczne, zwlasz¬ cza wlasnosci rozszerzania naczyn obwodowych, wlasnosci przeciwgoraczkowe i przeciwzapalne, co pozwala na stosowanie ich jako leków.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku. Temperatury topnienia oznaczono na ogrzewanej plytce Koflera pod mikroskopem, jesli nj£ zaznaczono inaczej w tablicy.Przyklad I. Wytwarzanie l-piperonylo-4-(2- -pirymidynylo)-piperazyny o wzorze 5. Do auto¬ klawu o pojemnosci 1 litra wprowadza sie 4,1 g wegla palladowanego zawierajacego 5% Pd oraz roztwór sporzadzony z 82 g (0,5 mola) l-(2-piry- midynylo)-piperazyny, 82 g (0,55 mola) piperonalu i 420 ml octanu etylu.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 80°C i uwodarnia sie w tej temperaturze pod cisnie- niem zmieniajacym sie od 5 do 1 kg, az do zakon¬ czenia absorpcji. Po osiagnieciu temperatury po¬ kojowej zawartosc autoklawu zakwasza sie roz¬ tworem kwasu solnego sporzadzonym z 125 ml 12 n HC1 i 1500 ml H20. Roztwór miesza sie w ciagu 30 minut i dekantuje. Oddziela sie warstwe wodna i przemywa dwukrotnie 100 ml benzenu.Po dzialaniu na kwasny roztwór 4 g wegla ak¬ tywnego 50 S dodaje sie powoli, przy mieszaniu, roztwór wodorotlenku sodowego zawierajacy 66 g NaOH granulowanego i 240 ml H20. Podczas neu¬ tralizacji wypada osad produktu. Mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze 40°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie pozostawia do oziebienia do tempera¬ tury pokojowej. Odwirowuje sie osad i przemywa go woda dwukrotnie zmiekczona, do uzyskania ne¬ gatywnego wyniku próby z AgNOa.Osad suszy sie do stalej wagi pod zmniejszonym cisnieniem wobec P205. Otrzymuje sie 138,6 g (0,465 mola) surowej l-piperonylo-4-(2-pirymidyny- lo)-piperazyny (wydajnosc 93%).Produkt surowy rekrystalizuje sie z metanolu (6 ml/g), ogrzewajac go na goraco z weglem ak¬ tywnym 50 S (5%). Roztwór pozostawia sie do kry¬ stalizacji w temperaturze pokojowej (wydajnosc krystalizacji 83%).Tak rekrystalizowana l-piperonylo-4-(2-pirymi- dynylo)-piperazyna daje na chromatogramie cien¬ kowarstwowym jedna plame przy naniesieniu 1500 y w ukladzie benzen-aceton 8:2.Odpowiedni jednometanosulfonian topi sie w temperaturze 181—187°C.Przyklady II—LI. Pochodne o ogólnym wzorze 1, w których podstawniki i temperatury topnienia zestawiono w tablicy, sporzadzono we¬ dlug sposobu podanego w przykladzie I.Tablica Przyklad 1 1 h ii- iii IV Lv VI VII VIII IX x n 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Ri 3 H H H H H H H H H R2 4 H H H H H H H H H R3 H —CH3(3) —CH3(2) H H H H H H .Podstawnik he¬ terocykliczny 6 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 10 Wzór 11 Wzór 12 Temperatura topnienia 7 216—226°C jednochloro- wodorek 185—197°C dwuchloro- wodorek f 225—228°C dwuchloro- wodorek 192—198°C dwuchloro- wodorek 89—90°C j 225°C natychmiast (Kof- ler) dwuchlorowodorek 212—215°C dwuchloro¬ wodorek 256°C natychmiast (Kof- ler) jednochlorowodorek 245°C natychmiast (Kof- l ler) jednochlorowodorek93 980 6 cd. tablicy 12 XI XII XIII XIV | XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII | XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII 1 ° 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0 0 XXXIX 0 XL 0 3 H H 1 H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H -CH3 1 4 | 5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H —C2H5 —(CH2)5— —(CH2)s— H H H H H , H H C6H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 'H 1 H H H h: 1 H H H ?H H H H H H H H H ¦ H H H H H 1 H H H H H H H H I 6 | 7 Wzór 13 Wzór 14 Wzór 15 Wzór 16 Wzór 17 Wzór 18 Wzór 18 Wzór 19 Wzór 20 Wzór 21 Wzór 22 Wzór 23 Wzór 24 Wzór 25 Wzór 26 Wzór 27.Wzór 28 Wzór 29 Wzór 30 Wzór 31 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 20 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 24 Wzór 26 Wzór 32 Wzór 33 Wzór 7 | | 151—152°C (Kofler) 171°C (Kofler) 214°C (Kofler) 99—101°C (Kofler) 230—233°C dwuchloro¬ wodorek-1,5 H20 141°C (Kofler) 210—218°C dwuchloro- wodorek jednowodny 228—234°C (w kapila- rze) dwuchlorowodorek 273—275°C (w kapila- rze) dwuchlorowodorek 225—228°C dwuchloro¬ wodorek 254—255°C (w kapila- rze) dwuchlorowodorek 82°C (Kofler) 1 230—234°C (w kapila-J -Tze jednochlorowodorek 1 208—213°C (w kapila- rze) dwuchlorowodorek •1,5 H20 | 207—211°C dwuchloro- I wodorek 230°C z rozkladem (Kof¬ ler) jednochlorowodorek 250°C z rozkladem (Kof¬ ler) jednochlorowodorek 185—190°C (w kapila- rze) 199—203°C (w kapila- rze) 90—92°C (w kapilarze) 1 85—88°C (w kapilarze) j 80—83°C (w kapilarze) V2H20 101—102°C (w kapila¬ rze) 270—272°C (w kapila¬ rze) jednochlorowodorek93 980 cd. tablicy 1 1 XLI XLII XLIII | XLIV XLV XLVI | XLVII XLVIII XLIX L LI 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 H H H H H H H H H H H t 4 CH3 1 CH3 CH3 CH3 CH3 Wzór 36 Wzór 38 Wzór 37 Wzór 39 Wzór 40 H ,H H H H H H H ,H H H H 6 1 Wzór 10 | Wzór 20 Wzór 34 Wzór 28 Wzór 18 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 6 Wzór 35 7 1 1 221—230°C z rozkladem (w kapilarze) dwuchlo- rowodorek 102°C (Kofler) | 220—230°C z rozkladem (w kapilarze) dwuchlo- rowodorek 208—212°C (z rozkladem, w kapilarze) dwuchloro- wodorek 212—214°C z rozkladem (w kapilarze) dwuchlo- rowodorek 104—105°C (w kapila- ize) Uwaga. Oznaczenie w nawiasach w kolumnie R3 oznacza pozycje R3 w pierscieniu piperazyny. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych benzodioksolu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1; Rt i R2 jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wo¬ doru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, rodnik arylowy nie podstawiony lub rodnik arylowy podstawiony jednym lub wiecej atomami chlorowca, rodnikami alkilowymi zawierajacymi 1^5 atomów wegla lub rodnikami alkoksylowymi zawierajacymi 1—5 atomów wegla lub rodnikiem trójfluorometylowym, badz tez rodniki Rx i R2 oznaczaja razem rodnik polimetylenowy —(CH2)m—, w którym m równa sie 4 lub 5; R3 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Het oznacza rodnik heterocykliczny zawierajacy w pierscieniu 1—3 ato¬ mów azotu, ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej atomami chlorowca, rodnikami alkilowymi zawierajacymi 1—5 atomów wegla, rodnikami al¬ koksylowymi zawierajacymi 1—5 atomów wegla, grupa hydroksylowa lub grupa aminowa, oraz ich soli addycyjnych z odpowiednimi kwasami, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie mieszanine aldehydu o ogólnym wzorze 3, w którym n, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, i podstawionej piperazy¬ ny o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i Het maja wyzej podane znaczenie, redukcji alkilujacej pod cisnieniem wodoru ^5 atm, w obecnosci wegla palladowanego jako katalizatora, a na tak otrzyma¬ ne pochodne o ogólnym wzorze 1 dziala sie wlasci¬ wymi kwasami w celu utworzenia odpowiednich soli.93 980 ^^-C^^A^-CHa-N^JI -Het Wzór J Ar-CH2-N N-R Wzdr 2 R / ° Wzdr 3 HN N-Het Jzór 4 cHr°x ^-0-CH.O Wzór 5 Wzór 6 Wzdr 7 ^OCH, Wzdr 8 N% OC8H5 Wzdr 3 NPV CH, /zdr 10 N_/CH3 N~V CH, Wzór 11 ^CH3 Wzdr 12 Wzór 14 Wzdr 13 ft OH /zor 1593 980 ^V0H N Wzór 16 Wzór 17 Wzór Ifl O Wzór 20 Wzor 22 CH, Wzor 19 H, V CH3 Wzdr 21 r/^N CH, Wzór 23 ^zór 24 N 0CH3 Wzor 25 -r\ Wzór 26 Wzór 28 Wzór 30 CH3 Wzór 32 N-N Wzór 34 Wzór 2? N /0CH3 0CH3 Wzór 29 Wzór 31 N OCH3 Wzór 33 -Joch3 Wzór 3593 980 Wzór 36 4 Wzór 37 Wzór 38 /0CH5 Wzór 39 CH, Wzór 40 PL