SE411044B - Sett att framstella piperonyl-1(pyrimidinyl-2)-4-piperazin - Google Patents

Description

7310290-7 enligt följande reaktionsschema: ' * (n )A ' * Ar-cnomnl re\-?-> Ar-cfiz-N N-R R i Ett sådant förfarande, som beskrivits exempelvis i franska patentskriften l 057 936 och i brittiska patentskriften 748 812, fordrar att reaktionen utföres i ett polärt lösningsmedel vid mode- rat temperatur och under ett vätgastryck av mellan 25 och 50 atm. Det- ta relativt höga tryck är en ofråkomlig betingelse för erhållande av de disubstituerade píperazinerna med acceptabelt utbyte. I det fall då den använda bensaldehyden och piperazinen är substituerade med grupper, vilka är speciellt okänsliga för temperatur- och tryckbeting- elserna är detta förfarande tämligen enkelt i industriell skala. Det måste dock påpekas att dessa höga tryck inte gör det möjligt att nog- grant kontrollera hydreringsprocessen och således spelar en viktig roll för den samtidigt fortgående hydrolysreaktionen med den på för- hand bildade bensylgruppen, vilket i de flesta fall medför variatio- ner i utbytet.

Man har nu funnit att för framställning av föreningen enligt uppfinningen är det oundgängligt att genomföra hydreringen under lågt tryck för undvikande av sidoreaktioner, såsom bildandet av fenolderi~ vat, till följd av brytning av alkylendioxibryggan, eller en partiell eller total reduktion av ringen hos vissa heterocykliska grupper, vil- ket oftast medför en inhibering av hydreringsprocessen.

Sättet enligt uppfinningen för framställning av piperonyl-l- -(pyrimidinyl-2)-U-piperazin och dess syraadditionssalter, känneteck- nas av att man underkastar en blandning av (pyrímídínyl~2)-1-pipera- zin och piperonal en alkylerande reduktion i etylacetat under ett vät- gastryck lika med eller mindre än 5 atmosfärer i närvaro av palladium anbragt på kol som katalysator, och därefter eventuellt omsätter den erhållna föreningen med en lämplig syra för att bilda motsvarande salt.

Vid utförandet av reaktionen kan man arbeta i ett aprotiskt, ringa Polärt lösningsmedel, såsom etylacetat eller toluen.

Lämpligaste sättet att utföra ett sådant förfarande består i att man vid hydreringen underkastar en i huvudsak ekvimolär blandning av de angivna utgångsföreningarna i lösning i etylacetat hydrering under ett tryck lika med eller lägre än 5 atm. i närvaro av en sådan mängd palladium på kol, att viktmängden palladium motsvarar 0,19 % 7310290-7 av totala vikten av ingående komponenter i reaktionen. Det är lämp- ligt att arbeta med temperaturer av mellan 50 och 8000 för att öka hydreringshastigheten. Fördelen med en sådan process är att minska och tillbakahålla ovan beskrivna sidoreaktioner, varvid man erhål- ler slutföreningen i mycket ren form med högt utbyte.

Den sålunda framställda föreningen är en svag bas, som kan överföras till additionssalter med mineralsyror eller organiska sy- ror. Av lämpliga syror för bildande av salterna kan nämnas bland mineralsyror klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra och fosforsyra och bland organiska syror ättiksyra, propionsyra, maleinsyra, fumar- syra, mjölksyra, citronsyra, oxalsyra, bensoesyra och metansulfon- syra.

Derivaten med den allmänna formeln I och deras fysíologiskt ofarliga additionssalter har intressanta farmakologiska och tera- peutiska egenskaper, speciellt utvidgande egenskaper på perifera blodkärl, analgetiska egenskaper och antiinflammatoriska egenskaper och de kan sålunda användas som läkemedel.

Följande exempel belyser uppfinningen, varvid angivna smält- punkter har bestämts i platinadeglar enligt Kofler under míkroskop, om inte annat specificeras.

Exempel Piperonyl-l-(pyrimidinyl-2)-H-piperazin TO N \ c f-w . 2 I \ o CHZ - N N kn ' \_._/ I en 1 liters autoklav infördes H,l g kol-palladium med 5 % Pd och en lösning, framställd från 82 g (0,5 mol) (pyrimidinyl-2)-l- -piperazin, 82 g (0,55 mol) piperonal och H20 ml etylacetat.

Man värmde till 80°C och hydrerade vid denna temperatur med ett vätgastryck, varierande från 5 till 1 kg, tills absorptionen var fullständig. Efter återföring av blandningen till omgivande tempera- tur surgjordes hydreringsvätskan med en klorvätesyra~lösning, fram- ställd från 125 ml 12-n HC1 och 1500 ml vatten. Man omrörde under 30 minuter och dekanterade. Vattenfasen isolerades och tvättades två gånger med vardera 100 ml bensen. I Efter behandling av de sura vätskorna med N g aktivt kol till- satte man långsamt under omrörning en sodalösning, innehållande 66 g _| - 7310290-7 NaOH i form av pellets och ZHO ml vatten.

Produkten utföll under loppet av neutralisationen. Blandning- en hölls 1 timme vid 40°C och fick därefter antaga rumstemperatur.

Fällningen lufttorkades och tvättades därefter med vatten, till ett test med AgNO3 var negativt.

Man torkade produkten till konstant vikt i vakuum och erhöll 138,6 g (0,H65 mol) rå piperonyl~l-(pyrimidíny1-2-)-H-píperazin (ut- byte 95 %).

Den råa produkten omkristalliserades ur etanol (6 ml/g), var- vid man genomförde en värmebehandling med aktivt kol 50 S (5 %) och produkten fick sedan kristallisera vid omgivande temperatur (krísta1~ lisationsutbyte 83 %).

Den sålunda omkristalliserade píperonyl-ln(Pyrimidinyl-2)-ü- ~piperazinen, vilken hade en smältpunkt av 96°C, var enhetlig vid tunnskiktskromatograferíng med en avsättning av 1500 Y i systemet bensen-aceton 8/2.

Motsvarande monometansulfonat hade en smältpunkt av 181 ~ 187°c.

Claims (1)

1. s 7310290-7 Patentkrav Sätt att framställa piperony1-l-(pyrimidinyl-2)-4-piperazin med formeln ,/,O “H2 FW N/Ü \0 ena _ N-'ÄN/ \__./ och dess additionssalter med lämpliga syror, k ä n n e t e c k n a t av att man underkastar en blandning av (pyrimidinyl-2)-1-piperazin och piperonal en alkylerande reduktion i etylacetat under ett vätgas- tryck lika med eller mindre än 5 atmosfären: i närvaro av palladium anbragt på kol som katalysator, och eventuellt därefter omsätter den sålunda framställda föreningen med en lämplig syra för att bilda mot- svarande salt. AN FÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 344 462 (C07d 51/70), 397 830 (C070 405/14) Belgien 655 431 Andra pubtikationerz Journal of medicinal chemistry. 6(1963), p. 541-544 ; 11(1968), p. 1151-1154. Chemical abstracts. 72(19?0), ref. 55401 y.