PL93750B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu prostanowego, sta¬ nowiacych analogi naturalnych zwiazków znanych jako prostaglandyma F2a i prostaglandyna E2.

Nowe zwiazki sa pochodnymi cyklopentanu. Ich budowe i numeracje atomów wegla przedstawia wzór 1.

Nowe pochodne kwasu prostanowego, wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku, obejmuje wzór ogólny 2, w którym R1 oznacza grupe karboksy¬ lowa lub alkoksykarbonylowa do 11 atomów we¬ gla, Rz oznacza grupe wodorotlenowa lub alkano- iloksylowa o 1—4 atomach wegla a R* oznacza atom wodoru, albo R* i Rl lacznie z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza grupe ketonowa, A oznacza rodnik etylenowy lub winylenowy, X oznacza rodnik alkilenowy o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rod¬ nikami alkilowymi o 1—3 atomach wegla, Y ozna¬ cza atom tlenu lub siarki (wzór 5), grupe sulfiny- lowa lub alkiloiminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, a R4 oznacza rodnik arylowy, benzylowy lub furfurylowy, ewentualnie podstawione takimi pod¬ stawnikami jak atom chlorowca, grupa wodorotle¬ nowa, nitrowa, fenylowa, alkilowa, alkenylowa, chlorowcoalkilowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, acyloaminowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub dwualkiloaminowa zawierajaca rodniki alkilowe p 1—3 atomach wegla, które przy atomie wegla w pozycji 2, 3 lub 4 sa ewentualnie podstawione io rodnikiem alkilowym o nie wiecej niz 4 atomach wegla. W przypadku gdy R1 oznacza grupe karbo¬ ksylowa, wzór 2, obejmuja takze farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.

Jako alkoksykarbonylowa oznaczona symbolem R1 wymienia sie na przyklad grupe metoksykarbo- nylowa, etoksykarbonylowa, n-butoksykarbonyIo¬ wa i n-decyloksykarbomylowa.

Jako grupe alkanoiloksylowa oznaczona symbo¬ lem R2 wymienia sie np. grupe acetoksy i propio- nyloksy.

Jako rodnik alkilenowy X, wymienia sie jap. rodnik metylenowy, etylenowy i trójetylenowy, które moga byc podstawione 1 lub 2 rodnikami me¬ tylowymi. Konkretnymi przykladami X sa rodnik metylenowy, etylidenowy, izopropylidenowy lub trójmetylenowy.

Jak grupe alkilenoiminowa Y wymienia sie np. grupe metyloiminowa CH«—N=.

Odpowiednim rodnikiem winylenowym oznaczo¬ nym symbolem A jest np. rodnik trans-winyleno¬ wy.

Jako rodnik arylowy R4 wymienia sie np. rodnik fenyIowy i naftyIowy, ewentualnie podstawione.

Odpowiednim atomem chlorowca jako podstaw¬ niki rodnika R4 jest np. atom chloru, bromu i fluoru, podstawnikiem alkilowym, alkoksylowym, alkenylowym i alkenyloksylowym w rodniku R4 jest np. rodnik metylowy, III-rzed. butylowy, al- lilowy, metoksylowy i alliloksylowy, podstawni- 93 750 s3 93 750 4 kiem chlorowcoalkilowym w rodniku R4 jest np. rodnik chloroalkilowy lub fluoroalkilowy, taki jak rodnik trójfluorometyIowy. Jako przyklad pod- stawnika dwualkiloaminowego w rodniku R4 wy¬ mienia sie np. grupe dwualkiloaminowa o jedna¬ kowych rodnikach alkilowych, taka jak grupa dwumetyloaminowa.

Jako rodnik arylowy podstawiony wymienia sie np. rodnik chlorofenylowy, chloronaftylowy, bro- mofenylowy, fluorofenylowy, tolilowy, ksylilowy, metylonaftylowy, III-rzed. butylofenylowy, metylo- chlorofenylowy, trójfluorometylofenylowy, hydro- ksyfenylowy, metoksyfenylowy, metoksynaftylowy, dwufenylilowy, dwumetyloaminofenylowy i cztero- wodoronaftylowy.

Korzystnie rodnik arylowy zawiera na ogól nie wiecej niz 2 podstawniki okreslone wyzej. Szcze¬ gólnie korzystnymi rodnikami oznaczonymi sym¬ bolem R4 sa rodnik fenylowy, benzylowy, furfury- lowy, 1-naftylowy, 2-naftylowy, 2-, 3- i 4-chloro- fenylowy, 4-bromofenylowy, 2-, 3- i 4-fluorofeny- lowy, 2,3-, 2,4- 2,5-, 2,6-, 3,4- i 3,5-dwuchlorofeny- lowy, 2-, 3- i 4-tolilowy, 2,3-, 3,4- i 3,5-ksylilowy, 4-III-rzed. butylofenylowy, 3-allilofenylowy, 3-trój- fluorometylofenylowy, 4-hydroksyfenylowy, 2-, 3- i 4-metoksyfenylowy, 4-dwufenylilowy, 3-dwume- tyloaminofenylowy, 2-chloro-4-metylofenylowy, 1- -chloro-2-naftylowy, 4-chloro-2-naftylowy, 6-me- tylo-2-naftylowy, 6-metoksy-2-naftylowy i 5, 6, 7, 8-czterowodoro-2-naftylowy.

Odpowiednim rodnikiem alkilowym o nie wiecej niz 4 atomach wegla, wystepujacym jako podstaw¬ nik przy atomie wegla w pozycji 2, 3 lub 4, jest np. rodnik metylowy.

Jako przyklad soli wymienia sie sól amonowa, alkiloamonowa zawierajaca 1—4 rodniki alkilowe, kazdy o 1—6 atomach wegla, alkanoloaminowa zawierajaca 1—3 rodniki 2-hydroksyetylowe, sole metali alkalicznych, np. sól z trójetyloamina, eta- noloamina, dwuetanoloamina, sól sodowa i pota¬ sowa.

Zwiazki o wzorze 2 maja co najmniej 5 asyme¬ trycznych atomów wegla, mianowicie w pozycjach 8, 9, 11, 12 i 15, z których pozycje 8, 9, 11 i 12 sa okreslone w tym wzorze; poza tym atomy wegla w pozycji 2, 3 i 4 moga byc podstawione asyme¬ trycznie. Wskutek tego zwiazki te moga wystepo¬ wac co najmniej w dwóch postaciach optycznie czynnych oraz jako racematy. Tak wiec wynala¬ zek obejmuje wszystkie formy racemiczne i wszyst¬ kie pozycje optycznie czynne, przy czym wyodreb¬ nianie zwiazków w ich postaciach optycznie czyn¬ nych oraz ustalenie biologicznych wlasnosci tych zwiazków prowadzi nie ogólnie znanymi metoda¬ mi. W zakres wchodza takze obydwa epimery C-15, przy czym epimer bardziej polarny wedlug ozna¬ czenia metoda chromatografii cienkowarstwowej jest bardziej aktywny, np. w próbach na wlasnosci luteolityczne. Z tego wzgledu korzystniejszy jest epimer C-15 o wiekszej polarnosci.

Wedlug wynalazku pochodne kwasu prostano- wego o wzorze 2, w którym wszystkie symbole R1, R2, R*, R4, A, X i Y maja wyzej podane znaczenia, wytwarza sie w ten sposób, ze poddaje sie hydro¬ lizie zwiazek o wzorze 3, lub mieszany bezwodnik tego zwiazku, w którym to wzorze Rl, R*, R4, A, X i Y maja wyzej podane znaczenia, a R5, R6 nie¬ zaleznie oznaczaja grupe 2-czterowodoropiranylo- wa lub acyloksylowa o 1—6 atomach wegla i otrzy- many produkt (o wzorze 4) ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól, albo w celu przeprowadzenia otrzymanego produktu w postac estrowa traktuje sie go dwuazoalkanem zawierajacym 1—11 atomów wegla lub sól otrzymanego produktu traktuje sie halogenkiem alkilu zawierajacym 1—11 atomów wegla.

Odpowiednim mieszanym bezwodnikiem kwasu o wzorze 3 jest jego mieszany bezwodnik z niz¬ szym kwasem alkanokarboksylowym o nie wiecej niz 8 atomach wegla, np. z kwasem octowym.

Hydrolize prowadzi sie w srodowisku kwasnym lub zasadowym, np. w wodnym roztworze kwasu octowego lub w wodnym albo alkoholowym roz¬ tworze weglanu metalu alkalicznego, np. w meta¬ nolowym roztworze weglanu potasu, w tempera¬ turze otoczenia lub podwyzszonej — do 60°C.

Stosowany w wynalazku zwiazek wyjsciowy o wzorze 3, w którym A oznacza rodnik winylenowy, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, otrzymuje sie przez poddanie reakcji aldehydu o wzorze 16, w którym Ac oznacza rodnik acetylowy lub p-feny- lobenzoilowy, z fosfonianem o wzorze 6, w którym Mc oznacza rodnik metylowy a X i Y maja wyzej podane znaczenia (otrzymanym z metylofosfonianu dwumetylowego i estru o wzorze R4-COO-alkil, w obecnosci butylolitu), lub z fosforanem o wzorze (C«H5)8P:CH-CO-XYR4 (otrzymanym z trójfenylo- fosfiny i zwiazku o wzorze R4YX •CO • CH*J) z wy¬ tworzeniem nasyconego ketonu o wzorze 7, który redukuje sie borowodorkiem cynku do odpowied¬ niego nienasyconego alkoholu o wzorze 8. Acylowa grupe ochronna w tym zwiazku usuwa sie meta¬ nolowym roztworem weglanu potasu, otrzymujac diol o wzorze 9, w którym grupy wodorotlenowe oslania sie przez przeprowadzenie go w eter dwu(czterowodoropdranylowy) o wzorze 10. Nastep¬ nie pierscien laktonowy redukuje sie wodorkiem dwuizobutylogHnowym i uzyskuje laktol o wzo¬ rze 11. Albo diol o wzorze 9 redukuje sie wodor¬ kiem dwuizobutyloglinowym do triolu, który mo¬ zna zacylowac i selektywnie zhydrolizowac do dwu- estru laktolu o wzorze 11, w którym RB i Re ozna¬ czaja grupy acyloksy. Laktol o wzorze 11 poddaje sie reakcji z anionem ylidofosfoniowym uzyska¬ nym w wyniku reakcji bromku (4-karboksybuty- lo)trójfenylofosfonowego z silna zasada, otrzymujac kwas karboksylowy o wzorze 3.

Stosowana w wynalazku substancje wyjsciowa o wzorze 3, w którym A oznacza rodnik etyleno¬ wy a Y oznacza atom tlenu lub siarki otrzymuje sie przez uwodornienie nienasyconego ketonu o wzorze 7 w obecnosci 5% Pd osadzonego na we¬ glu, jako katalizatora, albo z borkiem niklu, do nasyconego ketonu, a nastepnie poprzez dalsze re¬ akcje, jak opisano wyzej z nienasyconym ketonem o wzorze 7.

Wyjsciowa substancje o wzorze 3, w którym R* oznacza rodnik alkanoiloksylowy otrzymuje sie z odpowiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym R* oznacza grupe wodorotlenowa, przez acylowanie 40 45 50 55 6093 750 . bezwodnikiem kwasowym w pirydynie z wytwo¬ rzeniem grupy estrowej w pozycji 9.

Substancje wyjsciowe o wzorze 3, w którym R* i R* tworza razem z weglem, do którego sa przy¬ laczone, grupe ketonowa, wytwarza sie z odpo¬ wiedniego zwiazku o wzorze 3, w którym R* ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, a R* oznacza atom wo¬ doru, przez utlenienie zwiazku o wzorze 3 stosu¬ jac roztwór kwasu chromowego w acetonie (tzw. odczynnik Jonesa) i ewentualnie hydrolize grupy czterowodoropirajnylowej, a nastepnie estryfikacje grupy karboksylowej.

Jak juz podano wyzej, optycznie czynny zwiazek wedlug wynalazku otrzymuje sie albo przez roz¬ dzielenie zwiazku racemicznego albo wychodzac z optycznie czynnego zwiazku posredniego, np. z optycznie czynnego aldehydu o wzorze 16, w któ¬ rym Ac oznacza grupe acetylowa lub p-fenyloben- zoilowa i postepujac jak wyzej z zachowaniem kolejnosci poszczególnych etapów.

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja takie same wlasnosci farma¬ kologiczne jak prostaglandyny i wobec tego moga byc stosowane do tych samych celów. Jednakze ich dzialanie jest znacznie silniejsze. Tak np. kwas 16-(4-fluorofenoksy)-9a, lla, 15a-trójhydroksy-17, 18,19,20-tetranor-5-cis-13-transprostadienowy jest okolo 200-krotnie aktywniejszy od prostaglandyny Fza w badaniach luteolitycznych na chomikach (przy podawaniu doustnym) i okolo 10-krotnie przy wywolywaniu skurczów miesni gladkich macicy.

Nowe zwiazki sa wiec skuteczne jako srodki anty¬ koncepcyjne, do przerywania ciazy, do regulacji cyklu rujowego, powoduja spadek cisnienia krwi i lagodza skurcze oskrzelowe; dodane do nasienia podczas sztucznego zapladniania zwierzat domo¬ wych, zwlaszcza swin, zwiekszaja szanse zaplod¬ nienia.

Korzystna grupa nowych zwiazków, ze wzgledu na ich wysoka aktywnosc luteolityczna i miesni gladkich, sa te pochodne kwasu prostanowego o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik chlorofe- nylowy, fluorofenylowy, trójfluorometylofenyIowy lub niepodstawiony rodnik naftylowy, a zwlaszcza rodnik 3- lub 4-chlorofenylowy, 2- lub 4-fluoro- fenylowy, 3-trójfluorometylofenyIowy lub niepod¬ stawiony rodnik naftylowy. Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza gru¬ pe karboksylowa lub metoksykarbonylowa, R* oznacza grupe wodorotlenowa a R* oznacza atom wodoru, lub Rl i R* tworza razem grupe ketonowa, A oznacza rodnik winylenowy, X oznacza rodnik metylenowy lub izopropylidenowy, Y oznacza atom tlenu a R4 oznacza rodnik 3- lub 4-chlorofenylowy, 2- lub 4-fluorofenylowy, 3-trójfluorometylofenyIo¬ wy lub 2-naftylowy i ewentualnie przy atomie we¬ gla w pozycji 2 wystepuje jako podstawnik rodnik metylowy.

Wyrózniajacymi sie pod wzgledem farmakolo¬ gicznym sa nastepujace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku: kwas 16-(4-fluorofeno- ksy)-9a, lla,15-trójhydroksy-17,18,19,20-tetranor-5- -cis-13-trans-prostadienowy, ester metylowy kwasu 16-(4-fluofofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19, -tetramor-5-cis-13-trans-prostadienowego, kwas 16-(2-fluorofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19, -tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowy, kwas 16- -(4-chlorofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19,20- -tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowy, ester mety- Iowy kwasu 16-(4-chlorofenoksy)-9a,lla,15-trójhy- droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadie- nowego, kwas 16-(3-chlorofenoksy)-9o,lla,15-trój- hydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prosta- dienowy, ester metylowy kwasu 16-(3-chlorofeno- io ksy)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19,20-tetranor-5- -cis-13-trans-prostadienowego, kwas 9a,lla,15-trój- hydroksy-16-(3-trójfluorometylofenoksy)-17,18,19,20- -tetranor-5-cis-13-trams-prostadienowy, kwas 9a, lla,15-trójhydroksy-16-(2-naftyloksy)-17,18,19^0-te- tranor-5-cis-13-trans-prostadienowy, kwas 16-(4- -chlorofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy-16,16-dwu- metylo-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadie- nowy i kwas 16-(4-chlorofenoksy)-lla,15-clwuhydro- ksy-9-keto-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prosta- dienowy.

Nowe zwiazki powoduja wzmozenie pracy mies¬ ni w czasie pologu i z tego wzgledu moga miec takie samo znaczenie jak prostaglandyny E* i Es pochodzenia naturalnego, w postaci zastrzyków dozylnych zawierajacych w roztworze wodnym 0,01—10 mg/ml, korzystnie 0,01—1 mg/ml sub¬ stancji czynnej.

Nowe zwiazki mozna stosowac w polaczeniu z innymi substancjami lub równoczesnie z ezynni- 3o kiem stymulujacym skurcze macicy, np. z oksy¬ tocyna, jak przy stosowaniu naturalnej prosta¬ glandyny F*a.

Przy regulacji cyklu rui u zwierzat w celu przy¬ spieszenia poczatku nastepnego cyklu, nowe zwiaz-- 85 ki stosuje sie w polaczeniu lub równoczesnie z gp- nadotropina, np. PMSG (surowica gonadotropowa ciezarnej klaczy) lub HCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa).

Preparaty farmaceutyczne, zawierajace zwiazki 40 czynne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, moga byc stosowane doustnie, mp. w postaci kap¬ sulek lub tabletek, lub w postaci plynów do inha¬ lacji, np. jako aerozole, a takze do stosowania poza¬ jelitowego, np. w postaci roztworów lub zawiesin 45 wodnych lub olejowych, lub w postaci czopków doodbytniczych lub pochwowych. Wytwarza sie je znanymi metodami.

Ponizej podano przykladowo przepis na prepa¬ rat do wstrzykiwani so */o wag/ofoj.

Kwas 16-(4-fluorofenoksy)-9a,lla, -trójhydroksy-17,18,19,20-tetra- nor-5-cis-13-transprostadienowy 0,003 Fosforan sodu 2,90 55 Wodorofosforan sodu 0,30 Woda do wstrzykiwan do — 100.

Fosforan sodu rozpuscic w okolo 80Vd ilosci wo¬ dy, nastepnie pochodna kwasu protanowego i wre¬ szcie, po ich calkowitym rozpuszczeniu, wodoro- 60 fosforan sodu, uzupelnic woda do wstrzykiwan do 100*/© i doprowadzic do pH 6,7—7,7. Roztwór prze¬ saczyc, wyjalowic i napelnic ampulki ze szkla obo¬ jetnego, w warunkach aseptycznych. Przed samym uzyciem zawartosc ampulki rozciencza sie roztwo- «5 rem chlorku sodu do wstrzykiwan.7 93 750 8 -fenylobenzoiloksy3-cyklopentano-[b]-furanu w 10 ml 1,2-dwu-metoksyetanu i mieszano przez godzi¬ ne. Mieszanine poreakcyjna zobojetniono lodowa¬ tym kwasem octowym i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Po¬ zostalosc oczyszczono chromatograficznie na Plori- silu, stosujac jako eluent roztwór octanu etylu w chlorku metylenu. Otrzymano nienasycony keton w postaci bialego osadu Rf = 0,6, octan etylu/ben- zen 1:1.

Do roztworu 500 mg nienasyconego ketonu w ml suchego 1,2-dwumetoksyetanu dodano, w temperaturze 0°C 1,5 ml 0,5 N roztworu borowo¬ dorku cynku w 1,2-dwumetoksyetanie, mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, dodawano nasyconego roztworu wodnego kwasnego winianu sodu az do zaprzestania burzenia sie cieczy, na¬ stepnie dodano 100 ml octanu etylu, oddzielona warstwe organiczna przemyto mieszanina nasyco- nej solanki i wody w stosunku 1 : 1 i wysuszono.

Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano mie¬ szanine epimerycznych nienasyconych alkoholi (Rf = 0,3, octan etylu/benzen).

Wyzej podana pochodna kwasu prostanowego mo¬ ze byc zastapiona dowolnym zwiazkiem objetym wzorem 2.

Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nizej podane przyklady.

Przyklad I. Roztwór 120 mg kwasu 9 droksy-16-fenoksy-lla,15-dwu-czterowodoropirany- loksy-2/-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prosta- dienowego w 1,5 ml mieszaniny 2 :1 kwasu octo¬ wego i wody mieszano w temperaturze 50°C w ciagu 4 godzin, rozpuszczalniki odparowano, pozo¬ stalosc rozpuszczono w 2 ml roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu, ekstrahowano trzykrot¬ nie po 2 ml octanu etylu, odrzucajac ekstrakty.

Roztwór wodny zakwaszono 2 N roztworem wod¬ nym kwasu szczawiowego do pH 3—4 i ekstraho¬ wano octanem etylu czterokrotnie po 5 ml. Pola¬ czone ekstrakty przemyto mieszanina 1 :1 nasyco¬ nej solanki i wody, po czym wysuszono.

Po odparowaniu octanu etylu otrzymano pozp- stalosc stanowiaca mieszanine epimerów C-15 kwa¬ su 9a,lla,15-trójhydroksy-16-fenoksy-17,18,19,20-te- tranor^5^cis-13-trans-prostadienowego. Epimery C-15 rozdzielono metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac ja¬ ko rozpuszczalnik rozwijajacy mieszanine benzenu, dioksanu i kwasu octowego w stosunku 20 :10: 1, przy Rf odpowiednio 0,3 i 0,4. Plamy wykrywano metoda fluorescencji lub przez spryskiwanie ply¬ tek roztworem azotanu cerowo-amonowego w kwa¬ sie siarkowym.

Widmo MRJ dla kazdego z izomerów w deute- rowanym acetonie wykazalo nastepujace charak¬ terystyczne pasma: ,6:—6,1 — szerokie pasmo multipletu 5 protonów pierscienia aromatycznego, 4,2—4,8 — szerokie pasma multipletów 4 olefino- wych protonów, 2,9—3,8 — szerokie pasma multipletów 3H, H —C—O i 4 protonów ulegajacych wy¬ mianie.

Wyjsciowy eter dwu-(czterowodoropiranylow>) otrzymano w nastepujacy sposób. Do 10,3 g roz¬ tworu metylofosfonianu dwumetylowego w suchym czterowodorofuranie dodano w temperaturze — 78°C w atmosferze azotu 69 ml 1,2 M roztworu n-butylo- litu w heksanie i po uplywie 10 minut wkroplono, mieszajac w temperaturze —78°C, roztwór 4,1 g chlorku fenyloacetylowego w 20 ml suchego cztero- wojdorofuranu i mieszano w tej samej temperaturze w ciagu 4 godzin. Mieszanine poreakcyjna zobojet¬ niono kwasem octowym, odparowano rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc wy¬ trzasano z mieszanina 100 ml eteru i 20 ml wody, faze organiczna oddzielono i przemyto solanka, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc destylowano w temperaturze okolo 160°C przy cisnieniu 0,1 mm Hg. Otrzymano 2-keto-3-fe- noksypropylofosfonian dwumetylowy.

Do roztworu 1,01 g 2-keto-3-fenoksypropylofosfo- nianu dwumetylowego w 20 ml suchego 1,2-dwu¬ metoksyetanu dodano, w temperaturze —78°C, 2,75 ml 1,2 N roztworu n-butylolitu w heksanie, mieszajac przez 15 minut, dodano roztwór 1,95 g 40-formylo-2,3,3a,P,6a,|3-czterowodoro-2-keto-5a-(p- 500 g mieszaniny epimerycznych nienasyconych alkoholi mieszano energicznie przez 2 godziny z roztworem 140 mg subtelnie rozdrobnionego bez¬ wodnego weglanu potasu w 10 ml metanolu, do¬ dano 2,1 ml 1 N kwasu solnego i 50 ml octanu etylu, oddzielono warstwe organiczna, przemyto kolejno roztworem kwasnego weglanu sodu i na¬ sycona solanka, wysuszono i odparowano do sucha.

Pozostalosc chromatografowano w 20 g Flori- silu. Produkty uboczne usunieto przez wymycie eterem i stosujac jako nastepny eluent octan etylu uzyskano mieszanine epimerycznych dioli (Rf = = 0,2, octan etylu).

Do roztworu 316 mg mieszaniny epimerycznych dioli w 3 ml chlorku metylenu dodano kolejno w atmosferze azotu, 1,2 ml podwójnie destylowanego 2,3-dwuwodoropiranu i 0,1 ml 1% roztworu bez¬ wodnego kwasu p-toluenosulfonowego w czterowo- dorofuranie.

Po uplywie 10 minut dodano 3 krople pirydyny i 50 ml octanu etylu, przemyto kolejno nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu i na¬ sycona solanka wysuszono i odparowano do sucha.

Otrzymano jako oleista pozostalosc mieszanine epi¬ merycznych eterów dwu-(czterowodoropiranylu).

(Rf = 0,6, octan etylu).

Do roztworu 420 mg mieszaniny epimerycznych eterów dwu-(czterowodoropiranylu) w 10 ml suche¬ go toluenu dodano w atmosferze azotu, w tempe¬ raturze —78°C, 1 ml roztworu 2,2 milimoli/ml wo¬ dorku dwuizobutyloglinu w toluenie. Po 15 minu¬ tach przerwano reakcje przez dodanie 3 ml meta¬ nolu a po dalszych 15 minutach dodano w tempe¬ raturze pokojowej 25 ml mieszaniny 1 : 1 nasyco¬ nej solanki i wody, nastepnie ekstrahowano trzy¬ krotnie octanem etylu po 50 ml. Polaczone eks¬ trakty przemyto nasycona solanka, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano mieszani¬ ne epimerów, 2,3,3a,P,6a,p-czterowodoro-2(-l-trans- -butyleno)-5ot(czterowodoropiranyloksy-2)-cyklopen- tano-[b]-furanu (Rf = 0,4, octan etylu benzen 1: 1). 40 45 50 55 6093 750 9 10 1,11 g drobno sproszkowanego bromku (4-karbo- ksybutylo)-trójfenylofosfonowego ogrzewano przez godzine pod zmniejszonym cisnieniem i w tempe¬ raturze 100°C, nastepnie wprowadzono suchy azot do wyrównania cisnienia, suchy produkt reakcji rozpuszczono w 5 ml dwumetylosulfotlenku i ochlo¬ dzono do temperatury pokojowej. Do roztworu wkroplono 2,35 ml 2 M roztworu metanosulfinylo- metylku sodu w sulfotlenku dwumetylowym, po czym dodano roztwór 400 mg mieszaniny epimerów eteru cyklopenteno-[b]-furano-dwu-(czterowodoro- piranylowego) w mieszaninie 10 ml dwumetylosul¬ fotlenku i 2 ml benzenu, mieszano przez 3 godzi¬ ny i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 40°C. Pozosta¬ losc wytrzasnieto w mieszaninie 100 ml wody i 10 ml octanu etylu, faze wodna oddzielono, wy¬ ekstrahowano dwukrotnie po 10 ml octanu etylu, ekstrakt odrzucono zas wodny roztwór zakwaszo¬ no 2 N kwasem szczawiowym do pH 3—4 i ekstra¬ howano pieciokrotnie po 10 ml mieszaniny 1 : 1 eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60°C. Faze organiczna oddzielono, przemyto nasycona solanka, wysuszono i odparowano do su¬ cha. Otrzymano jako oleista pozostalosc kwas 9a- -hydroksy-16-fenoksy-lla,15-dwu(czterowodoropira- nyloksy-2)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prosta- dienowy. (Rf = 0,5, octan etylu).

Przyklad II. Postepowano jak w przykla¬ dzie I stosujac jako reagent odpowiedni fosfonian.

Otrzymano zwiazki o wzorze 12, w którym znacze¬ nie symboli R4, A i X podano w tablicy I.

Otrzymane zwiazki identyfikowano analiza wid¬ mowa MRJ i okreslano Rf w chromatografii cien¬ kowarstwowej lub dokladna mase czasteczkowa w spektrometrze masowym przez oznaczenie jonu czasteczkowego lub jonu M+-metylowego w po¬ chodnej cztero-(trójmetylosililowej) przez dodanie do badanego zwiazku dwu-(trójmetylosililotrójfluo- roacetamidu) zawierajacego 1% trójmetylochloro- silanu, znanego pod nazwa Regisil i odstawienie mieszaniny na godzine do calkowitego przereago- wania. W niektórych przypadkach poddawano ana¬ lizie równiez fosfonian i nienasycony keton, sta¬ nowiace zwiazki posrednie.

Tablica II Nr zwia¬ zku 1 1 2 ; 3 ' 4 6 Izomer Masa czasteczkowa Otrzymano 2 I 3 mp lp mp lp mieszanina mp lp mieszanina mp M+ = 678, 3610 M+ = 678 M+ = CH3 = 677, 3540 M+ = 692 M+ = CH3 = 691, 3660 M+ = 706, 3921 M+ = 706 M+ = 692, 3733 M+ = 728, 3744 Obliczono 4 678, 3623 677, 3545 692 691, 3703 706, 3938 692, 3781 728, 3781 Fosforan tempe¬ ratura wrzenia °C (mm Hg) 178—185/0,05 175/02 130/01 166—168/01 170/0,1 (temperatura topnienia 85—86°C) Keton tempera¬ tura topnienia °C 6 155—158 120—122 99—101 185—187 | Wyniki analiz podano w tablicy II, stosujac na¬ stepujace okreslenia: mp — bardziej polarny, lp — mniej polarny, dotyczy izomerów rozdzielonych na zelu krzemionkowym metoda chromatografii cienkowarstwowej; (a) — produkty syntezy odpo¬ wiednio z bardziej polarnego i mniej polarnego enolu, stanowiacego zwiazek posredni; (b) — Rf = = 0,45 po dwóch próbkach na zelu krzemionkowym przy uzyciu 5°/o roztworu kwasu octowego w octa- io nie etylu jako roztworu rozwijajacego; (c) — Rf = = 0,50 po dwóch próbach na zelu krzemionkowym, jak w b.

Tablica I 1 Nr zwia¬ zku 1 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 . 14 ., 16 1 ' 17 i i8 19 R4 1 2 fenyl fenyl fenyl fenyl benzyl 2-naftyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 3-chlorofenyl 2-chlorofenyl 2,4-dwuchlo- rofenyl 4-bromofenyl ^-fluorofenyl 4-tolil 3-tolil 4-III-rzed.- -butylofenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 4-metyloksy- fenyl 2-metyloksy- fenyl 4-dwufenylil A 3 —CH:CH— —CH:CH— 1 —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH2:CH2— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— —CH:CH— X 1 4 —CH2— —CH(CHs)— —C(CH8)2— —(CH2)S— —CH2^ —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2_ —CH2_ —CH2— —CH2— —CH2_ —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2—93 750 12 1 1 7 8 9 11 12 13 14 16 17 ' 18 19 2 mp lp mp lP mp lp mp lp mp mieszanina mp lp mieszanina mp lp mieszanina mp lp mp lp lp mp mp lp 3 M+ = CH, = M+ = 712 M+ = 714, 3399 M+ = 714 M+ —CH,= 697, 2297 M+ = 712 M+ = 712, 3216 M+ = 712 M+ —CH = 731, 2599 M+ —CH= 741, 2485 M+ = 696, 3448 M+ = 696 M+ = 692, 3738 M+ = 692, 3752 M+ = 692 M+ = 734, 4213 M+ = 746, 3467 (b) (c) M+ = 708, 3717 M+ = 708 M+ = 708 M+ = 708, 3710 M+ = 754, 3944 . M+ = 754 4 697, 3001 712 714, 3391 697, 3000 731, 2609 731, 2609 741, 2497 696, 3529 692, 3781 692, 3781 734, 4251 746, 3499 708, 3731 708, 3731 754, 3938 170—173/0,1 170—173/0,1 180/0,2 174—178/0,1 — — — 164/0,05 180/0,5 — — — — (temperatura topnienia) 63—64° C 6 1 132—135 132—135 — 129—132 136—138 — 162 149 140—141 — 115—117 — — — TablicaIII TablicaIII (cd.) 1 1 33 34 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 2 1-naftyl 4-chloro- -1-naftyl 2nnaftyl 6-metylo- -2^naftyl 6-meto- ksy-2- -naftyl 3-chloro- fenyl 2,3-dwu- chloro- fenyl 2,6-dwu- chloro- fenyl 3,5-dwu- chloro- fenyl 4-chloro- -3-metylo- fenyl 3-metoksy-, fenyl 1-chloro- -2-naftyl ,6,7,8- -cztero- wodoro- -2-naftyl 3 —CH,— —CH,— —CH2— —CH2— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— 4 1 -0- —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— — - 2-metyl — - 2-metyl — — — — — — — | Nr zwia¬ zku 1 21 22 23 24 26 27 28 29 31 32 R4 2 fenyl 4-chloro- fenyl 4-chloro- fenyl 3-fluoro- fenyl 2-fluoro- fenyl 3,4-dwu- chloro- fenyl 2,5-dwu- chloro- fenyl 2-tolil 2,3-ksylil 3,6-ksylil 2-chloro- -4-chloro- fenyl 3-dwur metylo- amino- fenyl X 3 —CH,— —C;(CH,),— ^CH,— —CH,— —CH,— —CH,— —CH2— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— —CH,— Y 4 —N(CH3) —0— —5— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— | Inne podsta¬ wniki w kwasie prosta- 1 nowym — - - — — — — — — — — 113 93 750 14 Podczas wytwarzania zwiazku o wzorze 12, w którym A oznacza rodnik etylenowy, oznaczony numerem 8 w tablicach 1 i 2, otrzymany jako zwiazek posredni nienasycony keton zredukowano do ketonu nasyconego w nastepujacy sposób.

Rozpuszczono 360 mg bardziej polarnego epime- ru (epimery przy bocznym lancuchu butenylowym, przy weglu w pozycji 3) 4-p-(4-p-chlorofenoksy-3- -hydroksybutenylo-l)-2,3,3a,P-czterowodoro-2-keto- -5a-(p-fenylobenzoiloksy)-cyklopentano-[b]-furanu w 25 ml etanolu i otrzymany roztwór dodano do borku niklu, uprzednio otrzymanego z 620 mg octa¬ nu" niklu i 2,5 ml 1 M roztworu borowodorku sodu, mieszanine wytrzasano w atmosferze wodoru przez 3 godziny i przesaczono. Po odparowaniu przesa¬ czu do suchosci, jako pozostalosc otrzymano 4-|3-(4- -p-chlorofenoksy-3-hydroksybutylo)-2,3,3a,P,6a,0- -czterowodoro-2-keto-5a-(p-fenylobenzoiloksy)-cy- klopenteno-[b]-furan, którego wartosc Rf (50*/o octanu etylu w toluenie) wynosila 0,4. Otrzymany nasycony keton uzyto do dalszej reakcji zamiast ketonu nienasyconego, do dalszej reakcji w spo¬ sób jak opisano w przykladzie I.

Przyklad III. Do roztworu 15 mg bardziej po¬ larnego epimeru C-15 kwasu 16-(4-chlorofenoksy)- -9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13- -trans-prostadienowego w 1 ml etanolu dodano w i temperaturze 0°C w nadmiarze roztworu dwuazo-. metanu w eterze i po uplywie 10 minut rozpusz-\ j czalnik odparowano. Jako pozostalosc otrzymano! j pojedynczy epimer C-15 estru metylowego kwasu i I 16-(4-chlorofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,lft, i 20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowego w po-' \ staci jasnego oleju oR< = 0,3 (octan etylu).

! Widmo MRJ wykazalo nastepujace charaktery- j j styczne pasma: i 6,8—7,2 — 4 protony pierscieni aromatycznych; j 3,3—5,7 — 4 protony olefinowe; 3,6 — COOCH,.

Przyklad IV. Postepowano jak w przykla¬ dzie 1. stosujac jako reagent wyjsciowy odpowied¬ ni fosfonian lub odpowiadajacy mu fosforan o wzo¬ rze R4CHt-CO-CH:P(C,Hi),, w którym R4 ma zna¬ czenie jak w tablicy 3.

Otrzymano zwiazki o wzorze 13, w którym rod¬ niki R4, X i Y maja znaczenia podane w tablicy III.

Zwiazki te byly identyfikowane jak w przykla¬ dzie I. Wyniki tych badan zestawiono w tabli¬ cy IV.

Nr zwiazku 1 21 ' 22 23 24 26 27 28 29 31 32 33 34 Izomer (a) 2 mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp Tablica IV Masa czasteczkowa otrzymano 3 M+ = 691, 3994 691 M—CH,+ = 725, 3302 M+ = 728, 2977 M+ = 696, 3496 M+ = 696, 3510 696 M+ = 746, 2791 746 M+ = 746, 2799 746 M+ = 692, 3813 692 M+ = 706, 3971 706 M+ = 706, 3922 706 M+ = 726 726 M+ = 721, 4020 721 M+ = 728, 3830 728 M+ = 762, 3356 762 M+ = 742, 3946 742 obliczono 4 691, 3490 725, 3313 728, 3006 696, 3531 696, 3531 746, 2844 746, 2844 692, 3781 706, 3935 706, 3935 726 721, 4047 727, 3781 762, 3388 742, 3937 Fosfonian tempe¬ ratura wrzenia °C (mm Hg) (b) 150/0,05 (b) (d) (e) (f) (g) 154—160/0,05 180/0,15 (b) (h) (i) mp 85—86 Keton tempera¬ tura topnienia °C 6 145—150 (O 135—138 138—139 144 150—152 187—190 165—167 166—168 140—142 113—115 138—145 185—187 (j) 185—18715 93 750 16 Tablica IV (cd.) 1 36 37 38 39 40 41 42 43 . 44 45 1 2 mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mp lp mieszany mp(m) lp(n) 3 M+ = 742, 3902 742 M+ = 758, 3910 758 M+ = 726, 3346 726 M+—CH3 = 731, 2644 M+—CH3 = 731 M+ = 746, 2844 746 M+ = 746, 2829 746 M+ = 726,-3397 726 M+ = 708, 3745 708 M+ = 762, 3402 4 742, 3937 758, 3887 726, 3391 731, 2609 746, 2844 746, 2844 726, 3391 708, 3730 726, 3391 mp 71—72 mp 58—59 180/0,2 175/0,03 mp 89—90 mp 80—82 "— —1) mp 61—62 6 153 195 (k) 153—155 140—142 138—139 143 129—130 195 Symbole podane w tablicy IV maja nastepujace znaczenie: (a) mp — bardziej polarny; lp — mniej polarny; (b) zwiazki otrzymane z fosforanów (nie z fosfp- nianów) w sposób opisany nizej; (c) Rf = 0,5 (50% octan etylu w toluenie); (d) Rf = 0,2 (40% octan etylu w dwuchlorku me¬ tylenu); : (e) Rf = 0,4 (5% kwas octowy w octanie etylu); (f) Rf = 0,3 (50% octan etylu w chloroformie); (g) RF = 0,23 (50% octan etylu w chloroformie); (h) RF = 0,3 (50% octan etylu w dwuchlorku me¬ tylenu); (i) RF = 10% (10% metanol w octanie etylu); (j) Rf = 0,8 (50% octan etylu w toluenie); (k) RF = 0,6 (50% octan etylu w toluenie); (1) Rf = 0,4 (50% octan etylu w dwuchlorku me¬ tylenu); (m) RF = 0,25 (3% kwas octowy w octanie etylu); (h) Rf = 0,30 (3% kwas octowy w octanie etylu); (m) i (n); 5 6,8 (1H aromatyczny); 6,6 (2H aro¬ matyczny); 5,4 (2H olefinowy) i 5,7 (2H, clefinowy).

Sposób otrzymywania fosforanu o wzorze R4CH2* •CO-CH*P(C6H5)3, który mozna stosowac jako rea¬ gent zamiast fosfonianu w procesie wytwarzania pochodnych kwasu prostanowego wedlug wyna¬ lazku, podano na przykladzie wytwarzania [3-(3- -dwumetyloaminofenoksy)-acetonylideno]-trójfeny- lofosforanu, w sposób nastepujacy: Do roztworu 685 mg 3-dwumetyloaminofenolu w 20 ml dwumetoksyetanu dodano, w temperatu¬ rze — 70°C i w atmosferze azotu, 3,85 ml 1,3 M roz¬ tworu m-butylolitu w heksanie i pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej, nastepnie dodano roztwór 2,22 g (3-jodoacetonylideno)-trój- fenylofosforanu w 100 ml benzenu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Mieszani¬ ne poreakcyjna rozcienczono 100 ml toluenu, prze¬ myto dwukrotnie woda po 50 ml, wysuszono, od- 50 55 60 65 parowano rozpuszczalnik, po czym roztarto z ete¬ rem. Otrzymano [3-(3-dwumetyloaminofenoksy)- -acetonyliden.c]-trójfenylofosforan o temperaturze ..L topnienia 110—115°C.

W podobny sposób otrzymano analogiczne zwiaz¬ ki: N-metyloanilinofenylotiofosforan (w postaci zy¬ wicy) i 4-chlorofenylotiofosforan o temperaturze topnienia U8—165°C.

Przyklad V. Postepowano jak w przykladzie III z ta róznica, ze zamiast bardziej polarnego epi- meru C-15 kwasu 16-(4-chlorofenoksy)-9a,lla,15- -trójhydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-transpro- stadienowego stosowano odpowiednie bardziej polarne epimery C-15 i otrzymano nastepujace estry metylowe pojedynczych epimerów C-15: ester metylowy kwasu 16-(4-fluorofenoksy)-9ot,lla,-15- trójhydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-pro- stadienowego, Rf = 0,3 (5% metanol w toluenie), 8 = 6,8—7,2 (proton aromatyczny), 3,3—3,7 (4 pro¬ tony olefinowe), 3,6 (ester metylowy); ester mety¬ lowy kwasu 9a,lla,15-trójhydroksy-16-(2-naftylo- ksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieno- wego, M+ = 670, 3542 (obliczono 670, 3541); ester metylowy kwasu 9a,lla,15-trójhydroksy-2-metylo- -16-(2-naftyloksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans- -prostadienowego, M+ = 684, 3678 (obliczono 684, 3697); ester metylowy kwasu 9a,lla,15-trójhydro- ksy-16-(6-metylo-2-naftyloksy)-17,18,19,20-tetranor- -5-cis-13-trans-prostadienowego, M+ = 684, 3739 (ob¬ liczono 684, 3698); ester metylowy kwasu 9a,lla,15- -trójhydroksy-16-(6-metoksy-2-naftyloksy)-17,18,19, -tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowego, M+ = = 700, 3681 (obliczono 700, 3647); ester metylowy kwasu 16-(3-chlorofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy- -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowego, rf = o,3 (octan etylu), M+ = 654, 2973 (obliczono 654, 2995); ester metylowy kwasu 9a,lla,15-trójhy- droksy-2-metylo-16-(3-chlorofenoksy)-17,18,19,20-te- tranor-5-cis-13-trans-prostadienowego, Rf = 0,4 (oc¬ tan etylu), M+ = 668, 3133 (obliczono 668, 3151).17 93 750 18 Przyklad VI. 20 mg bardziej polarnego epi- meru C-15 kwasu 16-(4-chlorofenoksy)-9a,ll -trójhydroksy-17,18,l9,20-tetrainor-5-cis-13-trans-pro- stanowego zadano nadmiarem wody amoniakalnej i otrzymano sól amonowa tego kwasu. Nadmiar amoniaku odparowane pod zmniejszonym cisnie¬ niem, do pozostalosci dodano stechiometryczna ilosc azotanu srebra, wytracona sól srebrowa odsaczono, wysuszono, nastepnie rozpuszczono w 0,5 ml jodku n-butylu i mieszano przez godzine w temperatu¬ rze pokojowej. Otrzymany roztwór wyekstrahowa¬ no octanem etylu i odparowano do sucha. Pozosta¬ losc oczyszczono chromatograficznie na 1 g Florisi- lu, stosujac jako eluent 50% octan etylu w tolue¬ nie. Otrzymano ester n-butylowy kwasu 16-(4-chlo- fenylo)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19,20-tetranor-5- -cis-13-trans-prostadienowego, M+ = 696, 3427 (ob¬ liczono 696, 3464), RF = 0,4 (octan winylu).

W podobny sposób, z ta róznica, ze zamiast jod¬ ku n-butylu stosowano jodek etylu, otrzymano ester etylowy kwasu 16-(4-chlorofenylo)-9a,lla,15- -trójhydroksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans- prostadienowego.

Przyklad VII. Roztwór 73 mg mieszanego bezwodnika octowego i bardziej polarnego epime- rycznego C-15 kwasu 9a-acetoksy-16-(4-chlorofeno- ksy)-lla,16-dwu-(czterowodoropiranyloksy-2-17,18,19, -tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowego w 2 ml mieszaniny 2 : 1 kwasu octowego i wody mieszano przez 4 godziny w temperaturze 47°C i w atmosfe¬ rze azotu, po czym rozpuszczalnik odparowano, po¬ zostalosc rozpuszczano w 2 ml roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu trzykrotnie po 2 ml, odrzucajac warstwe or¬ ganiczna. Warstwe wodna przemyto, zakwaszono 2N kwasem szczawiowym do pH 3—4 i ekstraho¬ wano octanem etylu czterokrotnie po 5 ml. Pola¬ czone -ekstrakty przemyto mieszanina 1 : 1 nasyco¬ nej solanki i wody, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent 3°/o kwas octowy w octanie etylu. Otrzymano bardziej ipolarny epimer C-15 kwasu 9a-acetoksy-16-(4-chlo- rofenoksy)-lla,15-dwuhydroksy-17,18,19,20-tetranor- -5-cis-13-trans-prostadienowego, M+ = 682, 2942 (obliczono 682, 2944).

Eter dwu-(czterowodoropiranylowy) stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepuja¬ cy sposób.

Roztwór 70 mg bardziej polarnego epimeru C-15 kwasu 9a-hydroksy-16-(4-chlorofenoksy)-lla,15- -dwu-(czterowodoropiranyloksy-2)-17,18,19,20-tetra- nor-5-cis-13-trans-prostadienowego w 0,15 ml mie¬ szaniny 2: 1 pirydyny i bezwodnika octowego utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, po czym odparowano lotne substancje, dodajac trzykrotnie po 10 ml cykloheksanu i od¬ parowujac go za kazdym razem, Jako pozostalosc otrzymano mieszany bezwod¬ nik kwasu octowego i kwasu 9a-acetoksy-16-(4- -chlorofenoksy)-lla,15-dwu^(-czterowodoropiranylo- ksy-2)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trains-prostadie- nowego w postaci zóltego oleju (y max (CH3C18) 1720; 1810 cm-1).

Przyklad VIII. W sposób jak opisano w przykladzie I, stosujac jako zwiazki wyjsciowe od¬ powiednie fosfoniany otrzymano: Kwas 9a,ll ksy)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadieno- wy, Rf = 0,2 i 0,3 (3°/o kwas octowy w octanie etylu); y — 6,82 (4H, aromatyczny, 5,3—5,7 4H, ole- finowy); 3,98—5,1 (i wymienialne protony) stosowa¬ no fosfonian o Rf = 0,2 (10% metanol w octanie etylu) oraz nienasycony keton o temperaturze top¬ nienia 135—140°C.

Kwas 16-furfurylo-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19, -tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowy, Rf = 0,5 (3% kwas octowy w octanie etylu); 8 = 7,5 (1H) i 6,3 (2H, protony furylowe); 5,1—5,6 (4H, olefinowe); stosowano fosfonian o temperaturze wrzenia 200°C/ 0,2 mg Hg i nienasycony keton o temperaturze topnienia 92—93°C.

Kwas 16-(3-allilofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy- -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowy M+ = 718, 3892 (obliczono 718, 3938). Stosowano fos¬ fonian o Rf = 0,32 (octan etylu) i nienasycony ke¬ ton (enon) o temperaturze topnienia 110—112°C.

Przyklad IX. Postepowano jak w przykla¬ dzie I, z ta róznica, ze zamiast pochodnej kwasu Tablica V Nr j zwia¬ zku 1 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55- 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70; 71 72 R4 2 fenyl fenyl fenyl 1-naftyl 2-naftyl 4-chlorofenyl 4-chlorofenyl 3-chlorofenyl 2-chlorofenyl 4-chlorofenyl 4-bromofenyl 4-fluorofenyl 3-fluorofenyl 2-fluorofenyl 2,4-dwuchloro- fenyl 2,5-dwuchloro- fenyl 3,5-dwuchloro- fenyl 4-tolil 3-tolil 2-tolil 3,5-ksylil 4-chloro-3-me- tylofenyl 2-chloro-4-me- tylofenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 4-metoksyfenyl 4-metoksyfenyl 4-chloro-1-naftyl X 3 —CH2— —CH(CH3)— ^(CH2)3— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —C(CH3)2- —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— —CH2- —CH2— —CH2— —CH2— —CH^ —CH2— —CH2— —CHa— —CH2— —CH2— —CH2— ¦ '; Y 4 —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— —0— r —0— —0— —0^ —0— 40 45 50 5593 750 19 20 9a-hydroksyprostanowego stosowano pochodna kwa¬ su 9-ketoprostanowego. Otrzymano zwiazki o wzo¬ rze 14, w którym symbole R4, X i Y maja znacze¬ nie jak w tablicy V. W celu dokonania pomiarów widm masowych, kwasy przeprowadzono w estry metylowe przy uzyciu dwuazometanu, grupy 9-ke- tonowe blokowano metyloksylamina, a grupy wo¬ dorotlenowe przy C-ll i C-15 chroniono jesli za¬ chodzila potrzeba jako pochodne trójmetylosililu.

Widma MRJ okreslano w deuterowanym aceto¬ nie. Wyniki analizy podano w tablicy VI.

Tablica VI Tablica VI (cd.) Nr zwia¬ zku * 46 47.. 48 49 50 51 52 : 53 [ 54 Izomer 2 mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina bardziej polarny mieszanina bardziej polarny mieszanina Charakterystyka zwiazku 3 Rf = 0*2 (aceton/cykloheksan/ octan etylu, 1:2:2) MRJ (5): 6,98—7,28 (5H, pro¬ tony aromatyczne): 5,48 (2H, cis, olefiny); 5,78 , (2H, trans olefiny); 3,5— 4,5 (5H =CH O— i —COOH) M+ = 589, 3267 (obliczono 589, 3255 dla estru metylowe¬ go 9-metoksymu pochod¬ nej 11,15-dwutrójmetyIo- sililowej); RF = 0,4 (3§/o kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,2 (3% kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,4 (3°/o kwas octowy w octanie etylu) MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 8,3—8,5 (1H); 7,7—7,9 (1H); 7,2—7,5 (4H) i 6,8— 7,08 (1H) Rf = 0,3 (3Vt kwas octowy w octanie etylu) MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,7—7,8 (3H) i 7,1—7,5 (4H) M+ = 609, 2633 (obliczono 609, 2709) dla estru mety¬ lowego, 9-metoksymu, po¬ chodnej 11,15-dwutrójme- tylosililowej); RF = 0,4 (3% kwas octowy w oc¬ tanie etylu) Rf = 0,5 (3% kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,3 (4H) Rf = 0,3 (3% kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,15 (1H) i 6,9 (3H) Rf = 0,4 (&fa kwas octowy w octanie etylu); 40 45 50 55 60 56 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 2 mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina mieszanina 3 Rf = 0,5 (3% kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,28 (2H); 7,19 (2H) i 2 rodniki metylowe 1,25 i 1,30 (6H) M+ = 509, 1417 (obliczono 509, 1413) dla estru mety¬ lowego, 9-metoksymu Rf = 0,3 (3% kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 6,91 (2H) i 7,08 (2H) Rf = 0,3 (2% kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,25 (1H) i 6,63 (3H) Rf = 0^4 (5Vo kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,05 (4H) Rf = 0,4 (0,25°/o kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,12 (1H); 7,3 (1H) i 7,41 (1H) RF = 0,34 (&/o kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,3 (1H); 7,15 (1H) i 6,9 (1H) RF = 0,34 (3% kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 6,9 (3H) Rf = 0,2 (cykloheksan/octan etylu/aceton) 2:2:1; MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 6,7 (2H) i 7,1 (2H) i rodnik metylowy 2,28 Rf = 0,5 (3% kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,05 (1H) i 6,73 (3H) i rodnik metylowy 2,28 M+ = 589, 3824 (obliczono 309, 1413 dla estru mety¬ lowego, metoksymu, po¬ chodnej dwu-trójmetylo- sililowej); Rf = 0,33 (3°/q kwas octowy w octanie etylu) Rf = 0,2 (cykloheksan/aceton/ octan etylu 4:1:2); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 6,5 (3H) i rodniki me¬ tylowe 2,28 (6H) Rf = 0,5 (5°/o kwas octowy w octanie etylu); MRJ (8): protony aromatycz¬ ne 7,2 (1H), 6,85 (2H) i rodnik metylowy 2,393 750 21 Tablica VI (cd.) 1 68 69 70 71 72 2 mieszanina bardziej polarny mieszanina mieszanina mieszanina 3 1 Rf = 0,4 (cykloheksan/octan etylu/aceton, 4:2:1); MRJ(d): protony aromatycz¬ ne 7,18 (1H), 6,80 (2H) i rodnik metylowy 2,2 Rf = 0,5 (5°/o kwas octowy w octanie etylu); MRJ (o): protony aromatycz¬ ne 7,5 (1H) i 7,25 (3H) Rf = 0,6 (3% kwas octowy w octanie etylu); Rf = 0,6 (3% kwas octowy w octanie etylu); Rf = 0,4 (3°/o kwas octowy w octanie etylu); MRJ (6): protony aromatycz¬ ne 8,4 (1H), 8,15 (1H), 7,6 (3H) i 7,8 (1H) | Pochodne kwasu 9-ketoprostanowego, stosowane jako substancje wyjsciowe, mozna otrzymac przez utlenienie odpowiedniego 9a-hydroksy zwiazku w sposób jak opisano nizej przez wytworzenie kwa¬ su 9-keto-16-fenoksy-lla,15-dwu-(czterowodoropira- nyloksy-2)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prosta- dienowego.

Do roztworu 270 mg kwasu 9a-hydroksy-16-fe- noksy-lla,15-dwu-(czterowodoropiranyloksy-2)-17, 18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowego w ml acetonu dodano w temperaturze — 10°C roz¬ twór 0,163 ml kwasu chromowego w acetonie (od¬ czynnik Jonesa).

Po uplywie 15 minut dodano 1 krople izopropa- nolu, nastepnie 20 ml octanu etylu, roztwór prze¬ myto mieszanina 1 : 1 nasyconej solanki i wody, wysuszono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako eluent mieszanine eteru i eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 40—60°C, w stosun¬ ku 1:1. Otrzymano zadany eter 9-keto-dwu-(czte- rowodoropiranylowy), Rf = 0,2 (50% octan etylu w toluenie).

Przyklad X. Postepowano w sposób jak w przykladzie III z ta róznica, ze zamiast kwasu 16-(4-chlorofenoksy)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19, -tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowego uzyto kwas lla,15-dwuhydroksy-16-(2-naftyloksy)-9-keto- -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowy.

Otrzymano ester metylowy kwasu lla,15-dwuhy^ droksy-16-(2-naftyloksy)-9-keto-17,18,19,20-tetranor- -5-cis-13-trans-prostadienowego, Rf = 0,3 (octan etylu).

Przyklad XI. Do roztworu 12 mg kwasu 16- -(4-chlorofenylotio)-9a,lla,15-trójhydroksy-17,18,19, -tetranor-5-cis-13-trans-prostadienowego w 0,5 ml metanolu dodano w temperaturze 0°C roztwór mg nadjodanu sodowego w 0,5 ml wody. Po uply¬ wie 18 godzin odparowano rozpuszczalnik i pozo¬ stalosc wyekstrahowano acetonem. Otrzymano kwas 16-(4-chlorofenylosulfiinylo)-9a,lla,15-trójhy- 40 45 55 60 65 droksy-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadie- nowy, M+ = 744, 2918 (obliczono 744, 2956), Rr = = 0,2 (3°/» kwasu octowego w octanie etylu).

Przyklad XII. Postepowano jak w przykla¬ dzie IX, stosujac jako substancje wyjsciowa odpo¬ wiedni kwas 9-ketoprostanowy. Otrzymano pro¬ dukty o wzorze 15, których charakterystyke pa¬ dano w tablicy VII.

Tablica VII R4 3-chloro- fenyl 3-trójfluoro- metylofenyl 1 2,4-dwu- chlorofenyl Izo¬ mer1) mp lp mp lp mp lp Masa czasteczkowa2) znaleziono (M—CH,)+ = — 680, 2979 680 M+ = 729, 3538 729 M+ = 279, 2907 729 obliczono 680,3010 729, 3524 729,2869 *) mp = bardziej polarny, lp = mniej polarny — na zelu krzemionkowym w chromatografii cienko¬ warstwowej, 2) mierzono dla pochodnej 9-metoksymu 1,11-15- -tris(trójmetylosililowego).

Pochodne kwasu 2-ketoprostanowego, stosowane jako substancje wyjsciowe, otrzymano przez utle¬ nienie odpowiednich 9-hydroksy zwiazków, jak to opisano w drugiej czesci przykladu IX.

Claims (5)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su prostanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupe karboksylowa lub alkoksykarbo- nylowa do 11 atomów wegla, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub alkanoiloksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla a R* oznacza atom wodoru, albo R2 i R* lacznie z atomem wegla, do którego sa przy¬ laczone, tworza grupe ketonowa, A oznacza rodnik etylenowy lub winylenowy, X oznacza rodnik al- kilenowy o 1—3 atomach wegla ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub dwoma rodnikami alkilowy¬ mi o 1—3 atomach wegla, Y oznacza atom tlenu lub siarki, grupe sulfinylowa lub alkiloiminowa zawierajaca do 4 atomów wegla, a R4 oznacza rod¬ nik arylowy, benzylowy lub furfurylowy, ewentu¬ alnie podstawione takimi podstawnikami jak atom chlorowca, grupa wodorotlenowa, nitrowa, fenylo- wa, alkilowa, alkenylowa, chlorowcoalkilowa, al- koksylowa, alkenyloksylowa, acyloaminowa zawie¬ rajaca 1—4 atomy wegla lub dwualkiloaminowa za¬ wierajaca rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, które przy atomie wegla w pozycji 2, 3 lub 4 sa ewentualnie podstawione rodnikiem alkilowym o nie wiecej niz 4 atomach wegla, oraz farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli w przypadku gdy R1 oznacza grupe karboksylowa, znamienny tym, ze hydrolizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 3, lub mieszany bezwodnik tego zwiazku, w którym to wzorze R2, RJ, R4, A, X i Y maja wyzej podane znaczenia, a R8 i R8 niezaleznie oznaczaja grupe23 93 750 24 2-czterowodoropiranylowa lub acyloksylowa o 1—6 atomach wegla i otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól, lub w celu przeprowadze¬ nia otrzymanego produktu w postac estrowa trak¬ tuje sie go dwuazoalkanem zawierajacym 1—11 atomów wegla lub sól otrzymanego produktu trak¬ tuje sie halogenkiem alkilu zawierajacym 1—11 atomów wegla.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces hydrolizy prowadzi sie w wodnym lub al¬ koholowym roztworze weglanu metalu alkaliczne¬ go.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie metanolowy roztwór weglanu potasu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól otrzymanego produktu, która traktuje sie halogenkiem alkilu, stosuje sie sól srebrowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek alkilu stosuje sie jodek alkilu. H A^A^COOH Wzór 1 l R' _ ^(CH,),COOH "A-CH-X-Y-R HO OH HO' A-CH(0H)-X-Y-R4 Wzór 2 HO Wzór 4 s2 R* A-CH(OH)-X-SR ^(CH^COOH A-CH-X-Y-R Wzór 5 0 (MeOLP—CH.CO.X.Y.R Wzór 3 Wzór 693 750 AcO R R6 Wzór 10 OH ^W** R" r6 Wzór II OH a-ch(oh)-x-or Wzór 12 HO HO COOH ch(oh)-x-y-r4 Ha ^N''"^=/^^^ COOH V1^^Ch(oh).C^OR4 WZÓR 15 Q HO Wzór 13 COOH ch(oh)-x-y-r4 AcO y^° Wzór 14 WZÓR iB