PL93674B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania nowej, nie opisanej dotychczas w literaturze, bezwodnej postaci kwasu 6-(N,N-l',6'-heksylenofor- mamidyno)-penicylanowego.Kwas 6-(N,N-l'^'-heksylenoformamidyno)-penicy- lanowy odznacza sie silnym dzialaniem antybio- tycznym wobec szczepów bakterii Gram-ujemnych, a zwlaszcza patogennych szczepów Escherichia coli, Salmonella i Shigella. Ponadto wykazuje on niska toksycznosc w dzialaniu na organizmy ludzi i zwie¬ rzat. Jest dobrze resorbowany po podaniu do¬ ustnym oraz pozajelitowym dajac wysokie pozio¬ my we krwi.Dotychczas znane sposoby otrzymywania tego kwasu opisane w polskich opisaeh patentowych nr nr P 79 157, 87 697 i w opisie patentowym belgijskim nr 758782 prowadzily do otrzymania postaci za¬ wierajacej wode krystalizacyjna. Krystalizacja tej postaci z bezwodnych rozpuszczalników np. z me¬ tanolu i acetonu nie prowadzi do usuniecia wody, natomiast wysuszenie produktu nad P205 powoduje zmniejszenie ilosci wody do wartosci ponizej 1%.Te wysuszona postac kwasu w dalszej czesci opi¬ su nazywano postacia A, w odróznieniu od postaci otrzymanej sposobem wedlug wynalazku, która nazwano postacia B.Kwas w postaci A jest bardzo higroskopijny i pozostawiony na powietrzu pochlania stosunko¬ wo szybka wode, przechodzac ponownie w postac trójwodzianu. Postac A, a zwlaszcza trójwodzian kwasu odznaczaja sie stosunkowo niewielka sta¬ bilnoscia, co w duzej mierze utrudnia przygotowy¬ wanie trwalych form farmaceutycznych.Nowa, otrzymana sposobem wedlug wynalazku bezwodna postac kwasu nazywana postacia B wy¬ kazuje znaczne róznice wlasciwosci w stosunku do postaci A.Bardzo istotna zaleta kwasu w postaci B jest bardzo wysoka trwalosc. Wyniki badania trwa¬ losci obu postaci w temperaturach 20°, 45° i 85°C zestawiono w tablicy I.Tempera¬ tura Postac kwasu okres czasu 3 dni 1 miesiac 3 miesiace Tab 85°C A 100* — — B 24,3 — — Lica ] 45 A 0,2 ,5 50,9 [ °C B 0,0 0,9 3,1 °C A 0,0 ,5 ,0 B 0,0 0,1 0,9 * °/o rozkladu Z tablicy I wyraznie wynika, ze postac B odzna¬ cza sie znacznie wieksza trwaloscia od postaci A.Dodatkowa, bardzo istotna zaleta nowej postaci B 93 67493 674 jest brak higroskopijnosci, np. preparat zawiera¬ jacy 0,2% wody pozostawiony na powietrzu na ckres 48 godzin nie wykazuje wzrostu zawartosci wilgoci podczas, gdy kwas w postaci A zawierajacy 0,8% wody w tych samych warunkach przechodzi w postac trójwodzianu. Te dwie wlasciwosci t.j. stosunkowo duza trwalosc oraz brak higroskopij¬ nosci powoduja, ze bezwodna postac B otrzymana sposobem wedlug wynalazku jest o wiele bardziei dogodna do przygotowania odpowiednich, trwalych form farmaceutycznych.Obie omawiane postacie kwasu 6-(N,N-l',6'-heksy- lenoformamidynoj-penicylanowego róznia sie takze srereglejTrrifJ3yól\gwlasciwosci takich jak forma kryst&iczna,* Temperatura topnienia, skrecalnosc wlasciwa oraz rozpuszczalnosc w szeregu rozpusz- czalni^a^qoKga»ifc!zfcych. Wyniki zestawiono w ta- blie^U. ¦¦••¦¦* l_l\ szajacym sie z woda i wysuszeni^u ^jd fjfodów rbzk puszczalników uzyskuje sie bezwodny kwas w po-c staci B z wysoka wydajnoscia rzedu 80—d5%. Po¬ nizsze przyklady ilustruja wynalazek nie ograni¬ czajac jednakze jego zakresu.Przyklad I. 20 g kwasu 6-(N,N-r,6'-heksyle- noformamidyno)-penicylanowego ql zawartosci wo¬ dy 0,8% dodano do 40 ml alkoholu etylowego w temperaturze 50°C po rozpuszczerfiu dodano 120 ml benzenu oraz 40;iml eteru naftowego i nastepnie pozostawiono do krystalizacji w temperaturze 0—5°C na okres 5 godzin. Wykrystalizowany kwas przesaczono, przemyto 3-krotnie 15 ml benzenu i wysuszono od sladów rozpuszczalnika^ Uzyskano 16,0 g bezwodnego kwasu w postaci B, co stanowi 80,1% wydajnosci teoretycznej; :. } Temperatura topnienia — 161—164dC. =310° (c=l, H20). [a]*=* TablicaII Wlasciwosci Postac A 1 B Temperatura topnienia 154-160° 160-164° (c=l, H20) 280-305° 300-320° Rozpuszczalnosc kwasu ml rozpuszczalnika 1 g kwasu 1 alkohol etylowy bezwodny 9 44 szesciome- tylotrójfos- foramid 1,4 19 dwumetylo- salfotlenek 2 40 dwumetylo- formamid 1,8 60 dwumetylo- acetamid 1,8 1 55 Jak wynika z tablicy II przejscie postaci A w postac B zwiazane jest z podwyzszeniem tempe¬ ratury topnienia, skrecalnosci wlasciwej oraz zmniejszenie rozpuszczalnosci w niektórych roz¬ puszczalnikach organicznych.Takze widma w podczerwieni postaci A i B przedstawione na zalaczonych rysunkach fig. 1 i fig. 2 wykazuja róznice.W widmie postaci B w porównaniu z A zani¬ kaja pasma przy 3500, 1400, 1320 i 670 cm^1 i po¬ jawiaja sie nowe pasma przy 1370, 1340, 1290, 1170, 1070, 950, 860 i 790 cm-1, natomiast pasma charak¬ terystyczne dla amidynopenicylin t.j. 1760, 1690 i 1600 cm-1 pozostaja bez zmian.Obie postacie nie wykazuja róznicy pod wzgle¬ dem wlasciwosci biologicznych, ich moc antybio- tyczna jest identyczna.Przemiana postaci A w B jest odwracalna, gdyz po krystalizacji z wody lub w roztworów wodno- orgainicznych postac B przechodzi w postap A.Sposobem wedlug wynalazku, nowa bezwodna postac kwasu 6-(N,N-r,6'-heksylenoformamidyno)- penicylanowego otrzymuje sie przez rozpuszcze¬ nie kwasu w postaci A lub kwasu zawierajacego wode krystalizacyjna w rozpuszczalnikach miesza¬ jacych sie z woda, korzystnie w nizszych alkoho¬ lach, takich jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, t-butylowy, w dwumetylosulfotlen- ku, dwumetyloformamidzie, dwumetyloacetamidzie, szesciometylotrójfosforamidzie w podwyzszonej tem¬ peraturze 30—70°C i nastepne dodanie rozpuszczal¬ ników nie mieszajacych sie z woda takich jak benzen, toluen, eter. naftowy, eter etylowy, pro¬ pylowy, izopropylowy, butylowy itp. Po wydzie¬ leniu osadu a nastepnie przesaczeniu, przemyciu wyzej wymienionym rozpuszczalnikiem nie mie- 40 45 50 55 Czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych wy¬ nosi 98,0e/«L Widmo w podczerwieni przedstawiono na ry¬ sunku fig. 2.Przyklad II. 20 g .kwasu 6-(N,N-l',6'-heksy- lenoformamidyno)-penicylanowego w postaci trój- w Odzianiu dodano do 40 ml dwumetylosulfotlenku ogrzanego do temperatury 50°C, po rozpuszczeniu dodano lOo ml benzenu i pozostawiono w tempe¬ raturze pokojowej na okres 3 godzin. Wykrysta¬ lizowany kwas przesaczono, nastepnie zawieszono w 100 ml benzenu, mieszano 10 minut, odsaczono, przemyto ponownie 15 ml benzenu i osuszono od sladów rozpuszczalnika. Otrzymano 16,3 g bez¬ wodnego kwasu w postaci B, co stanowi 95,0*/o Wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na bez¬ wodna substancje.Temperatura topnienia 161—163°C [a]*? = 315° (c = 1, H20) Czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych 99,0%.Przyklad III. 20 g kwasu 6-(N,N-l',6'-heksy- 4enoformamidyno)-penicylanowego w postaci trój- wodzianu dodano do 36 ml dwumetyloacetamidu ogrzanego do temperatury 50°C, po rozpuszczeniu dodano 100 ml benzenu i pozostawiono do krysta¬ lizacji w temperaturze pokojowej na okres 3 go¬ dzin. Uzyskany kwas odsaczono, przemyto 4-krot- nie 15 ml benzenu i osuszono od sladów rozpusz¬ czalnika. Otrzymuje sie 15,3 g bezwodnego kwasu w postaci B, co stanowi 89,0°/o wydajnosci teore¬ tycznej w przeliczeniu na bezwodna substancje.Temperatura topnienia — 161—163°C [a]£ = 317° (c = 1, H20) Czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych •— 98,1%.V 93 674 Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie III i stosujac dwumetyloformamid za¬ miast dwumetyloacetamidu otrzymano bezwodny kwas w postaci B, z wydajnoscia 91,5°/o w prze¬ liczeniu na substancje bezwodna.Temperatura topnienia — 160—163°C.MjJ = 312° (c = 1, H20) Czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych — 98,5%.Przyklad V. 20 g kwasu 6-(N,N-l',6'-heksyle- noformamidyno)-penicylanowego w postaci trójwo- dzianu dodano do 25 ml szesciometylotrójfosfora- midu ogrzanego do temperatury 50°C, po rozpusz¬ czeniu dodano 100 ml benzenu i pozostawiono do krystalizacji na okres 18 godzin w temperaturze 0—5°C. Uzyskany kwas odsaczono, przemyto 4X15 ml benzenu i osuszono od sladów rozpuszczalnika.Otrzymano 15,5 g bezwodnego kwasu w postaci B, co stanowi 90,3% wydajnosci teoretycznej w przeliczeniu na substancje bezwodna.Temperatura topnienia — 160—162°C [a]o = 312°C Czystosc wedlug oznaczen jodometrycznych — 98,3%. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania, bezwodnej postaci kwasu 6-(N,N-r,6/-heksylenoformamidyno)-penicy- lanowego, znamienny tym, ze kwas 6-(N,N-l',6'- heksylenoformamidyno)-penicylanowy zawierajacy wode krystalizacyjna lub po wysuszeniu nad P2Os rozpuszcza sie w rozpuszczalnikach mieszajacych sie z woda w podwyzszonej temperaturze 30°—70°C, nastepnie do roztworu dodaje sie rozpuszczalniki nie mieszajace sie z woda, wydzielony osad saczy sie, przemywa rozpuszczalnikami niemieszajacymi sie z woda i suszy od sladów rozpuszczalnika.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki mieszajace sie z woda sto¬ suje sie korzystnie nizsze alkohole, takie jak al¬ kohol metylowy, etylowy, propylowy, izopropylo¬ wy, III rzed. butylowy oraz dwumetylosulfotlenek, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, szescio- metylotrójfosforamid.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki nie mieszajace sie z woda stosuje sie korzystnie benzen, toluen, ksylen, eter naftowy, eter etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy. fiO uup fin Y our LC\\- Mv\ ohu cv\_ ot \ / k\ Pi \/l JoLI 1 1 II 1 1 /ftN i M \\ \\A\ j n IW / U 11 VW 1 A HI M W 1 rn r\l\ \ \ 1 #vl Jfcl 1 1 NtL i U MJ 1 l Ul 100 80 60 40 20 0 5000 4000 3000 200018001600140012001000 800 650 ftyt-postac A 5000 4000 5000 200018001600 W0120OW00800 650 fig.2-postac B PL