PL93569B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia karbaminianów 4 a-hydroksy-2,9-dioksatricy- klo[4^3,lf0s*7]dekan6w o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i R2 oznacza wodór, grupe alkilowa, niena¬ sycony rodnik alifatyczny o 2—6 atomach wegla albo rodnik cykloalifatyczny o 3—6 atomach wegla albo rodnik aromatyczny o 6 atomach wegla i po¬ dwójne wiazanie w polozeniu 10, 11 moze byc uwo¬ dornione.W opisie patentowym RFN nr 1961433 opisano okreslone 4-hydiroksy-2,9-daoifesatricyklo[4,3,l,03'T dekany oraz ich estry, w których grupa OH lub grupa estrowa znajduje sie w polozeniu |3. Zwiaz¬ ki te maja nowego rodzaju dzialanie przytlumiajace osrodkowy uklad nerwowy i rozszerzajace naczy¬ nia.Obecnie stwierdzono, ze nieznane dotad C-4- -epimerowe alkohole tych zwiazków, ich estry, w szczególnosci karbaminiany, zarówno po apli¬ kacji dozylnej i dootrzewnowej jak równiez do¬ ustnej dzialaja szybko i niezawodnie w dawkach, które wynosza tylko ulamek IA,, albo silnie u- smierzajaco albo juz silnie narkotycznie. Dzialanie narkotyczne rózni sie od dzialania znanych okolo- plucnych narkotyków w zakresie dawek skutecz¬ nych .przez szybsze rozpoczecie dzialania po po¬ daniu doustnym, przez brak dzialania przeciw- drgawkowego, przez brak efektu potegujacego dzia¬ lanie barbituranu po podaniu narkotycznych da- 2 wek zwiazków nie uwodornionych w polozeniu 10, 11, przez szybkie eliminowanie biotransiformacji i w szczególnosci przez braik dzialania depresyj¬ nego na osrodek naczynio-ruchowy i na osrodek oddechowy przy zastosowaniu dawek, które sa w stanie wywolac narkozy trwajace do jednej godzi¬ ny i osiagalne bez dodatkowego stosowania leków.Stany narkozy wywolane przy uzyciu malych da¬ wek odpowiadaja stanowi snu fizjologicznego, po¬ niewaz zwierzeta doswiadczalne pozostaja w sta¬ nie pozwalajacym na ich budzenie. Substancje we¬ dlug wynalazku spelniaja tym samym warunki, które wedlug najnowszych wyników badania snu stawia sie idealnemu srodkowi nasennemu. Dobra zdolnosc wchlaniania przy podawaniu doustnym i szybkie rozpoczecie dzialania sa warunkami, któ¬ re obecnie trzeba stawiac szczególnie takze dla srodka nasennego albo uspokajajacego. Wiadomo jednak, ze nie jest dotychczas znany srodek na^ senny lub uspokajajacy, który mialby dodatkowo jeszcze te zalete, ze nie poteguje dzialania barbi¬ turanów. Pomimo duzej liczby znanych okolo- plucnych narkotyków, srodków nasennych i uspo¬ kajajacych najbardziej rozpowszechniona jest gru¬ pa barbituranów, a istnieje sitale zapotrzebowanie na- wolne od barbituranów narkotyki, srodki na¬ senne i uspokajajace.Podczas gdy w opisanych w opisie patentowym RFN nr 1961433 alkoholach i estrach grupa hy¬ droksylowa lub grupa acyloksylowa w pozycji 4 S35C93 93569 4 znajduje sie w polozeniu p, w nowych alkoholach grupa 4-hydroksylowa lub estrowa znajduje sie w polozeniu a. Ta C-4-epimeryzacja wplywa nie tyl¬ ko na zmiane wszystkich fizycznych wartosci cha¬ rakterystycznych, lecz równiez na drastyczna zmia¬ ne profilu dzialania.Epimeryzacje przeprowadza sie przez utlenianie C-4-p-alkoholi z utworzeniem opisanych w publi¬ kacji Urzedu Patentowego RFN DOS nr 2017 800 2,9- -dioksatricyklol/ljSjljO^Tdekanów ó wzorze 2, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i polozenie 10, 11 moze byc uwodornione, po którym nastepuje redukcja za pomoca wodor¬ ków metali aaJsaiaiizatorach, np. niklu Raney'a, rt^^czy^C-^-J-3ll4hole otrzymuje sie z ogólna wydajnoscia 60—80°/i wydajnosci teoretycznej. W ce|u utworzenia kaonlfcniinianów zwiazek 4-hydro- ksWjjpgi i rtr'Ulter siej reakcji z izocyjanianem o ogJM*ym* wz^eJB^NtO, w którym Rj ma wyzej potane^znaczenie.Niektóre dane fizyczne C-4-epimerów, wytwo¬ rzonych wedlug przykladów lub w sposób analo¬ giczny, jak opisano w przykladach, zestawiono w tablicy 1.Róznice dzialania niektórych par epimerów i nie¬ których homologicznych a-zwiazków zestawiono w tablicy II.T a b 1 i c a II Pi ' 2 2067 P076 2170 12157 3067 3065 1767 fcOBO \ a g 872 1026 t\AA «7"xrt 1470 ^ 1470 166 1600 518 W) 1 d S 1 "% N | j s 990 527 (802 687 1000 tnie 900 207 bezlad mysz mg/kg 50 50 147 12 400 68,1 R g | <* M <100 100 46,4 100 przedluzenie narkozy — hek- sobarbitalowej mysz mg/kg 215 31,6 ai,6 przypadku p-zwiazku nie wystepuje ani narkoza ani przedluzenie narkotycznego dzialania hekso¬ barbitalu, za to jednak w przypadku a-zwiazku ma miejsce bardzo silne dzialanie narkotyczne i po¬ nizej dawki narkotycznej przedluzenie narkotycz¬ nego dzialania heksobarbitalu. Podczas gdy do wy- Tablica I Wzór 3 Nr próby 2067 0076 2166 2190 2170 2(230 1767 £026 2067 *2065 2198 2157 \R CH3 CH3 CH3 CH3 CH2—CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 GH3 CH3 CH2—CH3 Temperatura topnienia °C (Kofler) 77—79 123—124 olej olej olej 142 91—93 103—106 128—132 olej 130 73—75 Md20 metanol +54? +30° +33° +49° + 17° +42° — 2° —31° 0° —27° — 5° —17° podstawnik przy atomie C-4 P-OCONHCHjCHs, a-H a-OCONHCACHj, P-H a-OCONHCH/CH3/f, p-H P-OCOCHjCH/CHs/i, a-H a-OCOiNHCHiCHs, p-H P-OCSONH,, a-H p-OCONHCHtCHj, a-H a-CMDONHGHtCHj, p-H P-OCONHCH/CH3/2, a-H \ a-OCONHCH/CH3/2, p-H p-OCONH2, a-H a-OCONHCH2CH3, p-H Jako kryteria, dajace sie dobrze zaobserwowac i ocenic wybrano zaburzenie koordynacji ruchów, to znaczy bezlad, przedluzenie narkozy pod dzia¬ laniem heksabarbitalu i narkoze. Jesli np. porów¬ na sie pare epimerów o numerach próby 2067 i 2076, to widac wyraznie, ze przy praktycznie je¬ dnakowej toksycznosci i przy jednakowej, wywolu¬ jacej bezlad dawce tylko a-zwiazek 2076 dziala sam narkotycznie, jednak nie przedluza narkozy heksobarbitalu, podczas gdy p-zwiazek nie dziala narkotycznie, jednakze przedluza dzialanie narko¬ zy wywolanej przez heksobarbital. W przypadku analogicznej pary epimerów uwodornionych w po¬ lozeniu C-10 o oznaczeniach próbnych 2057 i 2065 róznice te sa jeszcze wieksze. Jednak tutaj w 55 60 wolania bezladu w przypadku P-zwiazku potrzeba jeszcze 147 mg/kg, to w przypadku a-zwiazku po¬ trzeba jeszcze tylko 12 mg/kg. To ponad dziesie¬ ciokrotne zwiekszenie dzialania wystepuje w isto¬ cie zgodnie ze zwiekszona toksycznoscia. Pomimo to relacja ta, to znaczy dawki efektywnej do dawki smiertelnej, pozostaje stala.Porównujac dalej podane w tablicy 2 efektywne dawki C-4-P-alkoholi z ich estrami, nalezy stwier¬ dzic równiez wyraznie wzmocnienie dzialania cen¬ tralnie tlumiacego przy jednoczesnym zredukowa¬ niu toksycznosci przy zestryfikowaniu, np, za po¬ moca kwasu octowego, propionowego, etylokarba- minowego i izopropylokarbaminowego. Potegowa¬ nie az do dzialania narkotycznego nie jest jednak93569 Tablica III R LDM p.o. mysz LiDg, i.p. mysz opuszczenie narzadu myszy zmniejszona ruchliwosc myszy polozenie boczne (narkoza), mysz brak odruchu Haffnera u myszy próba przyspieszenia tetna EDM u myszy pratek balansowy EDM u myszy wzór 5 CHf-CHj-OH3 619 mg/kg 516 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg 75 mg/kg 39 mg/kg GHg-CH—CH2 970 mg/kg 444 mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 112 mg/kg 50 mg/kg wzór 6 CH2-CIi2-CH^ 327 mg/kg 244 mg/kg 100 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 44 mg/kg 38 mg/kg CHj-GH ™Cilf : , 1 : ¦ ¦ ' ' V V . 339 mg/kg 279 mg/kg 1O0 mg/kg 26 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 75 mg/kg 62,5 mg/kg 1 ,.. osiagalne przez zestryfikowanie, chociaz lipofilia wobec alkoholi jest znacznie zwiekszona.Skutecznosc narkotyczna 2,9-dioksatricyklo- [4,3,1,08'T dekanów wedlug wynalazku jest widocz¬ nie zwiazana stereospecyficznie z konfiguracja C-4-a, jak to wynika jednoznacznie z par C-4- -epimerów, przytoczonych w tablicy 2.Dzialanie uspokajajace i nasenne zwiazków we¬ dlug wynalazku stwierdzono równiez przez za¬ slanianie u bialej myszy. Jako przyklad podano w nastepujacej tabHcy III odpowiednie testy z 4-a-N-allilokarbaminianami luib 4-a-N-propylokar- baminianami.Przyklad I. Synteza 4- -3-metylo-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,03»T dekanu /209O/. 9,56 g wytworzonego wedlug publi¬ kacji Urzedu Patentowego RFN DOS nr 2 027 890 8-metoksy-3-metylo-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo [4,3,1,0*^ dekan-4-onu rozpuszcza sie w 150 ml suchego eteru i roztwór wkrapla sie powoli w at- masierze azotu do zawiesiny 2,2 g alanianu litu /lAAlftj w 150 ml suchego eteru. Nastepnie go¬ tuje sie w ciagu godziny -pod chlodnica zwrotna, potem oziebia do temperatury 20°C i wsad wy¬ lewa na wode z lodem. Po dodaniu siarczanu a- monu ekstrahuje sie kilkakrotnie eteirem. Polaczo¬ ne ekstrakty eterowe suszy sie nad siarczanem sodu, kieruje za pomoca niewielkiej ilosci wegla kostnego, saczy i zaiteza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Wydajnosc wynosi 9,3 g krystalizatu, to zna¬ czy 96,4f/t wydajnosci teoretycznej.Przyklad II. Karbaminian 8-metoksy-3-me- tylo-10-metyleno-2,9-dioksatricyklo[4,3,l,03'7]dekano- -4-a-etylowy (2076). 5 g 4-a-hydroksy-8-metoksy- -3-metylo-10-metyleno-2,9Hdio!ksatrdcyklo[4,3,l,03'7]- dekanu (2000) rozpuszcza sie w 50 ml suchego ben¬ zenu i wsad po dodaniu 2,5 ml izocyjanianu ety¬ lowego i 3 kropel kwasu octowego lodowatego miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 60°C.Po pozostawieniu w ciagu nocy w temperatu- 40 45 50 55 60 rze pokojowej odparowuje sae benzen pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przy czym pozostalosc kry¬ stalizuje. Wydajnosc surowego karbamkiiami 8-me- toksy-3-metylo-10-metyleno-2^-dioksatricyklo[4,3,l, 03»7]dakano-4-a-etylowego wynosi 6,7 g, to znaczy 99,5% wydajnosci teoretycznej. Do analizy prze- krystalizowuje sie z eteru/n-heksanu.Za pomoca tego zwiazku przeprowadzono do^ datkowo badania na kotach i psach. Przy wstrzyk¬ nieciu dozylnym LDso 226 mg/kg u kota po pod¬ daniu 5 mg/kg dozylnie czas trwania narkozy wy¬ nosi 10 minut, przy aplikacji 10 mg/kg dozylnie minut i przy aplikacji 15 mg/kg dozylnie 60 minut.U psa mozna wytworzyc jednogodzinna narkoze za pomoca 17,5 mg/kg injekcji dozylnej.Przyklad III. Wytwarzanie 4-a-hydroksy-8- -metoksy- 3,10 -dwumetylo - 2,9 -dioksatricyklo[4,3,l, 03'7]dekanu (1561). (Material wyjsciowy do wytwa¬ rzania zwiazków wedlug wynalazku, w których wiazanie podwójne 10, 11 jest uwodornione). 4 g 3,10 Hdwumetylo-8-metoksy- 2,9 -dioksatricyklo|4,3»l, 03'7]dekan-4-onu, wytworzonego wedlug publikacji Urzedu Patentowego RFN DOS nr 2 027 890, redu¬ kuje sie analogicznie jak opisano w przykladzie I za pomoca LiAlH4 w suchym eterze, przy czym otrzymuje sie 4-a-hydroksy-3,10-dwumetylo^8-me- toksy-2,9^dioksatrdcyiklo[4,3,l,03'7]dekan (1561) prak¬ tycznie z wydajnoscia ilosciowa, to znaczy 4,0 g.Przyklad IV. Wytwarzanie karbaminianu 8- -metoksy- 3,10 -dwumetylo- 2^-diofcsatricyklo[4,3,1,- 03'7]dekano-4-a-eitylowego <202i6). 5,0 g 4-ct-hydro- (ksy-8-metoksy- 3,10-dwumetyilo- 2,9 -dioksatricyklo- [4,3,l,03»7]dekanu i 5 ml izocyjanianu etylowego roz¬ puszcza sie w benzenie i zadaje niewielka iloscia kwasu octowego jako katalizatora. Po uplywie kilku godzin przylaczenie izocyjanianu etylowego do alkoholu z utworzeniem odpowiedniego kar¬ baminianu przebiega praktycznie ilosciowo. Naj¬ pierw^ zobojetnia sie za pomoca wodoroweglanu sodu, nastepnie przemywa wobec wody i faze ben¬ zenowa zateza po wysuszeniu. Otrzymuje sie na-93569 #' tychmiast bialy krystalizat. Wydajnosc karbami- nianu 8-metoksy-3,10-dwumetylo-2,9-dioksatricyklo- [4,3,l,03»7]dekano-4-a-etylowego (2026) jest prak¬ tycznie ilosciowa.Przyklad V. (przyklad porównawczy). Wy- 5 twarzanie 8-metoksy-3-metylo-10-metyleno-2,9-dio- ksatiricyklo^jSjl^s^ldekano^-p-karbaminianu (2230). 6 g 4-|3-hydroksy-8-metoksy-3-metylo-10-metyleno- -2,9-dioksarticyklo[4y3,l,03»7]dekanu miesza sie z 7 g etylouretanu i 0,4 g izopropylami glinu i wsad 10 ogrzewa sie w ciagu 5 godzim w temperaturze 150—154°C pod cisnieniem 200 torów. Zakonczenie reakcji mozna stwierdzic na przedestylowanej ilos¬ ci etanolu. Pod koniec reakcji pod zmniejszonym cisnieniem 50 torów zostaje oddestylowana glówna 15 ilosc nadmiaru etylouretanu, przy czym pozostaje zóltawa pozostalosc o wysokiej lepkosci. Oczysz¬ cza sie ja chromatogiraficznie na zelu krzemion¬ kowym i zadany karbaminian krystalizuje z eta¬ nolu/czterochlorku wegla. Wydajnosc 8-metoksy-3- 20 -metylo-l0-metyleno-2,9-dioksa1;ricyklo[4^,l,'03'7]de- kano-4-P-karbaminianu (2230) wynosi 87,3% wy¬ jdajnosci teoretycznej.Przyklad VI. 4-a-N-allilOHkarbaminoilo-3-me- tylo-10-mfi(tyleno-8-metoksy-2,9Hdijoksaitricyklo[4y3,l, ^ O^Jdekan. 5 g 4-a-hydroksy-3-metylo-10-metyleno- -S-metoksy-a^-dioksatiricyklo^^ljOs^ldekanu i 6,5 g izocyjanianu allilu rozpuszczonych w 70 ml .su¬ chego benzenu ogrzewa sie w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Potem mieszanine reakcyjna 3« odparowuje sie najpierw pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc w celu usuniecia nadmiaru izocyjanianu allilu zadaje sie 50 ml etanolu i po¬ nownie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Na¬ stepnie pobiera sie za pomoca 150 ml wody i eks- 35 trahuje czterokrotnie za pomoca 100 ml eteru.Polaczone fazy eterowe suszy sie nad siarczanem magnezu, klaruje za pomoca niewielkiej ilosci we¬ gla i po przesaczeniu odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 7,5 g krystalicz- 40 nego produktu surowego. Po przekrystalizowaniu z eteru/heksanu w stosunku objetosciowym 1:9 otrzymuje sie 4,5 g bialych krysztalów, co stano¬ wi 71,5%, wydajnosci teoretycznej.CuHjiNOs, ciezar czasteczkowy: 295,35, tempera- 45 tura topnienia 98—101°C (Kofler, niekorygowana), [a]23D+38° (metanol).Przyklad VII. 4-a-N-allilokarbaminoilo-3y10- -*dwumetylo-8-metoksy-2,9 ^dioksatiricyklo[4,3,l,03'7]- dekan. 4,5 g 4-a-hydroksy-3,10-dwumetylo-8-meto- 50 ksy-29-dioksatricyklo[4^,l,03'7]dekanu ogrzewa sie z 4 g izocyjanianu allilu w benzenie z dodatkiem kilku kropel kwasu octowego lodowatego w ciagu 24 godzin w temperaturze 50—60°C i nastepnie poddaje obróbce analogicznie jak opisano w przy- K kladzie I.Po przekrystalizowaniu produktu surowego w ilosci 6,0 g z n-heksanu/eteru dwuetylowego w stosunku objetosciowym 1: & otrzymuje sie 4,2 g bialego krystalizatu, co stanowi 67% wydajnosci teoretycznej.Ci5H23N05, ciezar czasteczkowy 297,35, temperatu¬ ra topnienia 56—58°C ^ (Kofler, niekorygowana), [ Przyklad VIII. 4-a-cykloheksylo-karbami- noilo-3,10-dwumetylo-8-metoksy-2,9Hdioksatricyklo- [4,3,l,03'7]dekan. 5 g 4-a-hydroksy-3,10-dwumetylo- -8-metoksy-2,9-dioksatricyklo[4y3,l,03'7]dekanu gotu¬ je sie z 5 g izocyjanianu cykloheksylowego w 70 ml benzenu z dodatkiem 3 kropel kwasu octowego lo¬ dowatego w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrot¬ na i poddaje przeróbce analogicznie jak opisano w przykladzie, I. Otrzymany najpierw oleisty pro¬ dukt surowy mozna krystalizowac z n-hefcsanu.Wydajnosc wynosi 6,2 g, to znaczy 78% wydaj¬ nosci teoretycznej. Otrzymuje sie biale 'krysztaly.Ci8H29N05, ciezar czasteczkowy 339,43, temperatu¬ ra topnienia 10Q^I10°C (Kofler, niekorygowana). [a]21D —26° (metanol).Przyklad IX. 4-a-cykloheksylo-karbaminodlo- -3 -metylo-lO-metyleno-8-metoksy- 2,9 -dioksatricy¬ klo[4,3,1,03»7]dekan. 6,5 g 4-a-hydroksy-3-metylo-10- -metyleno-8-metoksyn2,9-dioksatricyiklo[4,3,l,03'7]de- kanu poddaje sie reakcji w benzenie z 15 g izo¬ cyjanianu cykloheksylowego i przeróbce analogicz¬ nie jak opisano w przykladzie IV. Poniewaz pro¬ dukt koncowy nie moze jednak byc wykrystalizo¬ wany, podejmuje sie oczyszczanie metoda chroma¬ tograficzna na zelu krzemionkowym na plytkach grubowarstwowych, z zastosowaniem 17 plytek 20X20, srodek nosny: n-heksan, ester etylowy kwa¬ su octowego, n-propanol w stosunku objetoscio¬ wym 70 : 24 : 16.Wydajnosc wynosi 5,5 g bezbarwnego oleju, to znaczy 59% wydajnosci teoretycznej.C18H27NO5, ciezar czasteczkowy 337,40. [a]21D+62° (metanol). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania karbaminianów 4-a-hydro- ksy-2,9-dioksatricyklo[4,3,l,03'7]dekanów o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla i R2 oznacza wodór, grupe alkilowa, nienasycony rodnik alifatyczny o 2^-6 atomach wegla, rodnik cykloaliffatyczny o 3—6 ato¬ mach wegla albo rodnik aromatyczny o 6 atomach wegla i podwójne wiazanie w polozeniu 10, 11 moze byc uwodornione, znamienny tym, ze 2,9- -dioksatiricyklo[4,3,l,03'7]dekanony o ogólnym wzo¬ rze 2 poddaje sie redukcji za pomoca wodorków metali i otrzymany alkohol poddaje sie reakcji z izocyjanianami o ogólnym wzorze R^NCO, w kjtó- rym R2 ma wyzej podane znaczenie.93569 5 q'"" OCONHR H Wzór 1 Wzór 2 PL