PL92531B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych racemicznych lub optycznie czynnych 1-fenoksy- -2-aminoalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza wodór lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, RL oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1 lub dwóch ato¬ mach wegla i R2—R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—5, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla, przy czym jeden z symboli R±—R+ ma inne znaczenie niz wodór i w przypadku, gdy R oznacza grupe metylowa a R± oznacza wodór lub R± oznacza gru¬ pe metylowa a R oznacza wodór i jednoczesnie R4 ozna¬ cza grupe metylowa lub wodór, co najmniej jeden z po¬ zostalych symboli R2, R3, Rs i R wodór, oraz ich fozjologicznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R2—Re maja wyzej podane znaczenie i M oznacza wodór lub kation metalu alkalicznego, ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 3, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym X oznacza zdol¬ na do redukcji reszte estrowa, np. atom chlorowca, jak chlor lub brom lub grupe o wzorze 5.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 wytwarza sie znanymi metodami, np. metoda opisana w opisie patentowym RFN nr 765 849 lub u „Houben-WeyPa" 4 wydanie (1958) tom XI/2, str. 228—230. ' Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja asymetryczny atom wegla zwiazany z wolna grupa aminowa i moga wskutek tego wystepowac w postaci racematów oraz op- tycznie czynnych zwiazków. Racematy mozna w znany sposób, np. za pomoca kwasu D-8-bromo-kamforo-8- sulfonowego lub kwasu dwubenzoilo-D-winowego, roz¬ dzielac na optycznie antypody. Inny sposób otrzymywania optycznych antypodów polega na stosowaniu optycznie czynnego produktu wyjsciowego.Nowe l-fenoksy-2-aminoalkany mozna w znany spo¬ sób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszcalne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi kwasami sa: kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, maleinowy, octowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, bursztynowy lub meta- nosulfonowy.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich fizjologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja w bada¬ niach klinicznych wartosciowe wlasciwosci terapeutycz¬ ne. W badaniach na zwierzetach odznaczaja sie one sil¬ nym, dlugotrwalym dzialaniem przeciwkonwulsyjnym, bez wystepujacego w znacznym stopniu zawsze dotych¬ czas wykazywanego, zwiazanego z tym dzialaniem zna¬ nych zwiazków, dzialania sedatywnego. Szczególnie war¬ tosciowymi okazaly sie dwukrotnie podstawione 1-fenoksy- -2-aminopropan i -butan, w szczególnosci zas takie zwiazki, które w polozeniu 2 i 4 wzglednie 2 i 6 pierscienia fe- nylowego posiadaja grupy metylowe i/lub etylowe. Rów¬ niez zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, które oprócz grupy metylowej lub etylowej w poloze¬ niu 2 pierscienia fenylowego zawieraja jeszcze dwa do¬ datkowe podstawniki alkilowe w polozeniu 3, 4 lub 5, sa bardzo wartosciowymi. Szczególnie wartosciowym zwiazkiem jest, np. chlorowodorek l-(2', 6'-dwumetylo- 92 5313 fenoksy)-2-aminopropanu. Dobrze dziala równiez chloro¬ wodorek l-(2', 6'-dwumetylofenoksy)-2-2-aminopentanu oraz chlorowodorek l-(2', 3',5'-trójmetylofenokBy)-2- aminobutanu.Dla celów terapeutycznych interesujace jest równiez wykazywane przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, dzialanie pobudzajace oddychanie, przy czym najbardziej aktywnymi okazaly sie zwiazki, które sa pod¬ stawione w polozeniu 4 grupa metylowa lub etylowa, w szczególnosci l-(4'-toliloksy)-2-aminopropan.Dawka jednostkowa do stosowania doustnego zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wzglednie ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami wynosi 1—300 mg (0,016—5 mg/kg), zwlaszcza —200 mg (0,5—3,3 mg/kg). Mozna przy tym stosowac mieszaniny z innymi farmakodynamicznie czynnymi sub¬ stancjami, np. z srodkami uspokajajacymi typu benzo- diazepiny lub fenotiazyny lub z srodkami rozkurczowymi typu skopolaminy. Mozna równiez mieszac z soba poszcze¬ gólne substancje czynne o wzorze ogólnym 1.Dawka jednostkowa do stosowania pozajelitowego zwiaz¬ ków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wy¬ nosi 0,1—20 mg (0,0016—0,33 mg/kg).Odpowiednimi formami uzytkowymi zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 sa, np. tabletki, drazetki, proszki, czopki, roztwory lub preparaty o przedluzonym dzialaniu. Do wytwarzania ich stosuje sie znane farmaceutyczne srod¬ ki pomocnicze, powlokowe, rozkruszajace, wiazace, po¬ slizgowe, smarne, zageszczajace i/lub rozcienczajace, sub¬ stancje smakowe, zawieszajace lub powodujace efekt prze¬ dluzonego dzialania. Odpowiednimi nosnikami oraz roz¬ cienczalnikami sa, np. weglan lub fosforan wapnia oraz cukier mlekowy. Odpowiednimi srodkami rozkruszaja- cymi sa, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy, od¬ powiednimi srodkami wiazacymi sa, np. poliwinylopiroli- don, skrobia lub zelatyna, odpowiednimi srodkami ,po- aKzgowymi* sa np. stearynian magnezu lub talk, odpowied¬ nimi srodkami powlekajacymi sa, np. estry celulozy, jak ftalan acetylocelulozy lub zwiazki poliwinylowe, jak poli¬ octan winylu, odpowiednimi srodkami powodujacymi efekt przedluzonego dzialania, sa np. karboksypolimety- ten* karboksymetyloceluloza lub polialkohol winylowy, odpowiednimi srodkami slodzacymi i smakowymi sa, np* cukier, sorbit, sacharyna, cykloaminian, wanilina lub ek¬ strakt pomaranczowy.Nastepujacy przyklad wyjasnia blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Chlorowodorek 1- (3'-metylofenoksy)-2- -aminopropanu., 45,4 g (0,42 mola) m-krezolu rozpusz¬ cza sie w 200 ml chloroformu i wkrapla do niego podczas mieszania i ogrzewania do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, roztwór 7*98 g (0,14 mola) 1,2-propylenoiminy w 50 ml chloroformu, w ciagu 15 minut. Ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 1 i 1/2 godziny, po czym oddestylowuje chloroform. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i wytrzasa z rozcienczonym lugiem sodowym, e nastepnie z kwasem solnym rozcienczonym. Otrzymany przez wytrzasanie z rozcienczonym kwasem solnym ek¬ strakt alkalizuje sie i ekstrahuje eterem. Eterowy roz¬ twór suszy sie nad MgS04 i odparowuje. Pozostalosc znowu rozpuszcza sie w eterze i zadaje eterowym roz¬ tworem kwasu solnego. Wytracony chlorowodorek prze- krystalizowuje sie z ukladu etanol/eter. Temperatura top¬ nienia 139—140°C. 2531 4 Analogicznie otrzymuje sie nastepujace zwiazki: .Chlorowodorek l-(2', 6'-dwumetylofenoksy)-2-aminopro- panu, o temperaturze topnienia 203—205°C. chlorowodorek 1-(4'-metylofenoksy)-2-aminopropanu, o temperaturzetopnienia 151—152°C, chlorowodorek l-(4'-metylofenoksy)-aminopentanu, o tem¬ peraturze topnienia 137—138 °C, chlorowodorek 1-(2', 4'-dwumetylofenoksy)-2-aminopro- panu, o temperaturze topnienia 213^214°C, chlorowodorek l-(3', 4'-dwumetylofenoksy)-2-aminopro- panu o temperaturze topnienia 162—164°C, chlorowodorek 1- (3', 5'-dwumetylofenoksy)-2-aminopro- panu, o temperaturze topnienia 211—213 °C, chlorowodorek l-(2', 6'-dwumetylofenoksy)-2-aminobuta- 11 nu, o temperaturze topnienia 210—211 °C, chlorowodorek l-(3', 5'-dwumetylofenoksy)-2-aminabu- tanu, o temperaturze topnienia 166—168°C, chlorowodorek l-(2', 4', 6'-trójmetylofenoksy)-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia 198—199 °C, chlorowodorek l-(3', 4', 5,-trójmetylofenoksy)-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia 216—217 °C, chlorowodorek l-(2', 3', 5'-trójmetylofenoksy)-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia 163—164°C, chlorowodorek l-(2', 4', 6'-trójmetylofenoksy)-2-amino- butanu, o temperaturze topnienia 257—258 °C, chlorowodorek l-(2', 4', 5'-trójmetylofenoksy)-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia 181—183 9C, chlorowodorek l-(2', 3', 5'-trójmetylofenoksy)-2-amino- butanu, o temperaturze topnienia 160—162°C, chlorowodorek 1-(2V3'* 6'*trójmetylofenoksy)-2-amino- propanu, o temperaturze topnienia 214—215 °C, chlorowodorek l-(2', 4', 5,-trójmetylofenoksy)-2-amino- butanu, o temperaturze topnienia 160—165 °C, chlorowodorek l-(3', 4', 5Vtrójmetylofenoksy)-2-amino- butanu, o temperaturze topnienia 173—174 °C, chlorowodorek l-(2'3 3', ó^trójmetylofenoksy^-amino- butanu, o temperaturze topnienia 241—243 °C, chlorowodorek 1- (2', 4'-dwumetylofenoksy)-2-aminobu- tanu, o temperaturze topnienia 176—178 °C, chlorowodorek 1- (3', 4'-dwumetylofenoksy)-2-aminobu- tanu, o temperaturze topnienia 138—140°C, chlorowodorek l-(2', 3'-dwumetylofenoksy)-2-aminobu- tanu, o temperaturze topnienia 204—206 °C, chlorowodorek l-(2', 5'-dwumetylofenoksy)-2-aminobu- tanu, o temperaturze topnienia 138—140 °C, chlorowodorek l-(3/-metylofenoksy)-2-aminopentanu, o temperaturze topnienia 142—143 °C, chlorowodorek 1- (2', 6'-dwumetylofenoksy)-2-aminopen- tanu, o temperaturze topnienia 230—231°C, chlorowodorek 1-(2'-metylofenoksy)-2-aminopentanu, o temperaturze topnienia 162—163,5 °C, chlorowodorek 1- (4'-metylofenoksy)-2-amino-3-metylobu- tanu, o temperaturze topnienia 172—173 °C. 56 r, Z-CH-R Wzór 3 CH2 \/ N i H Wzór 5 CH- PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych racemicznych lub op¬ tycznie czynnych l-fenoksy-2-aminoalkanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór lub grupe alki- 60 Iowa o 1—3 atomach wegla, R± oznacza wodór lub grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla i R2—R6 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupe alkilowa o 1—5, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla, przy czym co najmniej jeden z symboli R±—R6 ma inne znaczenie niz 65 wodór i w przypadku, gdy R oznacza grupe metylowa V92 531 a Ri oznacza wodór lub Rx oznacza grupe metylowa a R oznacza wodór i jednoczesnie R4 oznacza grupe metylo¬ wa lub wodór, co najmniej jeden z pozostalych symboli R25 R3, R5 i R6 ma inne niz wodór znaczenie oraz ich fi¬ zjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R2—R6 maja wyzej podane znaczenie i M oznacza wodór lub kation metalu alkalicznego, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie i Z oznacza grupe o wzo¬ rze 4 lub grupe o wzorze 5, przy czym X oznacza resz¬ te zdolnego do reakcji estru i ewentualnie o ile otrzymany zwiazek o wzorze 1 wystepuje w postaci racematu, roz¬ dziela sie go na optyczne antypody i zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem. R5\/R6 R,-TV :1 v x / 0CH«-CH-CH-R /\ NH2 R3 R2 Wzór 1 5W6 RA-O"0M R3 R2 Wzór 2 X-CH7-CH- I NH2 Wzór 4 1* PL