PL92491B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych penicylin syntetycznych, które stosuje sie jako czynniki przeciwbakteryjne, dodatki paszowe oraz czynniki terapeutyczne dla ludzi, zwierzat i drobiu.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych penicylin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o prostym lancuchu i co najmniej 7 atomach wegla oraz ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji.

Dotychczas wiele typów penicylin otrzymano przez N-acylacje kwasu 6-aminopenicylanowego lub jego soli, prowadzona przy uzyciu róznych kwasów karboksylowych lub ich aktywnych pochodnych. Jednak wiekszosc znanych penicylin wykazuje przynajmniej jedna lub kilka z nizej wymienionych wad: nie wykazuje aktywnosci przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, nie wykazuje skutecznosci w dzialaniu przeciwko tak zwanym bakteriom penicylinoopornym, (na przyklad wiele szczepów Staphylococcus aureus) oraz nie wykazuje aktywnosci przeciwko bakteriom rodzaju Pseudomonas.

Sposród znanych penicylin unikalne wlasciwosci wykazuje penicylina a-sulfobenzylowa, która nie posiada wyzej wymienionych wad. Penicylina a- sulfobenzylowa wykazuje znaczna aktywnosc przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i Gram-ujemnym, bakteriom rodzaju Pseudomonas, oraz bakteriom penicylino-opornym. Jednak wedlug ostatnich doniesien penicylina ta po podaniu doustnym zwierzetom i ludziom nie wystepuje w zbyt wysokich stezeniach w ich krwi.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe penicyliny o wzorze ogólnym 1, jak równiez ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji znacznie lepiej absorbujace sie, po podaniu doustnym zwierzetom, w ich krwi i tkankach niz penicylina a-sulfobenzylowa, to znaczy wspólczynnik absorpcji dla tych penicylin jest znacznie wyzszy niz dla penicyliny a-sulfobenzylowej. Zwiazki o wzorze 1, przeksztalcaja sie w organizmie w penicyline a-sulfobenzylowa i zapewniaja wysokie stezenie tej penicyliny we krwi.2 92 491 Zwiazki o wzorze 1, oraz ich sole wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo niska toksycznosc w stosunku do organizmów zwierzat, w tym takze stosunku do organizmu ssaków.

Nowe penicyliny wykazuja wybitna aktywnosc przeciwko bakteriom Gram-dodatnim jak i Gram-ujemnym, przeciwko bakteriom rodzaju Pseudomonas, skutecznie zwalczaja zakazenie bakteriami rodzaju Pseudomonas.

We wzorze ogólnym 1, R oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym o co najmniej 7 atomach wegla taki jak heptylowy, oktylowy, nonylowy, decylowy, undecylowy, dodecylowy, tetradecylowy, pentadecylowy, heptadecylowy, heksadecylowy, oktadecylowy, nonadecylowy, tridecylowy i inne o 10-19 atomach wegla, eikozylowy, dokozylowy, tetrakozylowy, oktakozylowy i inne o 20—29 atomach wegla. Ze wzgledu na koszt produkcji tych zwiazków korzystnie stosuje sie zwiazki, w których R oznacza rodniki alkilowe o lancuchu prostym o 7-22 atomach wegla, zas najkorzystniej o 8—14 atomach wegla.

Jako sole dopuszczone do stosowania w farmacji stosuje sie sole z takimi zasadami jak: wodorotlenki metali nietoksycznych szczególnie metali alkalicznych na przyklad sodu, potasu, wapnia, glinu, magnezu i tym podobnym; aminy, szczególnie aminy organiczne takie jak amoniak, trójetyloamina,dwuetanoloamina, dwuben- zyloamina i inne aminy, które mozna zastosowac dla róznych znanych penicylin.

Penicyliny o wzorze ogólnym 1, lub ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji, wytwarza sie w reakcji kwasu 6-amino-penicylanowego, jego soli lub jego estrów latwo ulegajacych rozkladowi, z kwasem karboksylo- wym o wzorze 2, w którym R posiada znaczenie okreslone powyzej lub z jego reaktywnymi pochodnymi.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, sa zwiazkami nowymi i wytwarza sie je na przyklad w reakcji, pojedynczej soli kwasu a-sulfofenylooctowego takiej jak sól jedno-potasowa, rodowa, -srebrowa, z halogenkiem takim jak na przyklad jodek odpowiedniego alkilu. Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku obojetnym takim jak benzen, chloroform, czterochlorek wegla, octan etylu, dwuchloroetan, dwuchlorometan, n-heksan i tyrn podobne. Reakqe prowadzi sie na ogól w temperaturze pokojowej (15—35°C, ale mozna takze prowadzic ja w temperaturze podwyzszonej, jak 50—80°, oraz w temperaturze obnizonej —10 + 15°C).

W chemii penicylin od dawna znano wiele sposobów wytwarzania róznych penicylin polegajacych na N-acylacji kwasu 6-aminopenicylanowego, jego soli lub estrów latwo ulegajacych rozkladowi, z kwasami karboksylowymi lub ich reaktywnymi pochodnymi.

Sposobem wedlug wynalazku reakcje prowadzi sie zgodnie ze znanymi sposobami N-acylacji. Stosuje sre sole kwasu 6-aminopenicylanowego takie jak sole metali na przyklad sole sodowe, wapniowe, glinowe, oraz sole amin organicznych na przyklad trójetyloaminy. Stosuje sie latwo ulegajace rozkladowi estry kwasu 6-aminopeni¬ cylanowego takie jak estry sililowe na przyklad trójmetylosililowy lub trójmetoksysililowy; estry silenylowe, alkiloocynowe na przyklad trój-n-butylocynowy; alkilosulfonyloalkilowe na przyklad jS-metylosulfonyloetylowy, /J-etylosulfonyloetylowy; acyloksyalkilowy na przyklad piwaloilooksymetylowy,acetoksymetylowy, propionyio- ksymetylowy, butyloiloksymetylowy oraz benzoiloksymetylowy; oraz podstawione i niepodstawione estry fenyloalkilowe na przyklad trójferrylometylowy.

Estry sililowe moga byc jedno- idwuestrami. Takie sililowe pochodne kwasu 6-amlnopemcylanowego uzyskuje sie w reakcji kwasu 6-aminopenicylanówego i jednofunkcyjna pochodna krzemu taka jak trójmetylo- chlorosilan, trójmetoksychlorosilan i tym podobne, w obojetnym rozpuszczalniku takim jak chloroform, toluen, benzen, octan etylu i tym podobne, korzystnie w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina i jej podobne.

Pochodne silenylowe kwasu 6-aminopenicylanowego uzyskuje sie w reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego z dwufunkcyjna pochodna krzemu taka jak dwumetylodwuchlorosilan, dwumetoksydwuchlorosilan i tym podob¬ ne, w obecnosci zasady, w rozpuszczalniku obojetnym. Estry zawierajace cyne wytwarza sie w reakcji kwasu &-aminopenicylanowego. z na przyklad tlenkiem trój-n-butylocynowym. Inne estry, latwo ulegajace rozkladowi, uzyskuje sie znanymi metodami.

Sposobem wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie wymienione powyzej, znane estry latwo ulegajace rozkladowi.

Sole i reaktywne pochodne zwiazków o wzorze 2, wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 2, sposobami znanymi w dziedzinie syntezy penicylin i peptydów. Korzystnie stosuje sie takie sole zwiazków o wzorze 2 jak sole nieorganiczne na przyklad sodowa, potasowa, wapniowa, lub sole z aminami takimi jak trójetyloamina, pirydyna; reaktywne pochodne zwiazków o wzorze 2, takie jak halogenki kwasu karboksylowego na przyklad chlorki, bezwodniki, mieszane bezwodniki na przyklad otrzymane w reakcji z chloroweglanem etylu, aktywne estry i tym podobne. Jesli zwiazek o wzorze 2, stosuje sie w postaci wolnego kwasu lub soli w reakcji N-acylacji, to korzystnie stosuje sie odpowiedni czynnik kondensujacy na przyklad N,N-dwupodstawiony karbodwuimid taki jak N,N-dwucykloheksylokarbodwuimid, azolid taki jak N^-karbonyloimidazoL N,N-tionyloimidazol i tym podobne, taki czynnik odwadniajacy jak N-etoksykarbonylo^-etoksy-l^-dwuwodorochinolina, tlenochlorek fosforu, alkoksyloacetlen i tym podobne. W tych przypadkach, gdy stosuje sie czynnik kondensujacy, reakcja zachodzi poprzez utworzenie reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego. Zwykle reakcje prowadzi sie92 491 3 w rozpuszczalnikach, przy czym zachodzi ona spokojnie i korzystnie. Rozpuszczalnikami, które nie przeszkadzaja reakcji sa woda i rozpuszczalniki organiczne takie jak aceton, czterowodorofuran, dioksan, acetonitryl, chloro- form, dwuchlorometan, dwuchloroetan, pirydyna, dwumetyloanilina, dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, octan etylu, benzen, dioksan, czterohydrofuran i tym podobne, jak równiez mieszanifiy wyzej wymienionych.

Rozklad produktu reakcji w srodowisku reakcji zachodzi szczególnie wolno w zakresie pH 2—7. Korzyst¬ nym jest, ze wzgledu na wyzsza wydajnosc reakcje prowadzic reakcja w wymienionych powyzej rozpuszczalni¬ kach organicznych.

Jesli reakcje kwasu o wzorze 2, z kwasem 6-aminopenicylanowym prowadzi sie w obecnosci czynnika kondensujacego to jako rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie: dwumetyloformamid, chloroform, aceton, chlorek metylenu, keton metylo-izobutylowy, dioksan, octan etylu i tym podobne, Jesli jako reaktywna pochodna kwasu o wzorze 2, stosuje sie halogenek tego kwasu, to N-acylacje korzystnie prowadzi sie w obecnosci aminy trzeciorzedowej takiej jak trójetyloamina, pirydyna, chinolina, izochinolina, N,N-dwumetyloanilina i tym podobne, lub alkalii takich Jak weglan metalu alkalicznego, wodorotle¬ nek metalu alkalicznego lub dwuweglan metalu alkalicznego. Jesli, w reakcji stosuje%e ester kwasu 6-aminopeni- cylanowego latwo ulegajacy rozkladowi, to N-acylacje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku takim jak chloroform, chlorek metylenu, benzen, toluen i tym podobne.

Reakcja zachodzi optymalnie w szerokim zakresie temperatury, ale poniewaz w temperaturze powyzej 50°C penicyliny wykazuja sklonnosci do rozkladu, dlatego zwykle reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizaj 50°C. Najwyzsze wydajnosci uzyskuje sie w temperaturze pokojowej (10--35°C) lub w temperaturze nizszej od pokojowej w zakresie —10 +10°C.

Jesli w reakcji stosuje sie ester kwasu 6-aminopenicylanowego latwo ulegajacy rozkladowi, to zgodnie ze znanymi sposobami, rodnik estrowy odczepia sie po uplywie pewnego okresu czasu po zakonczeniu reakcji. Na przyklad stosuje sie ester sililowy lub silenylowy kwasu 6-aminopenicylanowego i po przeprowadzeniu reakcji N-acylacji, rodnik sililowy lub silenylowy odczepia sie przez dodanie do mieszaniny poreakcyjnej wody lub alkoholu takiego jak metylowy lub etylowy i uzyskuje pozadany produkt.

Zwiazki o wzorze 1, izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci produktu o wysokiej czystosci znanymi sposobami takimi jak ekstrakcja, zatezanie, liofilizacja i tym podobne. Zwykle zwiazki o wzorze 1, izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej zarówno w postaci wolnych kwasów jak iw postaci soli. Jesli potrzeba, sole przeksztalca sie w wolne penicyliny lub inne sole dopuszczone do stosowania w farmacji, przez zastosowanie znanych metod; takze wolne penicyliny mozna przeksztalcac w znany sposób w sole dopuszczone do stosowania w farmacji. Jesli to konieczne, zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac przy uzyciu takich metod jak chromatografia kolumnowa, krystalizacja izoelektryczna, podzial w przeciwpradzie, podwójna krystalizacja i tym podobne.

Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, posiadaja w pozycji a rodnika acylowego, asymetryczny atom wegla i dlatego wystepuja w postaci dwóch izomerów optycznych, Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie obydwa izomery, jak równiez ich mieszanine. Jesli produkt reakcji uzyskuje sie w postaci mieszaniny izomerów i jesli to jest pozadane to poszczególne izomery mozna rozdzielic znanymi sposobami chromatografii. Penicyliny optycznie czynne uzyskuje sie przez zastosowanie w syntezie optycznie czynnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 lub ich reaktywnych pochodnych.

Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie zarówno w postaci czystej lub w polaczeniu z obojetnymi dodatkami lub nosnikami, w postaci takich form dawkowania jak puder, pastylki, tabletki, kapsulki, czopki, zastrzyki i inne.

Dla doroslych ludzi poleca sie dawke 0,1-1 grama penicyliny a-sulf©benzylowej, w czasie od 1 do kifku godzin.

Kompozycje farmaceutyczne takie jak pudry, pastylki, tabletki, kapsulki, czopki wytwarza sie zgodnie z* znanymi sposobami, na przyklad, przez zmieszanie penicyliny wytworzonej sposobem wadlug wynalazku ze znanymi, dodatkami obojetnymi lub nosnikami.

Nastepujace przyklady ilustruja sposoby wedlug wynalazku. W przykladach czesci wagowe pozostaja w tym samym stosunku do czesci objetosciowych, jak gramy do mililitrów.

Przyklad I. 32,3 czesci wagowe soli jednosrebrowej kwasu a-sulfofenylooctowego zawiesza s\e w 300 czesciach objetosciowych octanu etylu i dodaje 30 czesci wagowych jodku dodecylu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia, wciagu 12 godzin. Nastepnie oziebia sie i saczy pod zmniejszonym cisnieniem. Do przesaczu dodaje sie 100 czesci objetosciowych wody i pH mieszaniny doprowadza do wartosci 7, przez dodanie % wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Nastepnie starannie miesza sie, oddziela warstwe organiczna i odrzuca, zas do wodnej dodaje 200 czesci objetosciowych octanu etylu i doprowadza pH mieszaniny do wartosci 2 przy uzyciu 10% kwasu solnego. Warstwe wodna oddziela sie i odrzuca, zas z warstwy organicznej4 92 491 oddestylowuje sie rozpuszczalnik do otrzymania suchej pozostalosci i uzyskuje 17 czesci wagowych kwasu a-dodecylosulfofenylooctowego w postaci proszku o barwie bialej. W widmie podczerwieni znaleziono pasma: (KBr#cm-S: 2925, 2850, (-CH-), 1712 (-COOH), 1498(C6H5-), 1362, 1170(-SO3-). W widmie NMR zneleziono pasma: (CDCI3 60MHz#ppm): 7,30-7,70(5H,m); 5,15(1 H,s); 4,1 (2H,t); 1,10-1,80(20H,m); 0,86(3H,t).

Sposobem opisanym powyzej uzyskuje sie zwiazki dla których podaje sie nizej znaczenie rodnika R we wzorze ogókiym 2, oraz wartosci pasma w widmie w podczerwieni (KBr, cm"1) i wartosci pasm w widmie NMR (CDCI2 60MHz,ppm) tablica L Tablica I. ¦ Widmo w podczerwieni: KB^^cm-* :2930-2850(-CH), 1710i-COOH), 1496(C#HS -), 1360, 1165(-SO,-) NMR 7,30do7,75(5H,m).520(1H^),4,12(2H(t)/1/05do1^5(8H/n)#0B5(3Hlt) Widmo w podczerwieni: KBrrnaxcm"1:1365, 1172(-SOs -) NMR 121 do 7,77(5H,m), 5.20(1 H,s), 4,10(2H,t), 1 Pb do 1 £7 (12H,m), 10£9(3H,t) Widmo w podczerwieni: K^maKcm"1 :2930, 2850(-CH-), 1710(-COOH), 1500(C« Hf -), 1360,1170 (-S0,-) NMR 7,30do 7,70(5H.m),5.18(1 H,s), 4,10(2H,t). 1 X)5 do 1 3(16H,m).0£7(3H,t) Widmo w podczerwieni: KB^^cm"1 :2930,2850(-CH), 17121-COOH), 1500(C,HS), 1360,1168(-SO,-) NMR 7,31 do7,71(5H,m).5,19(1H,s),409(2H,tK 1X)6do 1 £6 (24H,m),0,88(3H,t) Widmo w podczerwieni: Karpiem"1 : 2920.2850(-CH-), 1710(-COOH). 1496(C^H5), 1360, 1168(-S03t) NMR 721 do7,71(5H,m),5X)8(1H3)l4,08(2H,t),1(08do1B1(28H/n)f036{3HJt) Widmo w podczerwieni: KBrrr^cm-1 :29X,2920(-CH), 1712(-COOH). 1500(C4H5), 1363,1170 (-SO,-) NMR 7,35do7,80(5H,m),5f20(1H<>),4.12(2H,t),1,Q5do 1 B(32h#m),0^0(3H,t) Widmo w podczerwieni: KB^^cm-" :2930, 2920(-CH), 1712<-COOH), 1500 (C4 H5), 1363.1170(-SO,-) NMR 7.30do7,60(5H,m),5,18(1H,s).4/l2(2H,t),1.10 Widmo w podczerwieni: KBrmaxcm-1 :2940,2860(-CH), 1715I-CO0H), 1500 (C«HS), 1365,1170(-SO,-) NMR 7 25do7,80{5H,m),5,13aH,s).4X)9{2H,t),1,05do 1 £0(40H/n),0jB9(3H.t).

Przyklad II. Sól sodowa penicyliny a-oktadecylobenzylowej. a) W 8 czesciach objetosciowych eteru rozpuszcza sie 2,34 czesci wagowe kwasu a-oktadecylosulfofenylooc- towego, dodaje 8 czesci objetosciowych chlorku tionylu i 0,1 czesci wagowej dwumetyloformamidu, a nastepnie pozostawia w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Po zakonczeniu reakqi substancje ciekle oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, do otrzymania suchej pozostalosci. Uzyskuje sie 2,6 czesci wagowych chlorku QH>ktadecylosulfofenylooctowego, w postaci proszku o barwie jasnozóltej. b) Mieszanine 10 czesci objetosciowych chloroformu, 1 JO czesci wagowej szesciometylodwusilazanu i 1j08 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskana sucha pozostal¬ osc rozpuszcza sie w 30 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu. Nastepnie oziebia sie w lazni z lodem, dodaje 0,5 czesci wagowych trójetyloaminy, a w koncu dodaje chlorek kwasowy uzyskany sposobem opisanym w punkcie a) i miesza, w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 10 czesci objetosciowych wody, miesza i doprowadza pH do wartosci 1,0 przy uzyciu 1 n kwasu solnego.

Warstwe organiczna oddziela sie, miesza z 10 czesciami objetosciowymi wody i pH mieszaniny doprowadza do wartosci 63 przy uzyciu 1 n roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna oddziela sie, wode oddestylowuje do otrzymania suchej pozostalosci i uzyskuje 2,56 czesci wagowych pozadanej soli sodowej w postaci proszku. W widmie w podczerwieni znaleziono (KBr,cm4): 1770/wiazanie -laktamowe/, 1680(-CO-NH), 1610(-COOH), 1365, 1170, 940(«SO3), 2900I-CH-). Wwidmie NMR znaleziono pasma (CD3)2SO, 60MHz,ppm; 7,50(5H,s); 5,90(1H,d); 5,45(2H,d); 4,10(3H,m); 1,50(6H,t); 1,35 (okolo 30H,m+s) 0,88(3H,t).

Uzyskana sposobem opisanym powyzej penicyline oraz penicyline a-sulfobenzylowa podaje sie doustnie swinkom morskim (kazdy ze zwiazków podaje sie trzem swinkom), w ilosci 6,55X10^ mola/kg. Po uplywie okreslonego czasu po podaniu pobiera sie próbki krwi i okresla w nich stezenie penicyliny, przy uzyciu Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490. Uzyskane wyniki przedstawia sie w tablicy II.92491 5 Tablica II Stezenie we krwi (mikrogramy/mililitr) Czas wgodzinach 0,5 1 2 3 Produkt otrzymany sposobem wedlug przykladuI 6,1 18,2 16.1 10,7 Penicylina-sul- fobenzylowa 0,6 0,6 0,6 0,6 Przyklad III. Sól sodowa penicyliny a-decylosulfobenzylowa. Mieszanine 20 czesci objetosciowych chloroformu 2JO czesci wagowych szesciometylodwusilazanu i 2,16 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylano wego, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Do uzyskanej suchej pozostalosci dodaje sie 50 czesci objetosciowych dwuchlorome- tanu raz po oziebieniu w lazni lodowej, dodaje 1,0 czesc wagowa trójetyloaminy, a nastepnie dodaje 3,5 czesci wagowej chlorku kwasu a-decylosulfofenylooctowego, który otrzymuje sie sposobem przedstawionym w przykladzie Ma), w reakcji kwasu a-decylosulfofenylooctowego z chlorkiem tionylu.

Reakcje kondensacji kontynuuje sie w ciagu 1 godziny, a nastepnie dodaje 15 czesci objetosciowych wody.

Miesza sie i doprowadza pH mieszaniny do wartosci 1,0 przez dodanie 1,0 n kwasu solnego. Warstwe organiczna oddziela sie, dodaje do niej 10 czesci objetosciowych wody i doprowadza pH mieszaniny do wartosci 6,8 przez dodanie 1 n roztworu wodortlenku sodowego. Warstwe wodna oddziela sie, wode oddestylowuje do otrzymania suchej pozostalosci i uzyskuje 2,80 czesci wagowych soli sodowej pozadanej penicyliny, w postaci krystalicznego proszku.

Uzyskany zwiazek wykazuje: w widmie w podczerwieni (KBr, cm4) nastepujace pasma: 1775 (wiazanie jMaktamowe), 1685(-CO-NH-), 1615(-C004), 1360, 1170,935 t-S03-), 2950(-CH); w widmie NMR9DiO, 60MHz,ppm (nastepujace pasma -7,50(5H,s); 5,65(3H,m); 4,25(3H,m); 1,55-1,15 (okolo 18H,ffi);0,80(3H,t).

Przyklad IV. Sól sodowa penicyliny a-heksadecylosulfobenzylowej.

W 10 czesciach objetosciowych wody zawiesza sie 2,16 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego, a nastepnie rozpuszcza przez dodanie 10 czesci objetosciowych 1 n wodorotlenku sodowego.

Z kolei dodaje sie 1,0 czesc wagowa wodoroweglanu sodowego, roztwór uzyskany oziebia w lazni z lodem i wkrapla do niego w ciagu 10 minut roztwór 4,8 czesci wagowych chlorku kwasu a-heksadecylosulfofenyloocto- wego w 20 czesciach objetosciowych eteru. Nastepnie w tej samej temperaturze miesza sie w ciagu dalszych 30 minut. Z kolei pH mieszaniny doprowadza sie do wartosci 1,0 przez dodanie 1 n kwasu solnego, oddziela warstwe wodna, dodaje do niej 50 czesci objetosciowych octanu etylu, oziebia w lazni z lodem i doprowadza pil mieszaniny do wartosci 2,0 przez dodanie 1 n kwasu solnego. Oddziela sie warstwe organiczna, dodaje do niej 20 czesci objetosciowych wody, doprowadza pH mieszaniny do wartosci 6,8 przez dodanie 1 n wodorotlenku sodowego. Warstwe wodna oddziela sie, oddestylowuje wode pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje 2,8 czesci wagowych pozadanej soli sodowej penicyliny, w postaci proszku. Uzyskany zwiazek wykazuje; w widmie w podczerwieni (KBr, cm-1) nastepujace pasma -1770 (wiazanie /Maktamowe), 16851-CONH-), 1610(-COO4), 1365, 1170, 940(-SO3), 2900(-CH-); w widmie NMR (CD3)2SO, 60MHz,ppm nastepujace pasma: 7,50(5H,s); 535(1 H/l); 4,10(3H,m);1,50(6H,t); 1,35 (okolo 25H,m+s);0,90(3H,t).

Przyklad V. Sól sodowa penicyliny a-dodecylosulfobenzylowej.

Sposobem opisanym w przykladzie II, poddaje sie kondensacji 1 ,92 czesci wagowe kwasu a-dodecylosulfo- fenylooctowego z 1,08 czesciami kwasu 6-aminopenicylanowego i uzyskuje 2,01 czesci wagowe soli sodowej pozadanej penicyliny. Uzyskany zwiazek wykazuje: w widmie w podczerwieni (KBr, cm4) nastepujace pasma — 1772 (wiazanie 0-laktamowe), 1685(-CONH), 1613(-C004), 1370, 1180, 940(-SO3-), 2950(-CH-); oraz w widmie NMR (CD3/SO, 60MHz,ppm) nastepujace pasma-7,50(5H, szerokie); 5,85(1 H,d); 5,45(2H/d); 4,10(3H,m); 1,50(6H,t); 1,30 (okolo 20H,m),0,90(3H,t).

Przyklad VI. Sól sodowa penicyliny a-oktylosulfobenzylowej.

W 40 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu zawiesza sie 4,3 czesci wagowe kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego, a nastepnie rozpuszcza przez dodanie 7,1 czesci wagowych trójetyloaminy. Z kolei dodaje sie 4,3 czesci wagowe trójmetylochlorosilanu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, podczas mieszania, wciagu 60 minut. Nastepnie oziebia sie mieszanine w lazni lodowej, wkrapla roztwór 6,5 czesci wagowych chlorku kwasu a-oktylosulfofenylooctowego w 30 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu, wciagu 30 minut, po czym miesza w tej samej temperaturze wciagu dalszych 60 minut. Mieszanine przerabia sie dalej sposobem opisanym w przykladzie III i uzyskuje 6,1 czesci wagowych soli sodowej pozadanej penicyliny,6 92 491 w postaci proszku. Uzyskany zwiazek wykazuje: w widmie w podczerwieni (KBr, cm^ ) nastepujace pasma — 1770 (wiazanie /Maktamowe), 1685(-CONH-), 161S(-COOA), 1360, 1165, 925(-S03) 2900(-CH-); w widmie NMR (CD3/2SO, 60MHz, ppm), nastepujace pasma - 7,45(5H,s); 5,92(1H,s); 5,45(2H,s); 4,20(2H,t); 3,91(1H,s); 1,50(6H,t); 1,35 (okolo 19H,m).

Przyklad VII. Sól sodowa penicyliny a-tetradecylosulfobenzylowej.

Sposobem opisanym w przykladzie VI, kondensuje sie 9,0 czesci chlorku kwasu a-tetradecylosulfofenylo- octowego z 4,3 czesciami wagowymi kwasu 6-aminopenicylanowego i uzyskuje 8,52 czesci wagowych soli sodowej pozadanej penicyliny, w postaci proszku- Uzyskany zwiazek wykazuje nastepujace pasma w widmie w podczerwieni (KBr, cm-1) -1770 (wiazanie /Maktamowe), 1685(-CONH-), iBIOf-COO"1), 1370, 1170, 940(-SO3-),2950(-CH-).

Przyklad VIII. Sól sodowa penicyliny a-dokozylosulfobenzylowej.

Sposobem opisanym w przykladzie II, przeprowadza sie kondensacje 5,3 czesci wagowych kwasu a-dokozylosulfofenylooctowego z 2,16 czesciami kwasu 6-aminopenicylanowego i uzyskuje 5,5 czesci wagowych soli sodowej pozadanej penicyliny, w postaci proszku. Zwiazek ten wykazuje nastepujace pasma: w widmie w podczerwieni -(KBr, cm4)- 1770( wiazanie /Maktamowe) 1680(-CONH-), ISOS^-COO"1), 1362, 1165, 945(-S03-), 2900(-CH-); w widmie NMR (CD3/2SO, 60MHz,ppm) -7,40 (5H,s), 5,80(1 H^); 5,39(2H,m); 4,15(2H,t); 358(1 H,s); 1,50(6H,t); 1,23 (okolo 40H,s); 0,85(3H,t).

Sposobem opisanym w przykladzie VIII wytwarza sie sól sodowa penicyliny a-eikozylosulfobenzylowej.

Zwiazek ten wykazuje nastepujace pasma: w widmie w podczerwieni (KBr, cm4) —1770 (wiazanie /Maktamo¬ we), 1675(-CONH-), 16104), 1360, 1170, 940(-SO3-), 2930(-CH->; wwidmie NMR - (CD3/2SO, 60MHz,ppm) -7,40(5H,s); 5,87(1H,s), 5,46(2H,m); 4,16(2H,t); 3,99(1H,s); 1,50(6H,t); 1,29 (okolo 36M; 038(3H,t).

Przyklad IX. Sól sodowa penicyliny a-heptylosulfobenzylowej.

Mieszanine 2,16 czesci wagowych kwasu 6-aminopenicylanowego, 7 czesci objetosciowych chloroformu i 2,0 czesci wagowych szesciometylodwurilazanu, ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wciagu 1 godziny. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Do suchej pozostalosci dodaje sie 50 czesci objetosciowych dwuchlorometanu, oziebia w lazni lodowej i dodaje 1,0 czesc wagowa trójetyloaminy. Do uzyskanej mieszaniny wkrapla sie roztwór 3,2 czesci wagowych chlorku kwasu a-heptylosulfofenylooctowego w 15 czesciach objetosciowych dwuchlorometanu,wciagu 30 minut. Utrzymujac niska temperature, mieszanine miesza sie, a nastepnie sposobem opisanym w przykladzie III uzyskuje 2,9 czesci wagowych soli sodowej penicyliny a-heptylosulfobenzylowej. Zwiazek ten wykazuje nastepujace pasma: wwidmie w podczerwieni (KBr, cm4) -1770 (wiazanie /Maktamowe), 1680(-CONH-), 1615(*C004), 1360, 1170, 938(-SO3-),2930(-CH-); wwidmie NMR (CD3/2SO, 60MHz,ppm) - 7,40(5H,s);5,88 (1H,s); 5,47(2H,m); 4,18(2H,t); 3,90(1 H,s); 1,55(6H,t); 1,25(9H,s);0,90(3H,t).

Przyklad X. Penicyliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, oraz penicyline a-sulfobenzylowa podaje sie doustnie swinkom morskim o wadze 500±50 g w ilosci 1,09 10* mola dla jednej swinki. Nastepnie w ciagu 15 godzin zbiera sie i laczy mocz swinek. W moczu okresla sie % odzyskiwanej penicyliny ot-sulfobenzy- lowej, przy uzyciu Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490. Wyniki przedstawia sie w tablicy III, Testowano zwiazki penicyliny w postaci soli sodowej o wzorze 3.

Tablica lit Ilosc swinek morskich % zwiazku R poddanych testowi odzyskiwany w moczu CgH17 14 SB C10H21 16 7,8 C12H35 14 5/) C14H29 6 , 5,6 C„Hn 7 3,1 C18Ht7 6 2.7 Na 9 0,6192 491 7

Claims (6)

Zastrzezenia patentowe

1.Sposób wytwarzania nowych penicylin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym, o co najmniej 7 atomach wegla, ewentualnie w postaci soli dopuszczalnych do stosowania w farmacji przez N-acylowanie kwasu 6-aminopenicylanowego kwasem karboksylowym, znamienny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy, jego sól lub jego ester sililowy lub alkilocynowy poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 2, w którym R posiada znar zenie okreslone powyzej lub z jego halogenkami, mieszanymi bezwodnikami lub aktywnymi estrami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 7—22 atomach wegla.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik o wzorze Cg Hi 7.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny w którym R oznacza rodnik o wzorze Cx o H21.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny w którym R oznacza rodnik o wzorze Ci 2 H2 6.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny w którym R oznacza rodnik o wzorze Q 4 N2 ». tym, ze stosuje sie kwas karboksylowy o wzorze 2, tym, ze stosuje sie kwas karboksylowy o wzorze 2, tym, ze stosuje sie kwas karboksylowy o wzorze 2, /J^CHCONH S03P S /CH3 0 Wzór i N" CH, vC00H ^\-CH-C00H SO3P Wzór 2 r% CHCONH SO^R Wzór 3