Przedmiotem wynalazku jest .sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izoindoliny i ich soli addycyjnych z kwasami o ogólnym wzorze 1, w Tctórym X oznacza aitomy lulb grupy, jednakowe lufo rózne, takie jak altom wodoru i chlorowca, grupe aflkiflowa zawierajaca 1—4 aitornów wegla, grupe a&koksylowa, której czesc alkilowa zawiera 1—4 aJtomów wegla i grupe nitrowa, zas Y ozna¬ cza atomy luib grupy,, jednakowe liufo rózne, ta¬ kie jak atom wodoru i chlorowca, grupe alki¬ lowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, grupe al- kokisylowa, której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, grupe cyjanowa i grupe nitrowa.Spoisóto wedlug wynailazkiu tym sie charakte¬ ryzuje, ze poddaje sie utlenieniu zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym X i Y maja wyzej okreslone znaczenie.Ultleniainie prowadzi sie przy uzyciu organicz¬ nego kwasu nadtlenowego, takiego jak kwas p-ni- troinadfbenzoiasowy, w rozpusziczaftniku organicz¬ nym, takim jalk chloroform, w temperaturze oko¬ lo 20°iC.Zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 2 moz¬ na wytwarzac: dzialaniem l-chlorokarfooinyllo-4- metyilopiperaizyiny na sól alkaliczna, ewentualnie sporzadzona iin eiibu, pochodnej izoindoliny o ogól¬ nym wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwuime- tylofomiaid, w temperaturze ponizej 50°iC.(Pochodna izoiindoliiny o wzorze ogólnym 3 moz¬ na otrzymac przez czesciowa redukcje ftalimidu o ogólnym wzorze 4, w którym X i Y maja wy¬ zej podane znaczenie. Redukcje prowadzi sie za¬ zwyczaj za pomoca alkalicznego borowodorku w roztworze wodnoorganicznym.Jesli rodnik ftaliimido jest podstawiony w 'spo¬ sób niesymetryczny, czesciowa redukcja produk¬ tu o wzorze ogólnym 4 moze prowadzic do po¬ wstania prodiukitów izomerycznych, które mozna rozdzielic metodami fizyko-chemicznymi, takimi jak krystalizacja frakcjonowana lufo chromatografia Etatlimid o ogólnym wzorze 4 otrzymuje sie dzialaniem aminochinoliny na bezwodnik ftalowy o ogólnym wzorze 5* w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie.Zwiazek wyjsciowy o ogóilnym wzorze 2 moz¬ na tejz wytwarzac dzialaniem l^metylopiperazyny na mieszany weglan o ogódnym wzorze 6, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie a Ar oznacza grupe fenylowa, ewentualnie pod¬ stawiona, na przyklad grupe alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów weglla. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w rozpuszczalniku! organicznym ta¬ kim jak acetonitryl, w temperaturze 10^3<5oiC.Mieszany weglan o wzorze ogólnym 6 mozna uzyskac w reakcji chloromrówczamu o ogólnym wzorze 7, w którym Ar ma wyzej podane zna- 92 4241 -*l- ^ * .3 czenie, z podiodina izoindoliny o ogólnym wzo¬ rze 3. Reakcje prowadzi sie zazwyczaj w zasa¬ dowymi rozpuszczalniku organicznym, takim jak pirydyna, w temperaituirze ponizej 10°C.Newe produkty j ogólnym wzorze 1 moga byc ewenfouallnie * oczyszczone za pomoca metod fi¬ zycznych, takich jak destylacja, krystalizacja, chromatografia, luib chemicznych, takich jak two¬ rzenie soli, ich krystalizacja, a nastepnie rozklad w srodowisku alkalicznym, przy ozym w opera¬ cjach tych rodzaj anionu soli jest obojetny, pod wanusnkieni, ze jest to sól scisle okreslona j latwa do kryistalizacji. Nowe produkty otrzymywane sposoibem wedlug wynalazku moga byc przeksztal- «*- - .SK$V w scS'e addycyjne z kwasami.I r-A*&P*pfV^y*y$ne otrzymiuje sie dzialaniem no¬ wych zwiazków na kwasy w odpowiednich roz- | puszczailnikach. Jako roapuiszozalniki organiczne ^^•¦'Ji^lNj'6 «lv alkohole, ketony, lub rozpuszczalniki v' ^chJ^<^wa1n5. Utworzona sól wtraca sie po ewen¬ tualnym zatezeniu roztworu i oddziela sie ja przez filtracje liufo dekantacje.Nowe produkty otrzymywane sposobem wedlug wynalazku oraz ich sale addycyjne posiadaja in¬ teresujace wlasnosci farmakologiczne. Wykazuja one iszczególna aktywnosc jako srodki uspoka¬ jajace i przeciwkonwuilsyjne. Dla zwierzat (my¬ szy) sa aktywne w dawce 10—100 mg/kg przy po¬ daniu per os, zwlaszcza w nastepujacych testach: eLektroterapiii, wedlug techniki zblizonej do opi¬ sanej przez Tedeschi i wspólprac. [J„ Pharmacód.,' 125, 2Bp959)], drgawek wywolanych pentetrazo- lem, wedlug .techniki zblizonej do opisanej przez Everetta i Richardsa [J. PharmacoL, 81 402(1944)}, elekitrowlstrzasu ponadmaklsyimailnego (wedlug techniki Gwinyorda i innych [J. PharmacoL, 106, 310(1052)] i podniecenie ruchowe wedlug techniki Cburvódsiera (zaprezentowanej na Kongresie Le¬ karzy Psychiatrów i Neurologów w Tours, w dniach 8—I13.W.1&59) i Jiulou (Builletin de la So- ciete de Phanmacie de Lille, nr 2, 1967, str. 7).Nowe zwiazki uzywa sie w medycynie bajdz w postaci zasad badz soli addycyjnych farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych, tzn nie. toksycznych w stosowanych dawkach.Jako przyklad soli addycyjnych dopuszczalnych farmaceutycznie mozna przytoczyc sole kwasów mineralnych, takie jak chlorowodorki,- siarczany, azotany, fosforany luib sole kwasów , organicz¬ nych, takie jak octany, propioniany, bursztynia- ny, benzoesany, fumarany, maledin^any, szczawia¬ ny, octany teofiliny, salicylany, fendlotfitaliniany, metyleno-bis-jl-okisynafltoesany lub produkty pod¬ stawienia tyci: kwasów.Przyklad. Do zawiesiny 3 g kwasu p-nittro- nadbenzoesowego w 150 cm* chloroformu doda¬ no roztwór 6 g 2-<7-ichloro-(2^ch'inolilo)-3-[ok!sy- karbonylo-4-metyIo-l^piperazynylo] izoindolino- nu-1 w 42 cm* chloroformu. Mieszanine reakcyj¬ na mieszano w ciagu 3 godzin w temperaiuirze okolo 25°C. Nastepnie dociano 10 cm* wodnego 4N ^ roztworu wodorotlenku sodowego i mieszano w ciagu 10 minut, po czym wprowadzono 150 g bez¬ wodnego siarczanu sodowego, mieszano; jeszcze w ciagu 10 mirout, odfiiltrowano siarczan sodowy «ft*l ei%O- : .... inw i przemyto go trzy^rc^ni^ lacznie *l£o ^cni* roformu. Otrzymany roztwór odpaar<$w&nQ do su¬ cha pod zmniejszonymi cism^nfenij ^bzostalosc- rozpuszczono w 100 om* mieszaniny aceton — wo- . da (60:20, cz. pbj.). Do ^roztworu tego dodano we¬ giel fatótywny7' przesaczone^ i wfffcpj||fl^ono 200 - -cm* wody-b^e^ylówanej^ Wykry^^lo^priy pro¬ dukt oddzielono przez filtracje i: j^isSftyto go om* wody destylowanej. Po wy^5Z6niu otrzy- *< mano ^ M g Uwóidnionego l-.tlenkufZ^<7-ichloro-2- -chinolilo)-!-kelto-3-.izoiiidolinylo)]-4-karbonyloksy- ^^m^^pii^az^ny, (przeksztalcajacego sie w^ temperaturze 170°C i topniejacegoi w temperatu- rze240°C. ^ * *' c is i- Dzialaniem /¦37.,4i g 2-(7^ohfo^p4?-^nóliio)-3-hy- droksyiizoindolinonu^l pod postacia jego soli so¬ dowej, pa 10^05 g l-oMorokaiibonylli-4-metylopi- parazyny uzyskano 15,6 g 3-[oksykartoonylo-(4-me- tylo-li-piperazynylo)] -(2-{7K:hloro-2-ch'inoliilo)-izo- indolinonu-1 o temperaturze topnienia 174°C. 2-(7-chloro-2 -Chinolilo)^3-hydroksykoindolinon-1 o temperaturze topnienia 203°C wytwarzano dzia- ^laniem borowodorktu potasu na 7-chloro-2-ftalimi- dochinoliny w srodowisku metanolu w tempera- , turze pjk-ojo 20?C, ., . 7-chloro^2-ftelimidochinoline wytworzono grze¬ jac do wrzenia w ciagu 15 minut mieszanine 18,1 % 2-amino^-chlorochinoliny i 14,9 g bezwodnika fta¬ lowego w 330 om* tlenku fenylu. Po oziebieniu do* 60°C dodano 330 cm* tlenku izopropylu. Produkt ;'^wykrystalizowal: '* Wftfedy oddzielono go przez fil¬ tracje, przemyto 150 om* tlenku izopropylu. Po * wysuszeniu uzyskano 28,2 g 7-chloro-2-£talimido- chinoliny , o temperaitiurze topnienia 227°C. 3S 2-amino-7-^chloroclhinoline wytworzono grzejac- w autoklawie, w temperaturze 125°C, w ciagu godzin, mieszanine 36,7 g 2,7HdlwuehlorochinQ-- line i 700 cm* 10N rodtworu NHj. Po oziebieniu nierozpuszczony osad odsaczono i przemyto 120 emf 40 wody. Po wysuszeniu uzyskano 34 g produktu topniejacego w temperatiurze 115—4?0°C. Po re¬ krystalizacji ze 159 cm* benzyny uzyskano 10 % 2-amino-7-chlorochinolLny o temperatturze tofwue- nie 175°C. 45 2,7^dwuchloroch:inoline mozna wytworzyc, stosu¬ jac metode, opisana przez R. E. LUTZ'a i innych.J.Am. CJhem. Soc, 68, 13^2 (1046). PL