PL92422B1 - - Google Patents

Description

Twórca wynalazku: 92422 MKP C07d 51/54 C07d 51/70 Int. Ol.2 C07D 473/34 C07D 295/00 Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim {Republika Federalna Nieimiec) Sposób wytwarzania arylopiperazynowych pochodnych adeniny IFlrzedimioiteim wynalazku jest isposób wytwa¬ rzania arylcpiiperazyinowyiclh pochodnych adeniny o ogóilnyim wzorze 1, w którym R oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, oraz ich soli z fizjologicz¬ nie dopuszczalnymi kwasami.

Stwierdzono, ze otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 dzialaja przeciw- obrzejkowo i obnizaja przepuszczalnosc naczyn wloskowatyich. Moga one powstrzymywac uwal¬ nianie sie wzglednie dzialanie histaminy i sero- toniny i dziejki temu dzialaja równiez przeciw¬ zapalnie i przeciwalengicznie.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzonze 1 wytwarza sie przez reakcje adeniny ewentualnie w postaci soli, z pochodna arylopipe- razyny o ogólnym wzorze 1, w którym R posia¬ da wyzej, podane znaczenie, a X oznacza grupe reaktywna i produkt reakcji ewentualnie prze¬ ksztalca za pomoca kwasu w farmakologicznie do¬ puszczalna sól.

Niizisze rodniki alkilowe R zawieraja 1—5 ato¬ mów wegla, korzystnie 1—3 atomów wegla i moga "byc rozgalezione lub prosto-lancuchowe. Jako reaktywne grupy X, nalezy rozumiec grupy po¬ wszechnie stosowane w chemii organicznej do alki¬ lowania amin. Poniewaz chloroweoalkile i reak¬ tywne sulfoniany, szczególnie nadaja sie do tej Teakiajii, jako reaktywne grupy X beda korzystne zwlaszcza brom i chflor, jak równiez grupy tozy- lokisy-i, nriezyilokfsy- nosuilfonydoksy-). i brosylokisy (4-bromobenze- Reakicja adamin ze zwiazkami o wzorze 2 za¬ chodzi isfcultacznie w srodowiiskiu alkalicznymi, 5 zwlaszcza w nizszym alkoholu wobec izopropy¬ lami (sodowego.

W tych wanunkaclh otrzymuje sde zwiajzki o ogólnym wzorze 1» Obok niewielkich ilosci izome- 10 rycznych pochodnych podstawionych w poloze- niiu 7, które jednak moga byc 'usuniete przez zwykla przekiryistalizowanie produktu reakcji (o podstawieniu adenin w pozycji 9 w srodowisku alkalicznym: „The chemiistry of heterocyiclic com- 115 poiunidis"; Fuised pyrimidines, Part II. Purines, Willey-Iinterscience, a. 342).

Zwiazki o wzorze 2 sa badz znane, badz mo¬ ga byc w latwy sposób otrzymane ze znanych zwiazków znanymi metodami. Dopuszczalne far¬ makologicznie sole otrzymuje sie powiszaclhinie stosowanym sposobem np. przez zobojetnienie zwiazków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych nieorganicznych aOlbo organicznych kwasów jalk np. kwais solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas bromowodorowy, kwas octowy, kwas mle¬ kowy, kwas cytrynowy^ kwas jablkowy, kwas salicylowy, kwas malonowy, kwas maleinowy, lub kwas bursztynowy. 30 Otrzymane sposobem wedlug wynalazku nowe ?o 25 32 42292 422 bia, laktoza, zdysnergowan substancje o wzorze 1 i ich sole moga byc sto¬ sowane w postaci stalej lub cieklej dojelitowo lub pozajelitowo. Wchodza tu w rachube wszel¬ kie zwykle stosowane formy jak np. tabletki, kapsulki, dr,a£eitfci, syropy, roz/twory, zawiesiny itp. Do ijnjekcjii sitoisuje sie zwlaszcza roztwory wodne, .zawierajace zwykle stosowane dodatki ta¬ kie jak: srodki stabilizujace, zwiekszajace roz¬ puszczalnosc i buforujace. Tego rodzaju dodat¬ kami sa np. bufor wtinianowy i cytrynianowy, etanol, zwiazki koimpleksujace (jak kwas aryle- nodiwaiamiino-cziterooctowy i jego nietoksyczne sole), wielocizasteczkowe polimery (jak ciekly po¬ dtlenek' etyieiuu) dla regulacji lepkosci. Ciekle sulbotaincje pomocnicze do roztworów injekcyj- nych musza byc jalowe i roztwory te ampulko- wane w warunkach jalowych. *'^4tAll5nmi5sijJ>i|hancja!mi pomocniczymi sa np. skro- laininiit, metyloceluloza, talk, silnie kwasy krzemowe, wyzsze kwasy kwas stearynowy), zelatyna, agar, ia, sitearynian magnezu, tluszcze zwierzece i- roslinne, sitale wysokoczasteczkowe po¬ limery (jak polietylenoglikole). Formy stosowane doustnie moga ewentualnie zawierac dodatki sma¬ kowe i substancje slodzace.

Przyklad. 9 {3- [4^(2nmetyio-fenylo)-piperazy¬ no] -propyle}-adenina. 1,15 g (0,05 mola) sodu rozpuszcza sie w 120 ml izopropanoliu.

Do tego roztworu dodaje sie 6,75 g (0,05 mola) adeniny, oigrzeiwa w ciagu 10 minut pod chlodnica zwrotna, oziejbia i wlewa 13,8 g (0,055 mola) chlorku 3-[4-<2nmetylo-fenylo)^piperazyno]-propylu w 30 ml izopropanolu. Mieszanine te mieszajac ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin. Nastepnie po oziebieniu odsacza sie produkt i przemywa woda w celu usuniecia pozostalosci chlorku sodowego. Przemyty woda i wysuszony produkt przekryisftalizowuje sie z octanu etylu.

Otrzymuje sie 10,5 g 9-{3-[4-(2-imelty!lo-fenylo)ipi- perazyno]-propyio} -adeniny, o temperaturze topnie¬ nia 13i2—133°C, co odpowiada 60% wydajnosci teo¬ retycznej.

Analogicznym sposobem otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki: 10 15 40 Nazwa chemiczna 9-{3-[4-<3-metylo-fe- nyio)-piperazyno]- npropylO'} -adenina, z adeniny i chlorku 3-[4-<3-metylo^feny- lo)-piperazyno]- -.propylu 9-{3-[4-(4-metylo-fe- nylo)-piperazyrió]- npropylo}-adenina, z adeniny i chlorku 3-[4-<(4-metylo-feny- lo)-piperazyno]- -propylu 9-{3-[4-<4-ety nylo)-piperazyno]- -propyio}-adenina, z adeniny i chlorku 3-[4-<4-etyilo-feny- lo)-piperazyno].- -propylu 19-{3- [4-(4-izopropylo- -fenylo)-piperazyno]- ^propylo}-adeniny z adeniny i chlorku 3-[4-(4-izopropylo- -fenylo)-piperazyno]- -propyiu Wydaj¬ nosc 58% 55% 50% 52% Tempera¬ tura topnie¬ nia (rozpusz¬ czalnik) 170-47!°C (octan etylu) m^i78°fc (etanol) 170—171°C (etanol) • 178—180°C (octan etylu)