PL92398B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych fenyioilmidazolidynanów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa, R' oznacza znajdujaca sie w polozeniu meta lub para grupe o 5 wzorze -CHRi-O-A, o wzorze -CH2-A lub o wzorze -0-CH2-CHR1-Q-A, przy czym A oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, Q oznacza grupe o wzorze -CH2- lub -CH(CHj)-, Rj oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe o wzorze i§ -O-CO-R5, R| i R4 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowca lub grupy trój- fluarometylowe lub razem tworza skondensowany - lub 6-czlonowy pierscien alifatyczny lub aTO- 15 matyczny, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa lub dwualkiloamkiowa, Z oznacza grupe pirydylówa lub chinolilowa, R" oznacza atom wodoru lub nizsza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, alkenylowa, alkinylowa lulb dwualkiloaminoalki- 20 Iowa lub grupe benzylowa.O ile zasady o wzorze ogólnym 1 wystepuja w postaci optycznych izomerów, np. par antypodów lub diastereamerów, wytwarzanie zarówno czy¬ stych postaci jak i ich mieszanki oraz soli addy- a cyjnych z kwasami tych zwiazków jest równiez przedmiotem wynalazku.Jako „grupy alkilowe i alkoksylowe" wzglednie ,fMzsze grupy alkilowe I nizsze grupy alkoksy¬ lowe" nalezy rozumiec takie grupy* które zawie- * 2 raja na ogól 1—4, zwlaszcza 1—2 atomów wegla.Jako „grupe^arylowa" rozumie sie zwlaszcza grupe fenylowa lub naftylowa. Szczególnie korzystnymi z chlorowców sa atomy chloru i bromu.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez cyklizacje pochodnej etylenodwuaminy o wzorze ogólnym 4, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, za pomoca pochodnej kwasu weglowego, przede wszystkim fosgenu, estrów kwasu chlorowegHowego, estrów kwasu weglowego, N^'-karbonylodwuimidazolu i mocz¬ nika lub cyjanianów metali w obecnosci kwasów.Zamiast amfiny o wzorze 4 mozna poddawac oyklizacji produkty posrednie, np. karbaminiany, moczniiki i chlorki kwasu karbaminowego.O ile otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki wystepuja w postaci racematów lub dia- stereamerycznych antypodów, wówczas mozna je rozdzielic w znany sposób na diastereomeryczne racematy wzglednie ria optyczne antypody.Produkty wyjsciowe do wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku sa czesciowo opisane lub mozna je znanymi metodami syntetyzowac.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki znajduja zastosowanie przede wszystkim jako leki. Dzialaja one depresyjnie na %centrataiy uklad nerwowy, neuToleptycanie, analgetycznóe, przeci^rzapaleniowo', rozkurczowo, broncholitycznie.Oprócz tego zwiazki te obnizaja cisnienie krwi ii poziom cholesterolu; 92 398$2 398 3 Nowe zwiazki stosuje siie w postaci zwykle uzywanych form uzytkowych. Galenowe preparaty wytwarza sie w znany sposób stosujac ogólnie znane srodki pomocnicze i nosniki. Uzytkowymi postaciami sa, np. tabletki, drazetki, kapsulki, aerozole, krople i roztwory injekcyjne.Dawka jednostkowa wynosi od okolo 2 do 100 mg, zwlaszcza 5—50 mg (na 75 kg).Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wy- nallazek.Przyklad I. 15,5 g (0,05 mola) l-[2-/4-ami- nofenylo/-etylo]-4-/i2-etylo[fenylo/-pijpeirazyny w 85 ml "kwasu octowego lodowatego laczy sie z 1,6 g parafoirmaldechydu i roztworem 4,1 g cyjanku potasowego w 7 ml wody w temperaturze —20°C, po czym reakcja zachodzi do konca po pozostawieniu w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6, wyka¬ zujacy temperature topnienia 137—138°C, który uwadarnia sie w metanolu w obecnosci PtOg jako katalizatora, otrzymujac zwiazek o wzorze 22.Roztwór tego zwiaizku w benzenie zadaje sie teoretycznie obliczona iloscia fl^-karbony- lodwukriidazolu, rozpuszczonego w czterowodoro- furainie. Mieszanine pozostawiia sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czy/m ogrzewa sie dodatkowo w ciagu 2 godzin do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, a powstaly pro¬ dukt o wzorze 5 wyodrebnia sie w postaci zasady o temperaturze topnienia 178—181°C.Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie zwiazkd o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, a R' oznacza grupe o wzorze 31, 32 lub 33.Przyklad II. l-/4-imidazolidynon-/2/-ylofeny- Iometyio/-4-feinylopiperyzyna. 13,35 g l-fenylo-4-/4-aim.inobenzylo/-P'iiperazyny w 85 ml kwasu octowego lodowatego laczy sie z 1,6 g parafoonaldehydiu i roztworem 4,1 g cyjanku potasowego w T ml wody w (temlperaiturze 15—20°C.Po kilkugodzinnnym pozostawieniu w ternperatu- rze pokojowej powstaje zwiazek cyjainometytloaimi- nowy, który w srodowisku metanolu uwadarnia sie nad Pt02. Otrzymana pochodna etyienodwuami¬ nowa o wzorze 34 rozpuszcza sie w benzenie i zadaje roztworem teoretycznie obliczonej iJlosci N,N'-kairbonylodwuiimldazolu w cziterowodo«rofura- nie. Calosc pozostawia sie najpierw w ciagu paru godzin w temperaturze pokojowej, po czym ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 218°C (z etanolu).Analogicznie jak w tym przykladzie wytwarza sde zwiazM o wzorach 35, 36, 37, 38, 39 i 40.Przyklad III. l-/4-imidazolidynon-/2/-ylofeny- loetylo'-4-/2-pirydylo/-piperazyna. 14,1 g l-/4-aminoifenyloetylo/-4-/S-pirydylo/- -piperazyny w 85 ml kwasu oct;owego lodowatego laczy sie z 1,6 g paraforimaldehydu i roztworem 4,1 g cyjanku potasowego w 7 mil wady w 'tem¬ peraturze. 15—20°C i pozostawia w ciagu nocy w temperaturze pokojowej do zakonczenia reakcji.Powstaly zwiazek cyjanoetyllbaniiinowy uwadarnia sie w metanolu za pomoca wodoru i Pt02 jako katalizatora do odpowiedniego zwiazku etyleno- i& dwuaminowego. Zwiazek ten zadaje sie roztworem teoretycznie obliczonej ilosci N,N'-karbonylo- dwuiiimidazolu w czterowodorofuranie. Po pozosta¬ wieniu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, calosc ogrzewa sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wyodrebniajac nastepnie zwiazek. ó wzorze 41 w postaci zasady o temperaturze wrzenia 200°C.W analogiczny sposób jak w podanych przy¬ kladach wytwarza sie '.nastepujace zwiazki: 1-/4-imidazolidynon-/2/-ylofenyloetylo/-4-/3-ehloro- fenylo/-pdjperazyina (Me 446), zwiazek o wzorze 37, o wzorze 45 l-/4-imidiaEolidyinon-/2/-yloifenyloetylo/-4-/2-tchi- nolilio/-piperazyna (Me 482), r ^ l-[4-/3-rneityloi[midazol'idy1non-/2/-ylo/-fenyloetylo]- -4-/2-!metylofanyio/-piperazyna (Me 451), l-l[4-/3-n-biutyi10;i,midazolidynon-/2/-ylo/-fenyloety- lo] -4-/2nmetylofenylo/-piperazyna (Me 463) l-[l-/4-imidazolidynon-/2/-ylofenylo/-l-acetyloksy- etylo]-4-/2-metylo£einylo/-piperazyna (Me 474), l-[l-/4-imidazoli:dynon-/3/-ylofenylo/-l-metylokar- bamyloksyetylo]-4-/2^metylio|fenylo/-piperazyna (Me 473), 1-[ 1 -/4-imidazolidyhon-/2/^yloifenylo/- 1-etoksy- etylo]-4-/2-me!tylofeny'lo/-piperazyna.Ponadto sposobem 'wedlug wynalazku wytwarza sie dalsze zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza wodór, scharakteryzowane w nizej podanej tablicy." T a b 1 i c a a). Kwas temperatura top¬ nienia rozkladu soli (°C), b). Temperatura tofpnienia zasady (°C) 40 50 eo 05 1 Me 2 Me 3 Me 4 Me Me 6 Me 7 Me 8 Ren 9 Ren Ren 11 Me 12 Ren 13 Ren 14 Ren Me 16 Me 17 Me 18 Ren 19 Ren Ren 21 Ren 22 Ren 23 Ren 339 431 432 433 447 450 448 173 176 178 449 180 181 177 457 456 458 212 216 21S 224 225 226 6 a). 7 a). 3 a). ' 9 a). a). 11 a). 12 a). 13 a. 14 a). a). 16 a). 17 a). 18 a). 19 a). a). 21 a). 22 a). 23 a). 24 a). a). 26 a). 27 a). 28 a).CH8SO8H/209, b). 180-^181 Ce8iS03H/&ill, b). 195 CH3S08H/191, b). 223 CH^SO*H/263—266 CHj*S08H/241 CH^SOsH/271 CHsSOsH/216—217 HCI/299—301 CHj£03H/269—271" HCi/278^280 OH8S03H/23'5—236 CH^SOaH/295^-298 CH3S03H/255—256 CHsSOaH/175 CHjiSOaH/202 CHj^SOaH/211, b). 152 CH3SO3H/248—£50 CHsSOjH/286—238 CHsSOgH/SOO—301 CHsSOsH/218 CH^SOsH/1275—279 CHtfSO3H/270 Analogiieznie wytwarza sie równiez zwiazek o wzorze 29, którego chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 256—257°C,5 Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez nastepujace zwliazkk Metanosulfoniam 1-[4-/3-foenzylo»imidazolidynon- -/2/-ylo/-fenyloetylo]-4-/2-metylofenylo/-piperazy- ny, o temperaturze topnienia: 194—195°C (Me 462), dwuchlorowodorek 1-{4^pWi2-cfcwumetyloamino- etylo/-imiidazolidynon-/2/-ylo]-fenyloetylo} -4-/2- Hmetylofenylo/-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia: 308°C (rozklad), (Me 465), dwuchlorowodorek 1-/4-[3-/3-dwumetyloamincpro^ pylo/-imidazolidynon-/2/-ylo]-fenyloetylo } -4-/2- -metylofanylo/-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia: 309°C (rozklad), (Me 466), chloriowod orek 1 -[4-/3-etyloimidazolidynon-/2/-ylo/- -fanyloetylo]-4-/2-metylofenylo/-piiperazyny, o tem¬ peraturze topnienia: 286°C (Me 479), chlorowodorek l-[4-/3-allilO'iimidazolidynon-/2/-ylo/- -fenyloetylo]-4-/2^metylofenylo/-piperazyny, o tem¬ peraturze topnienia: 287°C (rozklad), (Me 480), metanosulfonian l-^-ZS-propargiloimidazolidynon- -/2/-ylo]-fenyioetylo/-4-fenykMpiperazyny, o tem¬ peraturze topnienia: 232—233°C (Me 483), siarcza.n 1-{1-/4-timidazoliidynon-/2/-ylofenylo]-1-n- -butylokarbamyloksyetylo/-4-/2^metylofenylo/- -piperazyny, o temperaturze topnienia 127°C (rozklad) (Me 780). 0 WZdR 41 CH2-CH2 0 li CH.H-N NH^CH2-CH-N^ CH; ¦2 CH2 9 WZdR 42 H-N/"XN^^CH2-CH2-CH2-N^ WZÓR 43 Chp LHp N ¦ \ N CH„—CK WZdR 44 OH I H CH3 zh[\ch-ch2-AhQ WZdR 45 Z ~f\~ 0-CH2-CH2-CH2-N^N^^) WZdR 46 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych fenyloimiidazoli- dynonów o wzorze 1, w którym R oznacza atom 6 wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa, R' oznacza znajdujaca sie w polozeniu meta lub para grupe o wzorze -jCHR'i-Q-A, grupe o wzorze -CH2-A lub grupe o wzorze -O-CI^-CHRi-C^-A, 5 przy czyjn A oznacza grupe o wzorze 2 liub o wzorze 3, w których to wzorach Q oznacza grupe o wzorze -CH2- lub -CH(€H3), Rt oznacza a*tom wodoru, nizsza grupe aikoksylowa lub grupe o wzorze -O-CO-R5, R3 i R4 sa taklie same lub 10 rózne i oznaczaja atomy wodoru, niizsze grupy alkilowe lub alkoksylowe, atomy chlorowca lub grupy trójfluorometylowe lub razem motga tworzyc skondensowany alifatyczny lub aromatyczny pierscien 5- lub 6nczlonowy, R5 oznacza nizsza 15 grupe alkilowa lub grupe dwualkiloaminowa, Z oznacza grupe toiirydylowa lub chinolilowa, R" oznacza atom wodoru lub nizsza prosta lub roz¬ galeziona grupe alklilowa, alkanylowa, alkinylowa lub dwualkMoaminoalkilowa lufo grupe benzylowa, 20 znamienny tym, ze pochodna etylenodwuaminy o wzorze 4, w którym R, R' i R" maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji za po¬ moca odpowiedniej pochodnej kwasu weglowego, przede wszystkim fosgenu, estrów kwasu chloro- 25 weglowego, estrów kwasu weglowego1, N,N'- -karbonylodiwudimidazolu li mocznika lub cyjania¬ nów metali w obecnosci kwasów i otrzymany produkt w .postaci zasady ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól addycyjna z kwasem, a otrzymana 30 najpierw sól addycyjna ewentualnie przeprowadza w- wolna zasade i/lufo ewentualnie rozdziela na diastereomery lub optyczne antypody. /92 398 CH2 CH2 WZdR 9 WZCfR 1 _N^N^TR3 p-(ch2)2-OOci U1 WZÓR 2 4 WZdR 10 \Ji-Z P-(CH2)rMwN-C6H5 WZCfR 3 WZ(JR11 0 »°YC"m-{Xl P-««»a-0-Q CH2 CH2 X WZÓR 4 z^^ch-ch2-n3n-£) C2H5 WZdR 5 \ n=c-ch2-nh-^h:h2-ch2-n^n-^ C2H5 WZdR 6 WZdR 12 I 3 r~\ P-CH-CH-N^^N- WZdR 13 p-(CH2)2-N^N- WZdR 14 CF3 9 CH3 ^3 CH3 CH3 -(ch2)2-nQnhP p_(ch2)2-nQnh^ch3 CH3 WZdR 15 WZdR 7 CH3 )-choh-ch2-n3n^3 p-(ch2)2-nQnhQ CH3 CH3 WZdR8 WZdR 1692 398 p-(ch2)2-nQn-^ WZÓR 17 -CH2-CH-N^N^V "2 I CK CH, CH, WZÓR 25 p-(CH2)2-N N WZdR 18 -CH2-CH - N^N^Q CH I LM3 Cl WZdR 26 p-(CH)-N N-ff % 2 2 \ / " ' WZdR 19 -CH0-CH-N N I CH. WZdR 27 P-0-(CH2)3-l/~\-^ WZdR 20 ! CH^ -CH2-CH-N^N CH, WZdR 28 p-(ch2)2-nQn^Q 0C4H9 WZdR 21 0 OCH, Lh,—ch2 ch.-ch.-n^n-O h2n-ch2-ch2-nh^Q^ch2-ch2-n^n C2H5 WZdR 22 '2 w 2 C2H5 WZdR 29 hn-CV CH2—CH2 WZdR 30 -CHjCH-N N CH, WZdR 23 p-CH2-CH2-N^VccH5 WZdR 31 -CH2-CH-K N^f_CH3 CH. CH, WZdR 24 p-0-CH2-CH2-N^N-(3 CH, WZdR 3292 398 p-CH2-CH2- N^N^^CH2-CH2-CH3 WZÓR 33 WZÓR 34 H2N-CH2-CH-NH-^ )^CH2-N^ U<6H5 CL 0 "N-CKnf VnX XN-H CH2—CH2 2 \ WZdR 35 Q^nQn-ch2-^ o II C4H9 WZdR 36 N N-H CH2 CHp o CH. 3-fYN^N_CH^VK^ CH, o \ / N N-H 2 \_/ 1 1 ch2— ch2 WZdR 37 / ^ K N 0 n-ch„-/Vn/ Vh ch2—ch2 WZdR 38 N N-CH. l\ 2 \ 0 II N N-H LHp CH~ WZdR 3992 398 O t^O-^O 2 \_/ N-CH.^T N^N "N-H CFft I CH2—CH2 WZdR 40 0 II Hfl ,j,"0~CH2"CH2"NCDN* PL