PL92116B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla R2 ozna¬ cza grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1— (5 atomach wegla, grupe jedno- lub dwuarylo- metoksylowa, grupe dwualkiloaminowa, N-alkilo- -aralkiiloaminowa lub dwuairalkiloaminowa, w któ¬ rych rodniki alkilowe zawieraja 1—6 altomów wegla a rodniki airalkilowe 7—9 atoimów wegla, grupe po- limeitylenoiminowa o 5—7 czlonach pierscienia lub grupe morfolinowa, które to grupy cykliczne mo¬ ga byc podstawione nizszymi rodnikaimd alkilo¬ wymi i wykazywac lacznie z podstawnikami co najwyzej 10 atomów wegla, lub R2—A razem two¬ rzy grupe dwualkoksymeltyloiwa, w której gru¬ pa alkoksylowa zawiera 1—4 altbmóiw wegla, lub grupe alkilenodwuoksymetylowa o lacznie 3— 6 atomach wegla, a pierscienie B i C moga byc podstawione chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupami trójfluorometylowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, oraz ich so¬ li addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 symbol Rj ja¬ ko grupa alkilowa oznacza np. grupe metylowa, etylowa lub propylowa. Do grupy alkilenowej A zalicza sie dowolny nasycony alifatyczny weglo¬ wodorowy rodnik dwuwartosciowy o 1—5 atomach wegla, taki jak rodnik metylenowy, etylidenowy, 1-metylo-etylidenowy, etylenowy, propylenowy lub trójmetylenowy, a zwlaszcza rodnik metylenowy.Symbol R2 jako grupa alkoksylowa oznacza np. grupe propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylo- wa, izobutoksylowa, pentyloksylowa, izopentylo- ksylowa, heksyloksylowa lub izoheksyloksylowa, korzystnie grupe metoksylowa lub etoksylowa, ja¬ ko grupa jednoarylometoksylowa oznacza np. gru¬ lo pe benzyloksylowa, o-, m- lub p-chlórobenzylo- ksylowa, o-, m- lub p-metylobenzyloksylowa, o-, m- lub p-metoksybenzyloksylowa lub 3,4,5-trój- metoksybenzyloksylowa, a jako grupa dwuarylo- metoksylowa oznacza zwlaszcza grupe dwufenylo- metoksylowa.Rodniki alkilowe w grupach dwualkiloamino- wych i N-alkiloaralkiloaminowych R2 stanowia np. rodniki propylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylowe, pentylowe, izopentylowe lub heksy- * lowe, a korzystnie rodniki metylowe lub etylowe, a rodniki aralkilowe w grupach dwuaralkiloami- nowych i N-alkilo-aralkiloaminowych R2 stanowia np. rodniki fenyloetylowe, a-, o-, m- lub p-metylo- benzylowe, 3-fenylopropylowe, a-metylofenyloetylo- we a zwlaszcza benzylowe. R2 jako grupa polime- tylenoiminowa stanowi grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa lub szesciowodoro-lH-azopirylowa-1.Rodniki te moga tak samo jak grupa morfolinowa byc podstawione kilkakrotnie grupami etylowymi, propylowymi lub zwlaszcza metylowymi, tak aby 92 11692 3 maksymalna ilosc 10 atomów wegla nie zostala przekroczona.Symbol R2—A jako grupa dwualkoksymetylowa oznacza np. grupe dwumetoksymetylowa lub dwu- etoksymetylowa.Do atomów chlorowca jako podstawników pier¬ scieni B i C. zaliczaja sie atomy fluoru, chloru lub bromu, natomiast do grup alkilowych lub alko- ksylowych o 1—6 atomach wegla stanowiacych podstawniki pierscieni B i C zaliczaja sie np. gru¬ py metylowe, etylowe, propylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylowe, Ill-rz.-butylowe, pentylo- we, izopentylowe, 2,2-dwumetylopropylowe, heksy- lowe lub izoheksylowe wzglednie grupy metoksy- lowe, etoksylowe, propoksylowe izopropoksylowe, buitoksyiowe, izofoutoksyllo/we, pentyloksylowe, izo- pentyloksylowe, 2,2-dwumetylopropoksylowe, hc- ksyloksylowe lub izoheksyloksylowe. Podstawnik pierscienia B zajmuje zwlaszcza polozenie — 8 i stanowi korzystnie atom fluoru, bromu, grupe trójfluorometylowa a przede wszystkim atom chloru. Pierscien C jest korzystnie niepodstawiony albo podstawiony atomem fluoru, chloru lub bro¬ mu w doiwblmyim polozeniu, zwlaszcza aitomem flu¬ oru lub chloru w polozeniu — orto.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addy¬ cyjne z kwasami nieorganicznymi lub organiczny¬ mi wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne.Oddzialywuja one tlumiaco na centralny osrodek nerwowy, np. przeciwdrgawkowo i przeciwnapa- dowo, ponadto hamuja one refleksy somatyczne.Czynnosc przeciwdrgawkowa mozna okreslic np. w próbie elektroszoku na myszach za pomoca da¬ wek od okolo 2,0 mg/kg douisitinie, w psychomoto¬ rycznej pr6bie elektroszoku na myszach za pomoca dawki od okolo 0,4 mg/kg doustnie, w próbie kurczu strychninowego na myszach za pomoca dawki 1,5 mg/kg i w próbie pentetrazolu na my¬ szach za pomoca dawek od okolo 0,05 mg/kg.Czynnosc parzeciwnapadowa wyfnika z hamowania reakcji walki myszy po doustnym podaniu dawki od pkolo 0,3 mg/kg, natomiast ogólne tlumienie centralnego ukladu .nerwowego, wynika np. z dzia¬ lania potegujacego narkoze i z próby o nazwie test de la traction na myszach po podaniu doust¬ nym oraz z testu obserwacji. Omówione i dalsze cechy dzialania czynnego, które moga zostac ujete w wybranych próbach standardowych [porównaj W. Theobald i H. A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) W. Thebolad i wspólpracownicy, Arz¬ neimittelforsch, 17, 561 (1967)], predysponuja zwiaz¬ ki; o ogólnym wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicz¬ nymi i organicznymi jako substancje czynne srod¬ ków psychokojacych i przeciwdrgawkowych, któ¬ re stosuje sie np. do leczenia stanów napiecia i podniecenia oraz do leczenia epilepsji. / Szczególne znaczenie maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, R^ oznacza grupe hydroksylowa a A oznacza grupe alkilenowa, zwlaszcza grupe metylenowa, a wsród tych zwiazkpw przede wszystkim wyrózniaja sie te, które w polozeniu — 8 zawieraja atom chlo¬ ru, a .zwlaszcza 6-fenylo-8-cihloro-4H-s-/triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol oraz 6-(o- -fluorofenylo)- i 6-(o-chlorofenylo-)-8-chloro-4H-s- 116 4 -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol Zwiazki zawierajace jedno- lub dwuarylometoksy- lowa grupe R2 oprócz wlasnego dzialania farma¬ kologicznego maja szczególne znaczenie jako pro- dukty posrednie do wytwarzania odpowiednich zwiazków zawierajacych grupe hydroksylowa R2.Stad tez korzystnymi z tego typu zwiazkami sa zawierajace atom wodoru jako Rj i grupe metyle¬ nowa jako A, a sposród nich zwlaszcza takie, w io których zarazem pierscien B w polozeniu — 8 jest podstawiony a/tomem chloru, podczas gdy piers¬ cien C albo nie zawiera podstawników albo jest w polozeniu — orto podstawiony atomem fluoru lub chloru, i grupa R2 sltanowi korzystnie dajaca sie latwo rozszczepic grupe, taka jak grupa benzy- loksylowa, p-metoksybenzyloksylowa lub dwufc- nylometoksylowa.Wlasnym' dzialaniem farmakologicznym odznacza¬ ja sie równiez zwiazki zawierajace jedna grupe benzyloksyioiwa R2 i jedna grupe etylenowa A, takie jak l-(2-benzyloksyetylo)6-fenylo-8-chloro- -4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepina. Spo¬ sród zwiazków zawierajacych dwupodstawiona grupe aminowa R2 szczególne znaczenie farmako- logiczne maja te, .które wykazuja grupe dwumc- tyloaminowa lub dwuetyloaminowa lacznie z gru¬ pa metylenowa A, atomem wodoru jako Rj i po¬ przednio omówionymi dla pierscieni B i C ce¬ chami podstawienia natomiast odpowiednie zwiaz- ki zawierajace jako R2 grupe N-metylobenzylo- aminowa, N- etyloaminobenzyloaminowa lub dwu- benzyloaminowa sa szczególnie interesujacymi pro¬ duktami posrednimi przy wytwarzaniu zwiazków z metyloaminowa, etyloaminowa lub aminowa gru- pa R2. Wreszcie specjalne znaczenie maja zwiazki 0 ogólnym wzorze 1, w którym R2—A lacznie sta¬ nowi grupe dwumetoksymetylowa a zwlaszcza dwuetoksymetyIowa, Rj oznacza atom wodoru a pierscienie B i C wykazuja wyzej omówione, ko- 40 rzystne cechy podstawienia.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma, z wyjatkiem grupy 45 hydroksylowej, znaczenie podane dla R2 przy oma¬ wianiu wzoru 1, Rj i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a pierscienie B i C mo¬ ga byc podstawione jak podano przy omawianiu wzoru 1, poddaje sie dzialaniu warunków cykli- M zujalcych, i otrzymany produklt reakcji, w którym R'2 oznacza grupe jednoarylometoksylowa lub dwuarylometoksylowa, natomiast Rj i A maja zna¬ czenie podane przy omówieniu wzoru 1, a pierscie¬ nie B i C moga byc podstawione jak tamze po¬ dano, ewentualnie rozszczepia sie na zwiazek o 55 ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, i/lub otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addy¬ cyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.Jako cyklizujace warunki reakcji nalezy rozu- 00 miec zwlaszcza podwyzszona temperature 160— 280°C bez obecnosci srodków kondensacyjnych i bez lub w obecnosci rozipuBzczalnik6w, a mia¬ nowicie temperature okolo 130—180°C w srodo¬ wisku N, N, N', N', N", N"-szesciometylofosforo- w trójamidu lub kwasu polifosforowego, lub tempe-92 116 rature okolo 115—120°C w pirydynie, to znaczy temperature wrzenia^ tej mieszaniny reakcyjnej.I tak np.substrat o ogójnym wzorze 6 ogrzewa sie sam lub w wysokowrzacym obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak o-dwuchloro- benzen, 1,2,3,4-czterowodoronaftalen lub eter dwu- etylowy glikolu dwuetylenowego, w ciagu 5—30 minut ewentualnie w atmosferze azotu i/lub, bez obecnosci rozpuszczalników, jpod zmniejszonym ci¬ snieniem, albo w ciagu okolo 1—8 godzin w N, N, N', N', N", N"-szesciometylofosforotrójamidzie, w kwasie polifosforowym lub w pirydynie w podanej wyzej temperaturze.Po reakcji cyklizacji sposobem wedlug wyna¬ lazku ewentualnie nastepujace rozszczepienie pro¬ duktu reakcji, w którym R'2 oznacza grupe jedno- arylometoksylowa lub dwuarylometoksylowa, do zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza grupe hydroksylowa, prowadzi sie korzystnie za pomoca kwasów chlorowcowodorowych, takich jak chlorowodór, jodowodór a zwlaszcza bromo- wodór. Korzystne jest stosowanie kwasów chlo¬ rowcowodorowych w srodowisku rzpuszczalnika.Odpowiedni rozpuszczalnik stanowia kwasy karbo¬ ksylowe, takie jak kwas octowy. Reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 20-150°C.W nastepstwie rozszczepialnosci grup jednoary- lometoksylowych i dwuarylometoksylowych za po¬ moca ' kwasów chlorolwtcowodorowyfcih nalezy zau¬ wazyc, ze kwasy takie w poprzedzajacych reak¬ cjach cyklizacji mozna stosowac jako srodki kon¬ densacyjne co najwyzej w lagodnych warunkach.Przeciwnie mozna ewentualnie przeprowadzic cyk- lizacje i rozszczepienie grupy jednoarylometoksy- lowej lub dwuarylometoksylowej R'2 równiez w jednym etapie postepowania stosujac kwasyNchlo- rowcowodorowe jako srodki kondensacyjne.Substraty o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie np. wychodzac z odpowiednich zwiazków, które za¬ miast acylowanych grup hydrazynowych zawiera¬ ja niepodstawione grupy hydrazynowe. Z tych os¬ tatnich zwiazków niektóre sa omówione w holen¬ derskim zgloszeniu patentowym nr 69.16543 i w belgijskim opisie patentowym nr 741317, a dalsze substraty analogiczne do znanych zwiazków sa otrzymywane. ze zwiazków, które zamiast grupy hydrazynowej zawieraja grupe aminowa lub pod- stanowia grupe aminowa i w pozosltalej budowie czasteczki odpowiadaja wzorowi 2, na drodze ich reakcji z wodzianem hydrazyny, np. w srodo¬ wisku metanolu lub etanolu, do którego ewentu¬ alnie dodano okolo 1—3 tego, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Z niezbednych w tej re¬ akcji pochodnych benzodiazepiny znanych jest szereg przedstawicieli, co podaja m.in. L. H. Stern- bach i E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 1111 (1961), S. C. Dell i wspólpracownicy, J. Med. Chem. 5, 63 (1962), G. A. Archer i L. H. Sternbach, J. Org.Chem. 29, 231 (1964), l5rytyjski opis patentowy nr 1023793 oraz ujawniony przez wylozenie opis pa¬ tentowy Niemieckiej Republiki Federalnej DOS nr 1933986 i nr 2114441.Substraty o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie np. na drodze reakcji uprzednio omówionych, odpo¬ wiednich' zwiazków, zawierajacych niepodstawione grupy hydrazynowe, z reaktywnymi pochodnymi funkcyjnymi kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym A i R'2 maja znaczenie poda¬ ne przy omawianiu wzoru 1 lub 2, zwlaszcza z ich chlorkami lub bezwodnikami w lagodnych, to zna¬ czy nie umozliwiajacych cyklizacji do zwiazków o ogólnym wzorze 1, warunkach reakcji. I tak np. chlorkiem lub bezwodnikiem kwasu karbo- ksylowego o ogólnym wzorze 3 dziala sie na od- io powiadajacy zwiazkowi o ogólnym wzorzef 2 zwia¬ zek, zawierajacy wolne grupy hydrazynowe, w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, takiego jak chloroform, chlorek metylenu lub czterowodorofuran, bez lub w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trójetyloamina w cia¬ gu 0,5—5 godzin. Ponadto mozna takze taki zwia¬ zek, sposród wspomnianych wyzej zwiazków, któ¬ ry za wyjatkiem obecnej w polozeniu — 2 za- 2Q miast acylowanego podstawnika 2-hydrazynowego grupy 2-aminowej, 2-merkapto lub .2-metylotio odpowiada wzorowi 2, poddawac reakcji w la¬ godnych warunkach np. w srodowisku N, N, N', N', N", N"-szesciometylofosforotrójamidu w tem- peraturze okolo 80—120°C, lub w srodowisku me¬ tanolu o zawartosci okolo 2—31% kwasu octowego lodowa/tego w temperaturze [pokojowej lub lekko podwyzszonej temperaturze do okolo 50°C, z hy¬ drazydem kwasu karboksylowego o ogólnym wzo- rze 3, otrzymujac substrat o ogólnym wzorze 2.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w znany sposób w ich sole addycyjne z kwa- , sami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, nadchlorowy, mefcanosulfonoiwy, atanosulfo- no/wy lub cytrynowy, korzystnie w obecnosci roz¬ puszczalnika, takiego jak aceton, mejtanoi, etanol, eter i ich mieszaniny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich 5-tlenki i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami podaje sie korzystnie doustnie lub doodbytniczo, przy czym wodne roztwory farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami mozna równiez stosowac pozajelitowo. Dzienne dawki wynosza 0,01—2 mg substancji czynnej na 1 kg ciezaru dla stalociepl¬ nych. Odpowiednie postaciev dawek jednostkowych, takie jak drazetki, tabletki lub czopki, zawieraja korzystnie 0,5—25 mg substancji czynnej wytwo¬ rzonej sposobem wedlug wynalazku, to znaczy zwiazku o ogólnym wzorze 1, lub jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem.Podane postacie dawek jednostkowych a takze ampulki z wodnymi roztworami farmakologicznie »5 dopuszczalnych soli sporzadza sie znanymi sposo¬ bami. Temperature w przykladach podano w stop¬ niach Celsjusza. Jako eter naftowy stosowano sta¬ le tylko taki eter, którego temperatura wrzenia wynosi 40—65°C.«* Przyklad I. Roztwór 3,85 g 2'-(5-fenylo-7- -chloro-3H-l,4-benzodwuazepinylo-2)-hydrazydu kwasu 3-etoksypropionowego w 40 ml szesciome- tylofosforotrójamidu ogrzewa sie w ciagu 6 go¬ dzin w temperaturze 150°C. Nastepnie mieszanine, w reakcyjna zateza sie pod próznia, a pozostalblfc 40 50AB 116 8 rtraizieia sóa w 'Waawtwach chlorku metylenu i wo¬ dy. Woarstwe organiczna oddziela sia, przemywa na^oonyrm roatwouem chlorku sodowego, suscy nad «i«rcaanefn sodowym i zateza. Pozostalosc praekrystaLizowuje sie a ukladu octan etyfowy — eter mtffcowy, ota*ymujac l-(2*efrolBByefcylo)-6-feny- le^8^cMoro-4H-6-triaTOlo {4,3-a] ;[I;4pbenzodiazepi- ne o temperaterae tojnieiMa l28^dB2^C.W analogiczny sposób: ft '^SSN 'g '2^(5-leiiylo^7-chlOTO-8H^^-taienztKiwu*- a*epiny^27hyd*azydu kwasu TsenzyJeksytfctowego otowyitwje *^ l-<^ re^ft««9**ritis&lo *PMMJ [1^] beilfcodwuazepine o tepipetstom* topnienia ilto-*m*C i± iMadu octan etylowy — *eter naftowy); a 8,«B g ^(5*^lenyilo-8H-l,4-benzodwuazepmykle-2)- -hydrazydu fcweau benzyloksyoctowego otrzymuje sie ^(beli^lo1cs5rTi^ylo)-6-ie7iylo-4H-s-triazolo [4,3- -a] ?I1J4] tena 167—468^G (z ukladu octan etylowy — eter natf- to^yO; z 4£5 g 2^5-feny51o-7-clloro-3H-l,4-benzodwu- azepinylo-2)4igrtftrazydu kwasu (pHnrrótóksybenzy- loi«y)-octowego otrzymuje sie l^Ktr-metoksybenzy- lc^)4matylo!F6^enyIo^8-cM [1;4] /benzodwuazepine o temperaturze topnienia 157-^459°C ( -z' ukladu octan etylowy — eter naf¬ towy); z 4,49 g 2-4[5-{o^chloreteiyio)-7-chloro-Sftt-l;4- -ben»od*wa^inyio-2}-hydrazydu fcwasu (p^Tne- tetey*»rizyl«fc^-octt«Mego otrzymuje *ie Hto-me- tok^tai^tok^)*inetyid^ ro-4H-s-tii«BOl< p4,3-a] 11,4] benzodwuazepine o tempeoaturae topnienia 209—2#8^C (z octanu etyIo¬ wa^ a « «4$8 jg 2^&^o-tfkiorfrfenyao)-7^chlaro-3H-l,4- -4i»nzdd*wa^pinylG^^hyG9?azydu kwasu (p-me- tókeyhen^U)k^)-octowega otrzyiwje sie 1-Kp-me- toksybenzylcJcsy)-metylo]-6H(o^to'B»gjgeiiyio)^chlo-- ro-4H*s4triazolo [4#-a] pl^]%«nzodwtiazepine o tenjpefcaturae topnienia 163,—465aC (z Ukladu octan »otjtowy —««t«r ifeftowy). $ftezledne jafco sutostrat hydrazydy wytwarza sie w podany mtóej sposób. a) Hoztwór 6,02 g 2-(metylotio)-5-ienylo-7-*Ghlo- ro-3H-L,4-betizodwuazepdiiy r[porównaj G. A. Ar¬ cher i wsp6lpra(Kwnijcy, J. Org. Chem. 2»9 431 (1"964)1 i 3,44 g hydrazydu kwasu ^etoksypropio- noWego [o temperaturze topnienia 34° rzonego na drodze reakcji -3-etaksy.pKQpionaanu metylowego (C. E. Rohberg i wspólpracownicy, J.Amer. "Chem. Soc 68, <544-^546* (1946) z wo- dzianem hydrazyny w srodowisku absolutnego eta¬ nolu w ciagu 3 dni w temperaturze 25°-C] w4H) ml szesciometylofosforo trójamidu. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna zateza sie pod próznia ?a po¬ zostalosc rozdziela sie w warstwach chlorku me¬ tylenu i wody. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowe¬ go, suszy nad siarczanem sodowym i zateza. Po krystalizacji pozostalosci z ukladu etanol — benzen otrzymaje sie 2'-(5-fenylo-7-chloro-3H-l ,4-benzo- dwuazepinylo-2)-hydrazyd kwasu 3-ettoksypropiono- wego o temperaturze topnienia 218,5—fi20°C.Analogicznie, na drodze reakcji 4,50 g hydrazydu kwasu befizyiloksyoefcowego '[porównaj Th. C«ftius i wspólpracownicy K2) SI, 858 lfkB9&f\: z *m g ^metyaotdoJ-S-fenyio-T-chloro^BH-l^- -benzodwuazepiny otrzymuje sie ft-<5-fenyilo-7-ichlo- * ro-8H^l,4-itoenzotiW«azepinylo-2)-lhydrazyd kwasu benzyloksyoctowego, a z 5*33 azepimy otrzymuje sie 2-(5-ferryld)-3H-l,4-toenzo- dwua^^wiy^ló-^HtyArazyd kwasu tjenzyidksyocto- io wego.'Równiez analogicznie, na drodze reakcji 5,25 g hyidrazydu (kwasu [wytworzonego na drodze reakcji 58 g iCp-metoksy- benzyioksy)-octanu etylowego (porównaj A. Viout w i M. Gault, ^^ompt. rond. 287, 1162 C1953) z 122,7 g wodzianu ^hydrazyny w absolutnym etanolu w cia¬ gu 3 idni W temperaturze 25°C]: z '6;02 g 2- -benzodwuaaepiny otrzymuje sie 2n(6-tenytlo-7- 2« -chloro-3H-l,4-itoenzodwiuazepdnylo-2)-hydrazyd kwa¬ su (p^metoksybenzylóki5y)-oCtowego; z '6,71 g~ ^^(mety11otio)-5-(o-chlorófenylb)-7-chlo- ro-3H-il,4-benzodwuazepiny [patrz dalej w punkcie b)] Otrzymuje sie ^-[S-lCo-chlorofeqylo)-7-chloro-3H- 26 -l,4-ibenzodwuazepinylo-2]-hydrazyd kwasu (p-me- toksybenzyloksy)-octowego, a z 6,38 g 2- tio)-^H(0^1uorc^enylo)-7-chloro-3HHl,4-benz<)dwu- azepiny 'tpatrz dalej w punkcie b)l otczymude sie 2-f5(o-iftuorofenylo)-,7-chloro-3H-l,4-benzodwuaze- pinylo-21-liydrazyd kwasu (p-metóksybenzyloksy)- -ootowego. b) to rozltworu 12,8B g (0,04 mola) 1,3-dwuwodo- ro-5- azepinotionu-2 w 1220 ml dwumetyloformamidu do- » dajje sie porcjami *2A« g (0,044 mola) 50»/e zawiesi¬ ny -wodorku sodowego w oleju mineralnym. Po uplywie 10 minut do mieszaniny reakcyjnej w tem- perafcurze ^5-30°C wkrapia sie roztwór 7,3 ml (0i044 mola) siarczanu dwumetylowego w 20 ml dwume- w tyloformamidu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze .poko¬ jowej, chlodzi do temperatury 09C i zadaj ef 37 ml lugu sodowego. Mieszanine reakcyjna zadaje sie octanem etylowym, otrzymany irootwór przemywa 46 sie do odczynu obojetnego woda i nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i zaweza. Pozostalosc krystalizuje sie z ukladu octan etylowy — eter naifitowy, (przy *czym otrzymuje sie 2-j(met4o4tto)-l5-4o*chlerofenylo^7- 50 -chloro-3H-l,4-benzodwJuazepine o temperatarze topnienia 0i21^a23oC.W analogiczny sposób, islteaujac 12/1© g (0^04 /mola) l,3-dwuwodoro^r(o^uorofenylo)-^T-chloro-2H-l,4- -benzodwuazepinotion^2 ptrzymuje sie 2-(/metylo- 55 tio)-15H(o-fLuorafenylo)-7-chloffOH8H-l,4-benzo^ azepdne, .której nie krystalizuje sie i « w postaoi surowego produktiu.Przyklad Ii. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I: 60 z 3*86 g 2*(5-fenylo-7^chloro-3H-l,4-benzodwu- azepinyio-SJ-hyBteazydli lowmsai (dwumetyloamino)- octowego otrzymuje sie l-0(dwumetyloamMió)-me- tylo]^^enylo^-chloro-4H*&-t»iazolo {[4,3-a] [1,4] benzodwiiazepine o temperaturze topnienia 165— es i£69c (z ukladu octan etylowy — eter naftowy):92 116 z 4,04 g 2-[5-(oHfluorofenylo)-7-chloro-3H-l,4- -b^nzodwuazepinylo-2]-hydrazydu kwasu (dwume- tyloamino)-octowego otrzymuje sie l-[{dwwmetylo- amino)-pietylo]-6-(o-flucw:o!feoiyilo)-S-chloro^4H-B- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o temperatu¬ rze topnienia 143—144,5°C i(z ukladu octan etylo¬ wy — eter naftowy); z 4y20 g 2-[5-(ol-chlorofenylo)-7-chloiro-3H-l,4- -benzodwuazepinylo-2]-hydrazydu kwasu (dwu- metyloamino)-octowego otrzymuje sie l-[(dwume- tyloamino)-metylo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloiro-4H- -s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodwuazepine o tempera¬ turze topnienia 198:—200°C i(z ukladu odtan etylo¬ wy — eter naftowy); a z 4,14 g 2-(5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-[benzodwu- azepinylo-2)-hydrazydu kwasu {dwumetyloamino)- -octowego otrzymuje sie l-[(dwumetyloamino)-me- tylo]-6-fenylo-8-chloro-4H-s-itriazolo' 4,3-a 1,4 benzodwuazepine o temperaturze topnienia 126— 128°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy). a) Niezbedne jako substrat hydrazydy wytwarza sie w podany nizej sposób. Analogicznie jak w przykladzie I a), na drodze reakcji 3,0 g hydrazy¬ du kwasu (dwufmetyloamino)-octowego [porównaj M. Yiscontini i J. Meier, Helv. Chim. Acta 33, 1773 (1950)]: z 6,08 g 2-metyilotio)-l5Hfanylo-7-chaoro-3,H-l,4- -benzodwuazepiny otrzymuje sie 2-(5-fenylo-7- -chloro-3HLl ,4-benzodwiuazepiny!o-2)hydrazyd kwa - su dwumetyloaimino-ocltowego; z 6,38 g 2-metylotio)-5-(o-fluorofenylo)-7-chloro- -3H-l,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 2-[5-(o-flu- orofenylo)-7-chloro^3H-i,4-benzodwuazepinylo-2]- -hydrazyd kwasu (dwumetyfloamino)-octowego, oraz z 6,71 g 2-metylotio)-5-o-Jchlorofenylo)-7-chloro- -3H-l;4-foenzodwuazepiny otrzymuje sie \2-[5-(o- -chlorofenylo)-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepinylo- -2]-hydrazyd kwasu (dwumetyloamino)-octowego, a na drodze' reakcji 3,7 g hydrazydu (dwuefcylo- amino)-octowego [wytworzonego analogicznie jak podany wyzej hydrazyd kwasu (dwumetyloamino)- -octowego^ z 6,02 g 2-metylotio)-5-fenylo-7-chloro- -3H-l,4-benzodwuazepiny otrzymuje sie 2-(5-feny- lo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepinylo-2)-hydrazyd kwasu (dwuetyloaminoj-octowego.Pnzyklad III. Roztwór 4,50 g 2-[5- fenylo)-7-chloro-3H-l ,4-foenzodwuazepinylo-2]-hy- drazydu kwasu dwuetoksyoctowego w 60 ml szesciometylofosforotrójamidu ogrzewa sie w cia¬ gu 6 godzin w temperaturze 150°C. Po dalszym postepowaniu, analogicznym jak w przykladzie I otrzymuje sie acetal dwuetylowy 6-(o-chlorofenylo)- -8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepi- no-1-metanalu o temperaturze topnienia 121—122°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Analogicznie z 4,33 g 2-[5-(o~fluarofenylo)-7-chlo- ro-3H-il,4-ibenzodwuazepinylo-2]-hydrazydu kwa¬ su dwuetoksyoctowego otrzymuje sie acetal dwu- etylowy 6-(o-fluó%)fenylo)-,8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanalu o tem¬ peraturze topnienia 120—121°C (z ukladu octan etylowy — eter nadftowy).Niezbedne jako substrat hydrazydy wytwarza sie w podany nizej sposób.Roztwór 16,8 g 2-(metylotio)-5-(chlorofenylo-7- -chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny i 9,73 g hydrazy¬ du kwasu dwuetoksyoctowego [o temperaturze wrzenia 128—150°C pod cisnieniem 0,005 mm Hg i o temperaturze topnienia 30-^40°C, wytworzone- go na drodze reakcji 81,0 g dwuetoksyoctanu me¬ tylowego z 50,0 g wodzianu hydrazyny w 800 ml absolutnego etanolu w ciagu 20 godzin w tempe¬ raturze 25°C w 250 ml szesciometylofosforotrój- amidu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperatu- rze 100°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia a pozostalosc rozdziela sie w warstwach chlorku metylenu i wody. Warstwe organiczna oddziela sie,t przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarcza- nem sodowym i zalteza. Po ,przekrysta'lizowaniu pozostalosci octan etylowy — eter naftowy otrzy¬ muje sie 2-[5-l(o-ohlorofenylo)-7-chlloro-3H-l4-ben- zodiwuazepinylo-2]-iiydrazyd kwasu cNwiueJtoksy- octowego o temperaturze topnienia 190°C (z roz- kladem).Analogicznie, stosujac 15,9 g 2-metylotio)-5-{o- -fluorofenylo)-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny' otrzymuje sie 2-[5-(o-fluorofenylo)-7-chloro-3H-l,4- -benzodwuazepinylo-2]-hydrazyd kwasu dwueto- ksyoctowego.Przyklad IV. 25 *g l-(benzyloksymetylo)-6-fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- azepiny rozpuszcza sie w 200 mil kwasu octowego lodowatego, a roztwór zadaje sie 170 ml 48% roz¬ tworu wodnego kwasu bromowodorowego. Miesza¬ nine ogrzewa sie w temperaturze 80°C, chlodzi do temperatury 5°C, mieszajac doprowadza stezonym lugiem sodowym odczyn "roztworu do wartosci pH=6 i zadaje woda oraz chlorkiem metylenu.Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa ja na¬ syconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy ja nad siarczanem sodowym i zateza* Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w ukladzie octan etylowy — metanol i(9:l), roztwór saczy sie przez kolumne wypelniona 150i g zelu krzemionkowego (firmy Merck 1— |, o wielkosci uziarnienia 0,05—0,2 mm) a kolumne eluuje sie czynnikiem octan etylowy — metanol (od 9:1 do 7:3)). Eluat zateza sie a po- 45 .zostalosc krystalizuje sie z ukladu octan etylowy — eter, otrzymujac 6-fenyilo-8-chloro-4H-s-triazo- lo [4,3-a] [l,4]-benzodwuazepino-l-metanol o tem¬ peraturze topnienia 210^21'1°C.Analogicznie, stosujac 5 g l^dbenzylokfeymetylo)- 50 -6-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [I»i4] benzodwuazepi* ny w 40 ml kwasu octowego lodowatego i 35 ml 48P/o wodnego kwasu bromowodorowego podczas 105 minutowej reakcji, otrzymuje sie 6-fenylo-4H- -s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol 55 o temperaturze topnienia 205—206°C (z ukladu ocitan etylowy — eter naftowy).Przyklad V. Roztwór 3,0 g l-[(p-metoksy- benzyloksy)-metylo]-6-fenylo-8-chloiro-4H-s-triazo- lo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w 30 ml kwasu «o octowego lodowatego w temperaturze 25°C zadaje sie 24 ml 48tyo wodnego roztworu kwasu bromowo¬ dorowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w cia¬ gu 20 minut, zobojetnia ja nastepnie 30P/o roztwo¬ rem lugu sodowego i ekstrahuje ja chlorkiem me¬ ra tylenu. Warstwe organiczna oddziela sie, przeifly- 4092 11* 11 12 wa woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza.Po przekrystalizowaniu pozostalosci z ukladu octan etylowy — eter natftowy otrzymuje sie 6-fe- nyio-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwu- azepincHl-metanol o temperaturze topnienia 209— 211°C.Analogicznie, stosujac 3,23 g l-[(p-metoksyben- z^yloksy)-me!tylo]-6-(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H-s- -triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w tempera¬ turze 20°C w ciagu 95 minut, otrzymuje sie 6-(o- -chlorofenylo)-8-chioro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol o temperaturze top¬ nienia 295—237°C naftowy); ' stosujac 342 g l[(p-metoksybenzyloksy)-metylo]- -6-(o-(fluoirofenylo)-8Hchloro-4HHS-1;rivazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepiny w temperaturze 20°C i w ciagu 15 minutowej reakcji, otrzymuje sie 6-(o- -fluoroifenylo)-8-chloro-4H-s-traazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-metanol o temperaturze topnie¬ nia .195—'197°C (z ukladu octan etylowy — eter naftowy).Przyklad VI. Roztwór 0,5 g 6-£enylo-8-chloro- -4H-s-ta:iazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1 -me¬ tanolu w 1 -ml acetonu w /temperaturze 25°C za¬ daje sie 0,13 ml 70% kwaku nadchlorowego. Ca¬ losc pozostawia sie w ciagu 16 godzin w tempera- turze 0°C, wydzielone krysztaly odsacza sie na nu- czy i przekryBltalkowtuJe je z ukladu metanol — aceton. Otrzymany nadchloran 6-tfeny!lo^8-ch'loro- -4H-s-tdazolo [4^3-] |l!,4] benzodwuazepino-1-meta¬ nolu wykazuje temperature topnienia 247—250°C.Krysztaly zawieraja równomolowa ilosc acetonu. 1 I PL

Claims (5)

1. Z a sit rzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza, atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, A oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza grupe hydroksylowa, gru¬ pe alkoksylowa o 1—tf atomach wegla, grupe je- dtto- luib diwuarylometofcsylowa, grupe dwualfcilo- arninowa, N-ailrilo-arajlltó(loatm!ioowa iub dwuatralki- loaiminowa, w kitóryicfa rodm&ki alkiLowe zawieraja 1—6 atomów wegla, a rodniki aralkilowe 7—9 ato¬ mów wegla, grmpe potliimetyienolhTSnowa o 5-7 czlo¬ nach pierscienia)loib grupe imorfoilnnowa^które to gru¬ py cykliczne moga byc podstawione nizszymi rod¬ nikami alktiowyami i wykazywac lacznie z pod¬ stawnikami co najwyzej 10 atomów wegla, lub R2-A razem, tworzy grupe dwualkoksymetylowa, w której grupa alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla, lub grupe dwuoksymetylowa o lacznie 3—6 atomach wegla, a pierscienie B i C moga byc 5 podstawione chlorowcem o liczbie atomowej do 35, grupami trójfluorornatyIowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogól- 10 nym wzorze 2, w którym R'2 ma, z wyjatkiem gru¬ py hydroksylowej znaczenie podane dla R2 -przy omawianiu wzoru 1, R1 i A maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a pierscienie B i C moga byc podstawione jak tamze podano, poddaje 15 sie dzialaniu warunków cykiizujacych, i otrzy¬ many produkt reakcji w którym R'2 oznacza gru¬ pe jednoarylometoksylowa lub dwuarylometoksy- lowa, natomiast Rt i A maja wyzej podane zna¬ czenie, a pierscienie B i C moga byc podstawione 20 jak wyzej podano, ewentualnie rozszczepia sie na zwiazek o ogólhym wzoitoe 1^ w którym R'2 ozna¬ cza^ grupe hydroksylowa, i/luto ojtrzyimany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub 25 organicznym.
2. 2. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 ogrzewa sie w N, N, N', 'N', N", N"-szesciometylofosiforotrójamidzie w temperaturze 130—1$0°C. 3. »
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o ogólnym wzorze 2, w którym Rj oznacza altom wodoru, R'2-A razem oznacza ' grupe benzyloksymetytiowa, (p-metoksybenzyloksy)- -metylowa, 2-etoksyetylowa, 2nbenzyloksyelylowa, 3» (dwumetyloamino)-meitylowa, (dwuetyloamino)-me- tylowa, dwuetoksymetylowa lub dwumetoksyme- tylowa, pierscien B jest w polozeniu -7 podsta¬ wiony chlorem a pierscien C jest niepodstawiony albo .podstawiony w polozeniu -orto chlorem lub 40 fluorem.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze rozszczepienie produktu reakcyjnego, w którym R'2 oznacza grupe jedno- lub dwuarylometoksylowa, natomiast R1 i A maja znaczenie podane w zastrz. u 1, a pierscienie Bi G moga byc podstawione jak tamze podano, prowadzi sie za pomoca kwasu chlorowcowodorowego w srodowisku kwasu octo¬ wego.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze M jako kwas chlorowcowodórowy stosuje sie kwas bromowodorowy. Pi-A-CO-NH Hm < Ri-A-C'° X0H Uzór 5 Afcor Z LZG Z-d Nr 2 — 768/77 110 egz. A-4 Cena 10 zl. PL