Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyny o wzo¬ rze ogólnym ], w którym R1, R2, R3 i R4 sa takie same lub rózne i kazdy z nich oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy, 5 alkoksylowy lub benzyloksylowy, przy czym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, wówczas R3 i R4 razem moga oznaczac grupe dwuoksymetylowa.Znany jest sposób wytwarzania pochodnych 2,4-dwuamino-5-benzylopirymidyny (Stenbuck, Bal- iu tzly i Hood, J. Org. Chem., 1963, 28, 1983 i bry¬ tyjski opis patentowy nr 957 797), polegajacy na kondensowaniu aromatycznego aldehydu z ni¬ trylem kwasu propionowego podstawionym w po¬ zycji B, w obednosci alkoholu jako rozpuszczalnika 15 i mocnej zasady, przy czym otrzymuje sie miesza¬ nine izomerów o wzorze 2a i 2b, w których Ar oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawio¬ ny, Y oznacza grupe alkoksylowa. tioalkilowa lub dwualkiloaminowa, a Z ma to samo znaczenie co 2u Y lub oznacza grupe alkoksylowa alkoholu sto¬ sowanego jako rozpuszczalnik podczas reakcji, której przebiec przedstawia schemat 1. Nastep¬ nie czysty izomer benzalowy o wzorze 2a lub je¬ go mieszanine z izomerem benzylowym o wzorze 13 2b, poddaje sie reakcji z guanidyna, otrzymujac pochodna 5-benzylopirymidyny o wzorze 3, w któ¬ rym Ar ma wyzej podane znaczenie.Aczkolwiek wiadomo bylo, ze w pierwszym etapie tego procesu otrzymuje sie posredni pro- w dukt w postaci mieszaniny izomerów o wzorach 2a i 2b, to jednak; po kilku zabiegach oczyszczaja¬ cych wyodrebniono tylko izomer benzalowy o wzo¬ rze 2a. Przypuszczano, ze oba te izomery otrzyma¬ ne w srodowisku alkalicznym sa w stanie równo¬ wagi i reaguja w drugim stadium procesu z gua¬ nidyna, ale nie stwierdzono, który z tych izome¬ rów reaguje z guanidyna. Wydajnosc tego pro¬ cesu nie jest duza, a produkt zawiera barwne zanieczyszczenia polimeryczne, zwlaszcza gdy pier¬ scien fenylowy w tych izomerach nie ma pod- stawnika w pozycji para. Wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 957 797 pochodne 2,4-dwu- amino-5-benzylopirymidyny wytwarza sie wydaj¬ noscia wynoszaca 25—45% wydajnosci teoretycz¬ nej.Dalsze badania wykazaly, ze stosujac proces opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 957 797 mozna zapobiec powstawaniu polimerów lub ograniczyc ich powstawanie w przypadku pochod¬ nych 13-alkoksylowych zwiazków o wzorach 2a i 2b, jezeli przejsciowo wysyci sie wiazanie ety¬ lenowe za pomoca nadmiaru alkoholanu w alko¬ holu. Proces ten przebiega wedlug schematu 2 przy czym otrzymuje s'e acetal o ogólnym wzorze 4, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu alkalicznego. Gdy acetal o wzorze 4 poddaje sie nastepnie reakcji z gua¬ nidyna w roztworze alkoholowym, wówczas sro¬ dowisko alkaliczne przyspiesza ponowne powsta- 9! 5933 91 50& 4 nie wiazania podwójnego, jak to uwidacznia wzór 2b i ten produkt posredni reaguje z guanidyna, dajac odpowiednia pochodna 5-benzylopirymidyny.W brytyjskim opisie patentowym nr 957 797 podano takze (przyklad 14) reakcje aldehydu we- ratrowego z nitrylem kwasu B-dwumetyloamino- propionowego w obecnosci sodu w srodowisku etanolu, otrzyjmujac mieszanine nitrylu kwasu (3-dwumetyloaminoweratrowego o wzorze 6 i nitrylu kwasu (3-etoksyweratrowego o wzorze 7, przy czym wydajnosc procesu wynosi tylko 32°/o wydajnosci teoretycznej.- Mieszanine te, w której oba zwiaz¬ ki wystepuja w postaci benzalowej, poddaje sie nastepnie reakcji z guanidyna, otrzymujac 2,4- -dwuamino-5(3,4-dwumetoksybenzylo)-pirymidyne.Tak wiec znany sposób wytwarzania 2,4-dwu- amino~5-benzylopirymidyny przez kondensacje aldehydu aromatycznego z B-podstawionym nitry¬ lem kwasu propionowego i nastepnej reakcji otrzy¬ manego produktu z guanidyna przebiega z nie¬ wielka wydajnoscia spowodowana obecnoscia izo¬ meru benzylowego, dajac benzylopirymidyny c za¬ barwieniu zóltym lub purpurowym. Oczyszczenie wytworzonego produktu tak, aby nadawal sie do celów farmaceutycznych jest bardzo klopotliwe.Sposobem wedlug wynalazku 2,4-dwuamino-5- -benzylopirymidyny o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie wytwa¬ rza sie z podstawionych przy azocie pochodnych nitrylu kwasu B-amino-a-benzyloakrylowego o ogólnym wzorze, 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja poprzednio podane znaczenie a NR5R6 ozna¬ cza alifatyczna, heterocykliczna lub aromatyczna grupe aminowa w której tylko jeden z podstaw^ ników R5 i R6 moze oznaczac atom wodoru, ko¬ rzystnie nie zawierajacych nitrylu kwasu B-ami- no-a-benzylidenopropinowego w reakcji z guani- dna. Reakcja przebiega, z dobra wydajnoscia i pro¬ dukt nie zawiera zanieczyszczen barwnych ani polimerów, co ma szczególne znaczenie przy wy¬ twarzaniu produktów do celów leczniczych.W celu otrzymania 5-benzylopirymidyn o szcze¬ gólnie wysokiej aktywnosci, stosuje sie zwiazki, wT których pierscien fen}dowy jest korzystnie pod¬ stawiony grupa alkoksylowa, zwlaszcza grupa me- toksylowa w pozyc;'i para, a równoczesnie jedna lub obie pozycje sasiadujace meta sa podobnie pod¬ stawione. Takie podstawienie jest mozliwe rów¬ niez wtedy, gdy co najmniej jedna z pozycji orto jest zajeta przez nizszy rodnik alkilowy, na przyklad metylowy. Otrzymywany w tych przy¬ padkach pirymidyny sa to: trianethoprim, diawcr- tyna, ormetoprim i ich analogi. . W celu otrzymania zwiazków o wzorze 1, za¬ wierajacych wspomniane wyzej podstawniki, ko¬ rzystnie stosuje sie odpowiednie pochodne B-anili- nowe. xj\mine taka poddaje sie reakcji z guanidy¬ na, korzystnie w nizszym alkholu takim jak me¬ tanol, etanol lub izopropanol, w podwyzszonej temperaturze zwlaszcza w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, ale mozna tez stosowac temperature pokojowa.Aczkolwiek nitryle o wzorze 2 nie majace grup B-anilinowych, na przyklad pochodne morfolinowe, reaguja z guanidyna slabiej, zwlaszcza w sro¬ dowisku alkanoli, to jednak stwierdzono/ ze te zdolnosc do reagowania mozna zwiekszyc i uzyski¬ wac dobra wydajnosc, jezeli guanidyne stosuje sie w postaci w7eglanu, w srodowisku polarnego apro- tycznego rozpuszczalnika, takiego jak opisano wy¬ zej, zwlaszcza w srodowisku sulf otlenku dwume- tylu lub amidu kwasu szesciometylosforowego.Reakcja przebiega powoli w temperaturze poni¬ zej 140°Cj ale predkosc jej wzrasta szybko w tem- io paraturze okolo 160°C. Najlepsze wyniki uzyskuje sie czesto stosujac sulfotlenek dwumetylu i tem¬ perature bliska temperaturze wrzenia, przy czym jezeli pporzednia faza proecsu byla rówmiez pro¬ wadzona w tyjm samym srodowisku, wówczas wy- odrebnianie posredniego nitrylu kwasu B-amino- -a-benzyloakrylowego nie jest konieczne, aczkol¬ wiek jest ono pozadane z uwagi na czystosc pro¬ duktu.Zwiazki o wzorze 2 o zawartosci izomeru ben- zalowego wynoszacej mniej niz 0,5%, a czesto mniej niz 0,33% otrzymuje sie znanym sposobem.Produkty otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku nie zawieraja zanieczyszczen izomerem benzalowym, sa nieoczekiwanie trwale i zacho- wuja swoja budowe, a równoczesnie sa podatne do reakcji w róznych warunkach. Izomery benzylowe tych zwiazków nie maja wcale lub prawie wcale tendencji do; przechodzenia w izomery benzalowe, omówione w brytyjskim opisie patentowym nr 957 797.Wynalazek jest blizej wyjasniony w nastepu¬ jacych przykladach.Przyklad I. A. 32 g nitrylu kwasu B-anili- no-u-S^^-trójmetoksybenzyloakrylowego, roztwór 19 g chlorowodorku guanidyny i 13 g metanolanu sodowego w 100 ml skazonego etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 2,5 godziny, po czym oddestylowuje sie 31 ml rozpuszczalnika i pozostalosc chlodzi do tempe- 40 ratury 5°C. Otrzymane krysztaly 2,4-dwuamino- -5(3', 4',5'-trójmetoksybenzylo)-pirymidyny odsacza sie i przemywa skazonym etanolem, otrzymujac 27 g produktu o temepraturze topnienia 198—200°C.Wydajnosc procesu wynosi 94% wydajnosci teo- C5 retycznej. Stosujac zamiast skazonego etanolu me¬ tanol, po uplywie 6 godzin otrzymuje sie 2,4-dwu- smino-5(3', 4', 5'-trójmetoksybenzylo)-pirymidyne z wTydajnoscia wynoszaca 86% wydajnosci teo¬ retycznej, a prowadzac reakcje z izopropanolem r3 w ciagu 2 godzin, otrzymuje sie produkt z wydaj¬ noscia wynoszaca 78% wydajnosci teoretycznej.B. Postepujac w sposób podany w ustepie. A, lecz prowadzac proces w ciagu 4 godzin, nitryl kwasu B-2,4-dwumetyloanilino-a-3,4,5-trójmetoksy- 55 benzyloakrylowego przeprowadza sie w 2,4-dwu- amino-5-(3', 4', S^trójmetoksybenzylo-pirymidyne.Wydajnosc reakcji wynosi 92% wydajnosci teore¬ tycznej.C. Postepujac w sposób podany w ustepie A, lecz 60 prowadzac proces w ciagu 3 godzin, nitryl kwa¬ su B-3,4,5-trójmetoksyanilino-a-3,4,5-trójmetoksy- benzylowego przeprowadza sie w 2,4-dwuanuno- -5-(3', 4', 5'-trójmetoksybenzylo)pirymidyne, p"z*v czym wydajnosc wynosi powyzej 90% wTydajno.ki c5 teoretycznej.5 91 509 6 D. postepujac w sposób opisany w ustepie A, lecz prowadzac proces w ciagu 1,5 godziny, nitryl kwasu B-2,5-dwuchloroanilino-a3,4,5-trójmetcksy- benzyloakrylowego przeprowadza sie w 2,4-dwu- amino-5-(3', 4', 5'-trójmetoksybenzylo)-pirymidyne, przy czym wydajnosc wynosi 95°/o wydajnosci teoret3'Cznej.E. Postepujac w sposób podany w ustepie A, lecz prowadzac proces w ciagu kilku godzin, ni¬ tryl kwasu B-l-naftyloamino-a-3,4,5-trójmetoksy- benzyloakrylowego przeprowadza sie w 2,4-dwu- amino-5(3', 4', 5'-trójmetoksybenzylo)-pirymidyne, przy czym wydajnosc wynosi 72°/o wydajnosci teoretycznej.F — J. Postepujac w sposób opisany w ustepie A, ponizsze zwiazki: F. nitryl kwasu B-anilino- akrylowego G. nitryl kwasu B-anilino-a-2-jodobenzyloakrylo- wego H. nitryl kwasu B-anilino-a-3-jodobenzyloakrylo- wego I. nitryl kwasu B-anilino-a-4-jodobenzyloakrylo- wego J. nitryl kwasu B-anilino-a-2-bromobenzyloakrylo- wego przeprowadza sie odpowiednio w naste¬ pujace zwiazki F. 2,4-dwuamino-5-(3', 4'-dwuchlorobenzylo)-piry- midyna o temperaturze topnienia 237—239 °C, G. 2-4-dwuamino-5-(2'-jodobenzylo)-pirymidyna o temperaturze topnienia 265—267 °C, H. 2,4-dwuamino-5-(3'-jodobenzylo)-pirymidyna o temperaturze topnienia 220,5—222CC, I. 2,4-dwuamino-5(4,-jodobenzylo)-pirymidyna o temperaturze topnienia 246—248°C, J. 2,4-dwuamino-5-(2'-bromobenzylo)-pirymidyna o temperaturze topnienia 248-250°C.Przyklad II. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz prowadzac proces w ciagu 2 godzin, nitryl kwasu B-anilino-a-3,4-dwumetoksy- -5-bromobenzyloakrylowego przeprowadza sie w 2,4-dwuamino-5-(3\ 4', 5'-trójmetoksybenzylo)- -pirymidyne, przy czym wydajnosc wynosi 90*/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I, lecz prowadzac reakcje w ciagu 2 godzin, nitryl kwasu |3-(p-metyloanilino)-a3,4,5-trójmetoksyben - zyloakrylowego przeprowadza sie w 2,4-dwu- amino-5-)3', 4', 5'-trójmetoksybenzylo)-pirymidyne, przy czym wydajnosc procesu wynosi 90°/o wydaj¬ nosci teoretycznej.Przyklad IV. Postepujac jak podano w przy¬ kladzie I, lecz prowadzac reakcje w ciagu 4,5 go¬ dzin, zwiazek nitryl kwasu B-(p-chloroanilino)-a- -3,4,5-trójmeoksybenzyloakrylowego przeprowadza sie w 2,4-dwuamino-5-(3', 4', 5'-trójmetoksybenzy- lo)-pirymidyne, przy czym wydajnosc reakcji wy¬ nosi 90% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I z 29,4 g nitrylu kwasu B-anilino- -5-a-3,4-dwumetoksybenzyloakrylowego otrzymuje sie 25,5 g 2,4-dwuamino-5-(3', 4'-dwumetoksyben- zylo)-pirymidyny o temperaturze topnienia 230— 233°C.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I z 28 g nitrylu kwasu B-anilino- -5-a-piperonyloakrylowego otrzymujje sie 22 g 2,4-dwuamino-5-pdperonylopirymidyny, która po przekrystalizowaniu ze skazonego etanolu topnieje w temperaturze 252—253°C.Przyklad VII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z 16 g nitrylu kwa- b su (3-anilino-a-2-me tylo-4,5-dwumetoksybenzylo- akrylowego, po reakcji trwajacej 18—20 godzin i» w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie 11,5 g (92°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) 2,4-dwuamino-5(2'-metylo-4', 5'-dwumetoksy- benzylo)-pirymidyny o temperaturze topnienia 230—231 °C. ?5 Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, z 62 g nitrylu kwa¬ su B-anilino-a-3,4-dwumetoksy-5-bromobenzyio- akrylowego otrzymuje sie 38 g 2,4-dwuamino-5- -(3', 4'-dwumetoksy-5,-bro'mobenzylo)-pirymidyny o temperaturze topnienia 203,5—205°C.Przyklad IX. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I z 25 g nitrylu kwasu B-anilino-a-p-benzyloksybenzyloakrylowego, po reakcji prowadzonej w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, otrzymuje sie 20,5 g 2,4-dwuamino-5-(p-benzyloksybenzylo)- -pirymidyny. Zwiazek ten przez traktowanie kwa¬ sem octowym przeprowadza sie w octan, otrzy¬ mujac 15 g tej soli. ao Przyklad X. Roztwór 4,6 g octanu 2,4-dwu- amino-5-(p-benzyloksybenzylo)-pirymidyny w 200 ml metanolu uwodornia sie pod niskim cisnieniem w obecnosci 5°/o polladu na weglu. Przesacz po od- c":.:elen*u katalizatora odparowuje sie i pozostalosc ^5 cczyszcza rozpuszczajac w goracym rozcienczo¬ nym kwasie octowym i ponownie stracajac wodo¬ rotlenkiem amonowym przy wartoici pH 9. Otrzy¬ muje sie 2,16 g krystalicznej 2,4-dwuamino-5-(p- -hydroksybenzylo)-pirymidyny o temperaturze top- 4" nienia 300—303CC.Przyklad XI. 32 g nitrylu kwasu B-morfo- lino-a-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego, 34 g weglanu guanidyny i 50 ml sulfotlenku dwume- tylu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 160°C 4* w ciagu 1 godziny, a nastepnie wlewa do 200 ml lodowatej wody. Otrzymuje sie 23,6 fi (80°/« wv- dajnosci teoretycznej) 2,4-dwuamino-5-(3\ 4', 5'- -trójmetoksybenzylo)-pirymidyny, która po prze¬ myciu woda i acetonem topnieje w temperaturze 50 196—198°C.P r z y-k lad XII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XI, z nitrylu kwasu B-N-metyloanilino-a-3,4,5-trójmetoksybenzy- loakrylowego otrzymuje sie 2,4-dwUamino-5-(3', 55 4', 5'-trójmetoksybenzylo)-pirymidyne.Przyklad XIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XI, z nitrylu kwasu B-piperydyno-a-3,4,5-trójmetoksybenzylo- akrylowego otrzymuje sie 2,4-dwuamino-5-(3', 4', 5'- 60 -trójmetoksybenzylo)-pirymidyne.Przyklad XIV. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XI, z nitry¬ lu kwasu B-pirolidyno-a-3,4,5-trójmetoksybenzylo- akrylowego otrzymuje sie 2,4-dwuamino-5-(3', 4', 65 5/-trójmetoksybenzylo)-pirymidyne.7 91 509 * Przyklad XV. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XI, z nitry¬ lu kwasu B-dwumetyloamino-a-3,4,5-trójmetoksy- henzyloakrylowego otrzymuje sie 2,4-dwuamino- -5-0', 4', 5'-trójmetoksybenzylo)-pirymidyne. 5 Przyklad XVI. Postepujac w sposób opi- * sany w przykladzie XI, z nitrylu kwasu 13-benzylo- amino-a-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego otrzy¬ muje sie 2,4-dwuamino-5-(3', 4', 5'-trójmetoksyhen- zylo)-piramidyne. io Przyklad XVII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XI, z nitrylu kwasu (3-morfolino-a-3,4-dwumetoksybenzyloakry- lowego otrzymuje sie 2,4-dwuamino-5-(3', 4'-dwu- metoksybenzylo)-pirymidyne. 15 Przyklad XVIII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie XI, z ni¬ trylu kwasu B-dwumety]oamino-a-3,4-dwumetoksy- benzyloakrylowego otrzymuje sie 2,4-dwuamino- -5-(3', 4'-dwumetoksybenzylo)-pirymidyne. 20 Przyklad XIX; Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie XI, z nitry¬ lu kwasu 13-morfolino-a-piperonyIoakryIowegoN otrzymuje sie 2,4-dwuamino-5-piperonyIopirymidy¬ ne. 25 Przyklad XX. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XI, z nitry¬ lu kwasu I3-morfolino-a-3,4-dwumetoksy-5-bromo- benzyloakrylowego otrzymuje sie 2,4-dwuamfno- -5-(3\ 4,-dwumetoksy-5'-bromobenzylo)-pirymidyne; 30 P r z y k l a' d XXI. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie Ir 54. g ni¬ trylu kwasu 13-metoksy-a-3,4,5-trójmetoksybenzylo- akrylowego poddaje sie reakcji w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 gadzin. Otrzy- 25 muje sie 56 g 2,4-dwuamino-5-(3\ 4', 5'-trójmeto~ ksybenzylo)-pirymidyny o temperaturze topnienia. 198—200°C. PL