PL91479B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania est¬ rów penicylin z gliceryna lub jej pochodnymi o wzorze ogólnym 1 lub 2, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja odpowied¬ nio reszty kwasowe penicylin naturalnych lub pólsyntety- cznych, wzglednie R1 oznacza grupe hydroksylowa, reszte kwasu tluszczowego, grupe benzyloksylowa lub izopropy- lodioksylowa o wzorze 3, zas R2 i R3 oznaczaja reszty kwasowe penicylin lub R1 oznacza grupe kwasowa penicy¬ liny, zas R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksylowa, reszte kwasu tluszczowego, grupe benzyloksylowa, wzglednie izopropylodioksylowa o wzorze 3, przy czym R2 moze byc równe lub rózne od R3.

Znane sa estry antybiotyków beta-laktamowych z róz¬ nymi ugrupowaniami hydroksylowymi. Tylko niektóre z nich cKarakteryzuja sie lepszymi wlasnosciami farmako¬ logicznymi niz wyjsciowe antybiotyki beta-laktamowe w postaci kwasów. Do takich naleza np. estry pólacetali, które pod wplywem okreslonych enzymów zawartych mie¬ dzy innymi w osoczu krwi ulegaja hydroliziei wten sposób zwiazki te nabywaja z powrotem pelna aktywnosc anty- biotyczna. Estry te sa nieaktywne „in vitro", ale z drugiej strony ich estrowy charakter wplywa na zmiany wlasnosci fizycznych, chemicznych i farmakologicznych takich na przyklad, jak nabywanie zwiekszonej odpornosci na sro¬ dowisko soków zoladkowych i innych srodowisk kwaso¬ wych oraz zwiekszanie stabilnosci antybiotyku.

Zasadnicza wada tych estrów jest ich podwyzszona toksycznosc w porównaniu z antybiotykami wyjsciowymi, miedzy innymi wskutek powstawania czasteczki aldehydu w produktach ich biologicznej hydrolizy.

Sposób otrzymywania estrów penicylin z gliceryna lub jej pochodnymi o wzorze ogólnym 1 lub 2, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja odpowiednio reszty kwasowe penicylin naturalnych lub pólsyntetycznych, wzglednie R1 oznacza grupe hydroksylowa, reszte kwasu tluszczowego, grupe benzyloksylowa lub izopropylodioksylowa o wzorze 3, zas R2 i R3 oznaczaja reszty kwasowe penicylin lub R1 oznacza reszte kwasowa penicyliny, zas R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksylowa, reszte kwasu tluszczowego, grupe benzylo¬ ksylowa, wzglednie izopropylodioksylowa o wzorze 3, we¬ dlug wynalazku polega na tym, ze na gliceryne lub jej pochodne dziala sie aktywna pochodna penicylin, zdolna do utworzenia wiazania estrowego, po czym uzyskany esterizoluje sie z mieszaniny poreakcyjnej znanymi sposo¬ bami.

Zaleta estrów wedlug wynalzku jest brak toksycznosci, poniewaz produktami ich biologicznej hydrolizyjest glice¬ ryna i antybiotyk wyjsciowy, a ponadto ulegaja one latwo biologicznej hydrolizie nawet przez enzymy bakteryjne wskutek czego wykazuja aktywnosc ,,in vitro". Sposób otrzymywania estrów wedlug wynalazku ilustruja podane nizej przyklady.

Przyklad I. Do roztworu 3,5 g(10 mM) kwasu 6-feno- ksyacetamidopenicylanowego w 20 ml suchej pirydyny, ochlodzonego do temperatury -15°C dodaje sie 0,276 g (3 mM) suchej gliceryny, a nastepnie 2,06 g (10 mM) dwucy- kloheksylokarbodwuimidu i miesza sie na mieszadle ma¬ gnetycznym przez 48 godzin. Po tym czasie odsacza sie wytracony dwucykloheksylomocznik, a przesacz wylewa siedo 50 ml 5N kwasusolnego ochlodzonego do temperatu- 9147991479 . 3 ry U°C. mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie octanem etylu, który nastepnie przemywa sie 5% roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, w dalszej kolejnosci woda i suszy sie bezwodnym siarczanem sodu. Po prózniowym odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3,55 g surowego produktu, który nastepnie rozdziela sie na skladniki na drodze chromatografii kolumnowej na zelu krzemionko¬ wym, eluujac ukladem octan etylu - benzen w sotsunku 2:3. W ten sposób otrzymuje sie monoglicerydy; dwuglice- rydy i trójglicerydy kwasu 6-fenoksyacetamido-penicyla- nowego.

Przyklad II. Do roztworu 3,34 g (10 mM) kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego w 20 ml suchej pirydy¬ ny, ochlodzonego do temperatury -15°C dodaje sie 1,16 g (lOmM) chlorku kwasu trójmetylooctowego, a po 15 minutach 0,275 g (3 mM) suchej gliceryny i miesza sie na mieszadle magnetycznym przez 5 godzin. Po tym czasie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 50 ml 5N kwasu solnego ochlodzonego do temperatury 0°C i postepuje sie w dalszym ciagu jak w przykladzie I. Uzyskuje sie 3,15 g surowego produktu, który stanowia monoglicerydy, dwuglicerydy i trójglicerydy kwasu 6-fenyloacetamidope- nicylanowego, które rozdziela sie wedlugsposobu podane¬ go w przykladzie T.

Przyklad III. Do roztworu 1,89 g (5 mM) kwasu 6-feny- lomalonyloamidopenicylanowego w 20 ml suchej pirydyny ochlodzonego do temperatury -15°C dodaje sie 0,46 g (5 mM) suchej gliceryny, a nastepnie 1,03 g (5 mM) dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i miesza sie na mieszadle magne¬ tycznym przez 24 godziny. Po tym czasie odsacza sie wytracony dwucykloheksylomocznik, a przesacz wylewa sie do 50 ml 5N kwasu solnego ochlodzonego do temperatu¬ ry 0° i dalej postepuje sie jak w przykladzie I. Uzyskuje sie 1,92 g surowego produktu, który rozdziela sie na skladniki na drodzechromatografii kolumnowej wedlugprzykladuI.

Otrzymuje siecykliczny gliceryd kwasu 6-fenylomalonylo- amidopenicylanowego oraz monoglicerydy, dwuglicerydy i trójglicerydy kwasu 6-fenylomalonyloamidopenicylano- wego.

Przy k l a d IV.Doroztworu 1,89 g (5 mM) kwasu 6-feny- lomalonyloamidopenicylanowego w 20 ml suchej pirydyny ochlodzonego do temperatury -15°C dodaje sie 0,66 g (5 mM) izopropylidenogliceryny, a nastepnie 1,03 g (5 mM) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza sie na miesza¬ dlemagnetycznym przez 24 godziny. Postepujac w dalszym 4 ciagu jak w przykladzie I uzyskuje sie 2,24 g izopropylide- noglicerydu kwasu 6-fenolomalonyloamidopenicylanowe- go. IR: 5,60 u.

PrzykladV. Do roztworu 1,89 g (5 mM) kwasu 6-feny- lomalonyloamidopenicylanowego w 20 ml suchej pirydyny ochlodzonego do temperatury -15°C dodaje sie 1,36 g (5 mM) a,a-dwubenzylogIiceryny, a nastepnie 1,03 g (5 mM) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza sie na miesza¬ dle magnetycznym przez 24 godziny. Postepuje sie w dal¬ io szym ciagu jak w przykladzie I, uzyskujac 2,94 ga,a-dwu- benzyloglicerydu kwasu 6-fenylomalonyloamidopenicyla- nowego. IR: 5,61 ji - beta-laktam.

Przyklad VI. 390mg(1 mM) a-palamitynianuglicery¬ ny w 10 ml chloroformu acyluje sie 410 mg bezwodnika mieszanego, utworzonego z soli potasowej benzylopenicy- liny i chloromrówczanu etylu. Jako katalizator reakcji dodaje sie 0,1 ml trójetyloaminy.Po 16 godzinach produkt w chloroformie przemywa sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym, wodnym roztworem weglanu sodu i woda, po czym izoluje sie na kolumnie chromatograficznej na zelu krze¬ mionkowym, stosujac uklad benzen-aceton 3:1. Otrzymuje sie 449 mg a,a-dwuglicerydu palmitynowo-penicylanowe- go w postaci gestego oleju wykazujacego pasma absorpcji w podczerwieni: 5,61 ^im (fMaktam), 5,78-5,88 jim (ester, amid) oraz 167 mg oleistego, ct,p-glicerydu palmitynowo- penicylanowego, wykazujacego absorpcje w podczerwieni w zakresie 5,61 Jim, 5,81-5,78 um.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 30 Sposób otrzymywania estrów penicylin z gliceryna lub jej pochodnymi o wzorze ogólnym 1 lub 2, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja odpowiednio reszty kwasowe penicylin naturalnych lub pólsyntetycznych, wzglednie R1 oznacza 35 grupe hydroksylowa, reszte kwasu tluszczowego, grupe benzyloksylowa lub izopropylodioksylowa o wzorze 3, zas R2 i R3 oznaczaja reszty kwasowe penicylin lub R1 oznacza reszte kwasowa penicyliny, zas R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksylowa, reszte kwasu tluszczowego, grupe benzylo- 40 ksylowa, wzglednie izopropylodioksylowa o wzorze 3, przy czym R2 mozebyc równe lub rózneod R3,znamiennytym, ze na gliceryne, wzglednie jej pochodne dziala sie aktywna pochodna penicylin, zdolna do utworzenia wiazania estro¬ wego, po czym uzyskany ester izoluje sie z mieszaniny 45 poreakcyjnej znanymi sposobami.91479 R' — CH2 R2—CH R3 — CH2 wzór 1 R2—CH2 R1 — CH R3—CH2 wzór 2 CH3 O— X CH3 O — wzór 3