PL91237B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania racematów, zwiazków optycznie czynnych i miesza- nioi zwriaizków optycznie czynnych, nowych pochod¬ nych /2,1-b/imidazotiazolu o ogólnym wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami.

W ogólnym wzorze 1, R oznacza grupe fenylowa lub igrupe fenylowa podstawiona jednym lub dwo¬ ma takimi samymi lub róznymi atomami albo gru¬ pami, takimi jak atom chlorowca i grupa alkilowa, aftkoksyiowa, tioaflflrilowa, dwualkdloanirinowa, dwu- adkilosulfamylowa, nitrowa, cyjanowa i trójfluoro- metylowa, przy czym grupy alkilowe i ugrupowania alkilowe innych grup zawieraja 1 do 4 atomów Sposobem wedlug wynalazku, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie przez cyklriizacje 2^onodmidazolidyny o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R ima uprzednio podane znaczenie, w obec¬ nosci kwasu.

Reakcje przeprowadza sie zazwyczaj, ogrzewajac wodny roztwór zwiazku o ogólnym wzorze 2 w obecnosci mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny lub fosforowy. Pochodne 2-tionoimida- zolidyny o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymac dzia¬ lajac siarczkiem wegla na pochodna etylenodwu- aminy o ogólnym wzorze 3, w którym R ma po¬ wyzej podane znaczenie.

Reakcje te przeprowadza sie zazwyczaj w obec¬ nosci alkoholu alifatycznego o 1^4 atomach wegla, takiego jak etanol lufo n-butanol, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny (reak¬ cyjnej. Zwiakzi o ogólnym wzorze 3 mozna otrzy- • mywac dzialajac etylenodwuamina na podhodna tlenku etylenu o ogólnym wzorze 4, w którym R ma uprzednio podane znaczenie, metoda L.J. Kit- chena i C.B. Pollarda, J. Org. Chem., 8, 342 (1943).

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie za- *o zwyczaj zwiazki w postaci racematów, które mozna rozdzielac na izomery optyczne, stosujac znane me¬ tody rozdzielania racematów, takie jak krystaliza¬ cja frakcjonowana lub reakcja ze zwiazkiem op¬ tycznie; czynnym tego samego typu. 16 Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewen¬ tualnie oczyszczac metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, krystalizacja lub chromatograficznie -albo metodami chemicznymi, takimi jak otrzymy¬ wanie soli, ich krystalizacja i nastepnie rozklad w srodowisku chemicznym (w tych warunkach anion soli jest niereaktywny, jedynym warunkiem jest na¬ tomiast latwe tworzenie sie soli dajacej sie bez trudu krystalizowac).

Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- naiazku mozna przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami.

Sole addycyjne mozna otrzymywac na drodze reakcji zwiazków z kwasami w odtpowiednich roz¬ puszczalnikach, Jako rozpuszczalniki organiczne mozna stosowac na przyklKl alkohole, etery, fceto- 9128791237 ny lub (rozpuszczalniki chlorowe. Utworzona sól wy¬ traca sie po ewentualnym zaitezeniu roztworu i od¬ sacza sie (Lub dekantuje.

Zwiazki otrzymywane, sposobem wedlug wyna¬ lazku oraz ich sole addycyjne posiadaja interesu¬ jace wlasnosci farmakologiczne. Sa one szczególnie aktywne jako srodki przeciw depresji oraz srodka psychopobud-zajace. Posiadaja one równiez wlasnosc zmniejszania laknienia.

Nastepujace tesity przeprowadzone na zwierze¬ tach (szczurach) wskazuja, ze zwiazki te sa aktyw¬ ne w dawkach od 0,5 do 20 mg/kg per os (do- zbladkowo): — anta 1 £WX8ky ""puwWkowej) wywolane tetirabenazyna, wedlug -metody M? Giuirgea i wspólpracowni¬ ków, Med. exp., 9, 249 (1063); , . -4 jyzejcj^aialanie katalepsji wywolanej przez lcWo«>puMin3ajzyin^, .wecjluig sposobu zblizonego do * metody S. Courtoisiera i wspólpracowników, Psychotropic Drugs, str. 373, Elseviier Publisning Company, 1957; — potegowanie stereotypii amfetaminowej wedlug metody R.M. Ouintona i G. Hialliwelllla, Nature, 200, 178 (1963).

Szczególnie interesujace sa zwiazki o ogólnym wzorize 1, w którym R oznacza niepodstawiona lub podstawiona w pozycji 3 grupe fenylowa atomem chlorowca lub grupe alkilowa, korzystnie metylo¬ wa, alkdioksylowa, korzystnie metoksyiowa, tioalki- lowa, korzystnie tiometylowa, nitrowa lub trój- fluorometylowa.

Nowe zwiazki znajduja zastosowanie farmakolo¬ giczne w postaci zasad, dopuszczalnych w farmacji soli addycyjnych, tj. soli nietoksycznych W stoso¬ wanych dawkach: Jako dopuszczalne w farmacji sole addycyjne mozna na przyklad stosowac wymienione sole kwa¬ sów mineralnych (tafcie jak chlorowodorki, siar¬ czany, azotany, fosforany) lub kwasów organicznych (takie jak octany, propioiiiany, bursztyniany, ben¬ zoesany, fumarany, maleiniany, winiany, octany teofiliny, salicyniany, fenoloftaleiniany,! bis-/?-oksy- naftoesany metylenowe) lub pochodne tych kwa-' sów.

Przyklad I. Zawiesine 44,4 g l-/2-hydroksy- -2-fenyloetylo/-2-tionodmidazolidyny w 1'00 ml kwa¬ su solnego (d = 1,19) ogrzewa sie do wrzenia. Osad rozpuszcza sie i roztwór ogrzewa w ciagu 3 godzin.

Uzyskany roztwór oziejbiia sie, dodaje 500 ml wody, a nastepnie 56 ml 10 n wodnego roztworu sody dla ustalenia pH 5 i dodaje 2 g wegla odbarwiajacego.

Do warstwy wodnej dodaje sie 2il ml 10 n wod¬ nego roztworu sody i ekstrahuje 400 ml, a nastep¬ nie 100 ml eteru.

Organiczne ekstrakty laczy sie, przemywa 100 mil wody, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod cisnieniem 30 mm slupa Hig. Uzyskuje sie 41 g oleju, który rozpuszcza sie w 350 mil tlenku .izo¬ propylami w temperaturze wrzenia. Po oziebieniu uzyskuje -sie krystaliczny produkt, który odsacza sie i przemywa 4 porcjami po 10 ml tlenku izo- propylenu.

Otrzymuje sie 28,2 g 2-fenylo-2,3,5,6-czterowodo- ro/2,l^b/imidazotiazolu o temperaturze topnienia 68—70°C. l-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-2rtionoimddazolidyne mozna otrzymywac nastepujacym sposobem: Do roztworu 630 ml siarczku wegla w 6i30 ml etanolu dodaje sie iroztwór 252 g N-/^-.hydroksy^2- -fenyloetylo/etylenodwuaminy w >^0%irn4| etanolu.

Uzyskuje sie zywice, która suszy jsie w ciagu 30 minut w temperaturze 40°C pod ciszeniem 20 mm io Hg. Tak uzyskana pozostalosc ogrzewa sie progre¬ sywnie do temperatury 120°C, az do zaniku wy¬ dzielania sie gazu. Chlodzi sie do temperatury 60°C i dodaje 600 ml octanu etylu. Krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa 3 porcjami po 50 mi octanu etylu. Po krystalizacji z 550 ml etanolu otrzymuje sie 132 g l-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/-2-tionoimi- dazolidyny o temperaturze taopnieniia 127—128°C.

N-/2-hydroksy-2-fenyloetylo/etylenodwuarnine mo¬ zna otrzymywac metoda opisana przez L.J. Kitchena i C. B. Pollarda, J. Org. Chem. 8, 342 (1943).

Przyklad II. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, lecz wychodzac z 16,3 g l-/2-hydnoksy/4- -i(iometylofenylo/-2-etylo/-2Htionoimidazolidyny i po krystalizacji z acetonitrylu, otrzymuje sie 10 g 2-/4- tiometylofenylo/-2,3,5,6-czterowodoro-/2,l-b/imidazo- tiazolu o temperatuirze topnienia 104°C W wyniku reakcji 33 ml siarczku wegla i 40,9 g N- [2-hydroksy-2-/4-tiometylofenyio/etylo] etyieno- dwuaminy w 400 ml n-buitanoiu otrzymuje sie 16,3 g l-[2-hydroksy-2-/4-tiiometyloifenylo/etylo]-2- -tionoimidazolidyny, -która po chromatograficznym oczyszczeniu na tlenku 'glinu wykazuje temperature topnienia 138°C.

Nr- [2-hydroksy-2-/4-tiometylofenylo/etyHo] etyie- nodwuaanine mozna otrzymywac nastepujacym spo¬ sobem: Do roztworu 75 ml etylenodwuaminy w 56.ml metanolu dodaje sie w ciagu 20 minut i w tempe¬ raturze 30°C 37 g 2-/4Htionometylofenyilo/oksiranu. 40 Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 20°C i dodaje sie 250 ml etanole.

Powstajacy -osad odsacza sie. Do etanolowego {roz¬ tworu dodaje sie 375 ml wody destylowanej i po dekantacji oleista pozostalosc ekstrahuje sie 200 ml 45 tlenku izopropylenu. Wodno-etanolowy iroztwór. za¬ teza sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje sie 37,9 g zywicy N-[2-hydrolksy^2-/4-ti«ometylofer nylo/etyio] etylenodwuaminy. 2-4-tiometylofenylo/oksiTan mozna otrzymywac 50 nastepujacym sposobem: Do zawiesiny 73 g 2-bromo-4,-tiometyloacetofe- nonu w 300 ml metanolu, utrzymywanej w tempe¬ raturze 8°C, dodaje sie 4,25 g wodoroborku sodo¬ wego. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny w tem- 55 peraturze , 18°C Nastepnie, sukcesywnie dodiaje sie 300 ml 1 n roztworu sody i 300 ml wody destylowa-. nej. Wytracony osad ^odsacza sie, przemywa 2 por-, cjami po 30 ml wody destylowanej i suszy pod zmniej-sizonyim cismeniem w obecnosci bezwodnika 60 fosforowego. Po krystalizacji z cykloheksanu otrzy¬ muje sie 36,4 g 2-74-tiometylofenyiWoksiiranu o temperaturze topnienia 48°C. . ... ¦ :. 2-^0^0-4'itiometyioacetofenon mozna otrzyimy- mywac metoda opisana przez R.A. Cutlera i.in- 65 nych, J. Amer. Chem. Soc., 74, 5475 (1952).91237 6 'Przyklad IIL Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, lecz wychodzac z 16,3 g l-t2V3-chlorolfe- nyló/-2-hydrofcsyetyio]H2-tionoimidazolidyny, otrzy¬ muje sie 12,0 g 2-/3-chlorofenylo/-2,3,5,6-czterowo- doro-/2,l-b/imidarzotiaao Ma 80°C.

Na drodze reakcji 100 mil siarczku wegla i 100 g N-[2-/3^hJorofenylo/-2^hydrolksyetylo]-ety- lenodwuairriiny w 100<0 ml n-butanolu otrzymuje sie 27 g 1-[2-/3^hk»rofeniylo/-2-hydrok'Syetylo]-2- ^icfooimMazolidyny o temperaturze topnienia 128°C.

Na drodze reakcji roztworu 67 ml etylenodwuia- rriiny w 160 mi metanolu ii 50 ml wody z noztwo¬ rem 77,4) ¦* g 2-/j3^Moroienyio/oksiiranu w 160 ml metainoki otrzymuje sie 1*00 g oleju N-[2-/3-chioro- fenylo/^^ydroksyetylol^tyllenod 2-/3-chiorófenylo/oksiiiran mozna otrzymac meto¬ da opisana przez R. E. Parkera, J. Amer. Chem.

SoC., 83, 4278 (1961).

Pr z y k l a id IV. Sposobem lopdisanym w przykla¬ dzie i,-lecz wychodzac z 20,8 g l-[2-/4-chlorofeny- ]o/~2-hydrol£syetyió]-2ntionoiimidazolidyny, otrzy¬ muje sie 14,5 g 2-/4-chilorofeny(l)0/-2,3,5,6^cziterowo- doro-/2;lHb/imidazotiazolu o temtperaturze topnienia 83°C.

•Dzialajac 92 ml siarczku wegla na 80,0 g N-[2-/4- -chlbrofenylo/-2-hydroksyetylo]etylenodwuaminy w 500 iml n-butanolu, otrzymuje sie 37,8 g l-[2-/4- ^hlorofenylo/-2-hydroksyetyio] -2-tionodmidazolidy- ny'-'' o temperaturze itopnieniia 153°C.

Dzialajac roztworem 63,5 ml etyienodwuaiminy w 160 mil metanolu ii 50 ml wody na roztwór 73,0 g 2^/4-fChlorofenylo^okisiranu w 160 md metanolu otrzymuje sie 80,0 oleju NnE2-/4-chlorofenyilo/-2- -Kyd«roii:syetylo]etylenodwuaiiniiny. "' 2^/4-chlorofenyio/oksiran mozna otrzymywac me¬ toda opisana przez H. Solowaya i L. Freedmana, J,'Airner. Chani. Soc., 80, 6062 (1958).

Przyklad V. Powtairzajac sposób postepowa¬ nia opisany* w przykladzie I, lecz wychodzac z 16,6 g l-[2-/3,5HdwuchlorofenylW-2-"hydrcksyetyik>]- -2-tionoimidazolidyny, otrzymuje sie 14,4 g fumara- nu 2-/3,5-dwuchlorofenlytlo/-2y3,5,6-czfterowodor0-/2,1- -Ti/imidaizotiazolu o temperaturze itopndeniiia 233°C.

Na drodze reakcji 24,8 ml siarczku wegla i 33,8 g N-[2-/3,5^wucMorofenydo/-2-hydroksyety- lo]etylenodwuaminy w 200 ml n-butanolu otrzy¬ muje isie 13,6 g l-[2-y3,5-dwucMiorofeny(Lo/n2-hyidro- ksyetyilo]-2-tionoiimddazoliidyny o (temperaturze top¬ nienia 158°C.

Dzialajac roztworem 19 ml etyienodwuaiminy w mieszaninie 65 mil metanolu i 2i0 imd wody na (roz¬ twór 27,1 g ^-/8,5-dwucMorofenyao/olksiran)U w 65 mi metanolu otrzymuje sie 33,8 g N-[2-/3,5^dwu- ohloroifenylo/-2-hydroksyetylo]etyienodwuaminy w postaci oleju.

Sposobem opisanym w przykladzie II diLa otrzy¬ mywania 2-/4-tiametyÓotfenytlo/oksiranu, lecz wy¬ chodzac z 13,5 g 2 bromo-3^5'-dwuchlóroacetofe- rionu ótTzymuje sie 8,6 g oleju 2-/3,5-dwuchlorofe- nylo/ofesiranu. 2-fbrc^o-3^5,-dwuchiloroacetofenion mozna otrzy¬ mywac sposobem opisanym przez R. E. Lutza i in- Ajfeh, J.-Grg.1 Chem.; 12,'681 (1947).

Przyklad VI. Powtairzajac sposób postepowa¬ nia opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z 11,6 g l-[2-/3-fluoiroifenyao/-2-hydroksyetylo]-2- -tionoimidazolidyny otrzymuje sie 9,6 g chlorowo- dorku 2-/3-fluorofenylo/-2,3,5,6-C3terowodoro-/2,l- -b/imidazotiazoiu o temperaturze topnienia 170°C.

Na drodze reakcji 20,8 ml sdairozku wegla i 22,9 g N-{2-/3-[fluorofenylo/-2-hydroksyeiylo]ety- lenodiwuaminy w 230 ml n-bultanolu otrzymuje sie io 11,6 g l-[2-/3-£hiorofenyao/-2-hydro^ noimidazolidyny o temperaturze topnienia 116°C.

Dzialajac roztworem* 18,4 ml etylenodwuaminy w mieszaninie 25 mi metanolu i 8 mi wody na roz¬ twór 19,0 g 2-y3nfluorofenylo/olcsi.ranu w 25 ml me- tanolu otrzymuje sie 22, 9-g oleju N-[2/3-tffluorofe- nyló/n2-hydTokByetyio]etyienodwuaminy.

Sposobem opisanym w przykladzie II dfla otrzy¬ mywania 2-/4-itiometylofenyioyoksiiranu, lecz wy¬ chodzac z 34,0 g 2-baxMmo^,-fluoix>acetafenonu, otrzymuje sie 19,0 g oleju 2-/3-fluorofeny(lo/oksi- ranu.

Dzdiailajac bromem na 43,7 g 3-fluoroaioetofenonu otrzymuje sie 68,0--g oleju 2-bromo-3,-Jluoroacetb- fenonu. 3-fiuoT0BLcetofenon mozna otrzymywac me- toda opisana przez W.J. Hortona i D.E. Robertsona,' J. Org. enem., 25, 1016 (1960).

Przyklad VII. Powtarzajac sposób postepo¬ wania opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z 9,4 g l-[2-/4-(fluoaPofenyio/-2-hydjroksyetya 3i -tionoimidazolidyny otrzymuje sie 9,2 g szczawia¬ nu 2-/4-£luorofenylo/-2,3,5,6-czterowodoro-/2,l-b/ /imidazotiazoiu o temperaturze topnienia li55°C.

Dzialajac 18 ml siarczku wegla na 20,0 g N-[2-/4- -fiuorofenylo/-2-hydroksyetylo]etylenodwuaminy w 220 mi n-butanolu otrzymuje sie 9,6 g l-[2-/4-£luo- rofenylo/-2-hydroksyetyllo]-2-tionoami temperaturze topnienia 130°C.

Dzialajac roztworem 16 ml etylenodwuaminy w mieszaninie 26 mi metanolu i 9 ml wody na roz- 40 twór 16,5 g 2-/4-fluorc4enylo/'oksiranu w 26 ml me¬ tanolu otrzymuje sie 20,2 g oleju N-[2-/4-ifluoro- fenylo/-2-hydroksyetyio]etyienodW'Ujaminy. 2^/4r^luorafenylo./oksiran mozna otrzymywac me¬ toda opisana przez R. G. Pewisa, J. Amer. Chem. 45 Soc., 89, 5605 /1067A Przyklad VIII. Sposclbem opisanym w przy¬ kladzie I, lecz wychodzac z 18,7 g l-[2-hydroksy-2- -/3-nitrofenyio/eaylo]r2-tionoimidazolidyny otrzy¬ muje sie 13,4 g fumaranu 2-/3-nitrofenylo/-2,3,5,6- 50 -czterowodoron/2,l-fo/ imidazotiazoiu o temperatu¬ rze topnienia 168°C.

Dzialajac 60 mi siarczku wegia na 76,0 g N-[2- -hydiróksy-2-/3 - niitirofenylo/etyio]etyienodwu'amany w 750 mi n-butanolu otrzymuje sie 30,3 g l-[2-hy- 55 droksy-2-/3-nritro£enyio/etyio]^^ o temperaturze topnienia 163°C.

Dzialajac roztworem 53 ml etylenodwuaminy w mieszaninie 150 mi metanolu i 50 ml wody na roztwór 68,0 g 2-/3-niibrafenyio/oksiiranu w 150 ml eo metanolu otrzymuje sie 76,0 g oleju N-[2-hydro- ksy-2/3Hnitrofenyio/etyio]etyienodwuamany. 2-/3-n!iitroienylo/ofcsiran mozna otrzymywac spo¬ sobem opisanym przez C. O. Guissa^ J. Org. Cnem., 17, 681 /1952/. 65 Przyklad IX. Sposobem opisanym w pf2#*7 91237 8 kladzie I, lecz wychodzac z 29,4 g l-[2-hydrofcsy- -2V4-nitiro£enyao/etylo]-2Hti^ otrzy¬ muje -sde 11,0 g 2-/4-rjiibrofenyllo/-2,3,5,6-/2,l-!b/iarii- dazotóazoiu o temperaturze topnienia 176°C.

Na drodze reakcji 147 ml siarczku wegla,i 147,0 g N-[2-hydroksy-2-/4Tniit!rofenylo/^ ny w 2000 ml n4)utanoflu otrzymuje sie 83,8 g l-[2- -hydroksy-2-/4-nijtrofenylo/etyfo^ ny o temperaturze topnienia 196—198% Dzialajac roztworem 100 ml etyienodwuaiminy w mieszaninie 250 ml metanolu i 80 ml wody na roz¬ twór 124,0 g 2-/4-nitrotfenylo/okflflranu w 260 ml me¬ tanolu otrzymuje sie 147,0 g ofleju N-[2-hydro(ksy- -2-/4-nitrofenylo/etyflo]etylenc^wuamdny. 2-/4-niitrofenyloyoksdiran mozna otrzymywac spo¬ sobem opisanym przez R. Fuchsa i C. A. Vander- werfa, J. Amer. Chem. Soc., 76, 1684 A1954/.

Przyklad X. Powtarzajac sposób postepowa¬ nia opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z 14^ g l-[2-hydrakisy-2/3Htr6jifluorometylofenylo/- etylo]-2Htionoimidazolidyny, otrzymuje sie 10,7 g 2-/3-trójfluoromotylofenyW-2,3^,6-czterowodoro-/2, 1-b/imidazotiazolu o temperaturze topnienia 78°C.

Na drodze reakcji 20 ml siarczku wegla i 27,5 g [2-hydixjiksy-2-/3-tr6j#uororneftylofen^ nodwuaminy w 275 ml n-toutanolu otrzymuje sie 14,4 g l-[2-hyó>oksy-2-/3-trójffluorom^ -2-tdonoimiojazolidyny o temperaturze topnienia 117°C. .

Dzialajac roztworem 17,3 ml etylenodwuaminy w mieszaninie 28 ml metanolu i 9 ml wody na roz¬ twór 24,8 g 2/3-trój£luoromety(lofenylo/dkisiranu w 28 ml metanolu otrzymuje sie 28,2 g oleju [2-hy- droksy-2- /3 - trójfluoix>metyioienylo/ety11o]etyleno- dwuaminy.

Sposobem opisanym w przykladzie II dla otrzy¬ mania 2-/4^tiometylotfenyio/olksiranu, lecz wycho¬ dzac z 30,4 g 2^romo-3'-tj:ójfluoxometytlaacetofe- nonu, otrzymuje sie 24,8 g oleju 2-/3Jtrójfluorome- tylofenylo/oksiranu. 2-bromo-3'-ta:ój2kiorome4;yloacetofenon mozna otrzymywac sposobem opisanym przez R.M. Lair- da i R.E. Parkera, J. Amer. Chem. Soc., 88, 4277 (1961).

Przyklad XI. Powtarzajac sposób postepo¬ wania opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z 6,4 g l-[2-hyoVc4csy-2-/4-metoksytoiydo/etyiLo]-2-tio- noimidazolidyny, otrzymuje sie 4 g 2-/4-metoksyife- nyW-2,3,5,6-czte,ix)wodoro-/2,l^/imidaizotiazolu o temperaturze topnienia 65—66°C. Chlorowodorek tego zwiazku po krystalizacji z etanolu wykazuje temperature topnienia 210°C.

Dodajac roztwór 17 g N-[2-hydrokisy-2-/4-meto- ksyfenyk)/etyllo]etyienodwuamiiny w 37 ml etanolu do roztworu 37 ml siarczku wegla w takiej samej objetosci etanolu, otrzymuje sie 2,9 g l-[2-hydro- ksy-2-/4-metoksyfenyio/etylo] -2-tionoiimidiazolidy- ny o temperaturze topnienia 110°C. Po uplywie 30 minut dekantuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc przemywa dwoma porcjami po 25 ml etanolu, do¬ daje 170 ml n-butanolu i ogrzewa do temperatury 100°C, az do zakonczenia wydzielania sie gazu.

Mieszanine zateza sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje sie ze 100 ml etanolu.

N- [2-hydiroksy-2-/4-metoksyfenylo/e*ytó] etyie- nodwuamine otrzymuje sie dzialajac roztworem 37,5 g 2-/4-metoksyifenylp/oksiranu w 52 ml meta¬ nolu na roztwór 30 ml etylenodwuaminy w miesza- ninie 52 mil metanolu i 20 ml wody. W wyniku de¬ stylacji pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 22.3 produktu o temperaturze wrzenia 165—169°C) 0,2 mm Hg. Po oziebieniu krystalizuje produkt o temperaturze topnienia 68°C. io 2-/4-metotosyfenyilo/oksiran mozna otrzymywac metoda opisana przez R. Fuchsa i in., J. Amer.

Chem. Soc., 76, 163.1 (1954).

Przyklad XII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, lecz wychodzac z 8,5 g l-[2-hydrofksy~2- -/4-metylof€nyao/etylo]H2Htoonoimidazolidyny, otrzy¬ muje sie 5,9 g 2-/4-metyilafenyilo/-2,3,5,6-czterowo- doro-/2,l-ib) imidaizotiazolu, który po krystalizacji z tlenku izopropylenu wykazuje temperature top¬ nienia 102°C, Dzialajac 38 ml siarczku wegla na roztwór .4 g N-[2-hydiroksy-2Hmetyilofenylo/etylo]etyleno- dwuaminy w 150 mil butanolu otrzymuje sie 8,5 g l-[2^hydroksy-2-/4nmeitylolenylo/etylo]-2-tip- noimidazolidyny o temperaturze topnienia 123°C.

Na drodze reakcji 46,5 mil etylenodwuaminy i 46 g 2-/4Hmetylofenylo/oksairanu otrzymuje sie ,4 g N-[2-hydroksy-2-/4-meitylofenyllo/etyloJetyle- nodwuaminy o temperaturze wrzenia (0,4) 150— 156°C. 2-/4-metylo£enylo/oksiran mozna otrzymywac spo¬ sobem opisanym przez J. BLggsa i in., J. Chem.

Soc. (B), sbr. 55 (1971).

Przyklad XIII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, lecz wychodzac z 9,4 g l-{2rhydroksy-2-/3- -metokisyfenylo/etylo]-2-tionoimida0O(liidyny otrzy¬ muje sie 8,5 g chlorowodorku- 2-/3Hmetoksyfenylo/- -2,3,5,6-czterowodooic^/2,l^/timidia^otdazolu o tempe¬ raturze topnienia 135°C.

Sposobem opisanym w przykladzie XI poddaje 40 sie reakcji 29,5 md sdairozku wegla i 13,6 g N-[2-hy- droksy-2-/3-metoksy£enyWetyllo]e^^ i otrzymuje sie 9,5 g l-[2->hydtrokisy-2-/3-metoksyfe- nylo/etylol-2-tionoiniidazolidyny o temperaturze topnienia 142°C. 45 Dzialajac 20 g 2-/3-mejtoksyfenyio/okskanu na 17,7 ml etylenodwuaminy otrzymuje sie 14 g N-(2- -hydrokisy-2-/4-meitoksyleaiyilo/etylo] etylenodwua¬ miny o temperaturze topnienia 50°C i temperatu¬ rze wrzenia (1,5) 190°C so 2-/3-me*oksyfenylo/oksiran mozna otrzymyiwac sposobem opisanym przez J. Bigjgsa i in., J. Chem.

Soc. (B), sir. 55 (1971).

Przyklad XIV. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I, lecz wychodzac z 4,65 g l-[2-hydroksy- 55 -2-/3-metylofenyWetyfo]-2Htioi^ o- trzymuje sie 4,9 fumaranu 2-i/3Hmetylofenylo/- -2,3,5,6-ozteax)wodoro-/2,l-b/imidazotiazolu o tempe¬ raturze topnienia 166^167°C.

Dzialajac 10 ml siarczku wegla na roztwór W 8,74 g N-p-hydioksy-2-/3mety^ nodwuaminy w 38 ml butanolu otrzymuje sie 4,7 g l-[2-hydrokisy-2-/^Hmetyilófenylo/etylo]-2Htdo- noimidazolidyny o temparturze topnienia 100°C.

Sposobem opisanym w przykladzie XI przepro- 55 wadza sie reakcje 14,7 ml etylenodwuaminy i 14,5 g9 91237 2-/3-metylafenylo/oksdranu i otrzymuje sie 8,74 g N- [2-hydrofcsy-2-/3nmetyfloifenylo/etylo] etyleno- dwuaimdny o temperaturze wrzenia 150—182°C/0,6— 0,7 mm H 2-/3^metyilofenylo/okisiran mozna otrzymywac sposobem opisanym przez J. Biggsa i in., J. Chem.

Soc. (B), stor. 55 (1971).

Przyklad XV. Do roztworu 65 g racemiczne- go 2-fenylo-2,3,5,6-caterowodloro-/2,l-b/imidazotia- zolu (uzyskanego wedlug przykladu I) w 1,7 litra alkoholu etylowego dodaje sie roztwór 100 g kwa¬ su dwu/4-toHilio/-D-winowego w 1,6 litra alkoholu etylowego. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 7 go¬ dzin w temperaturze 25° C, wytracony osad od¬ sacza sie, dwukroitnde krystalizuje z alkoholu me¬ tylowego i otrzymuje 61 g dwu/4-toiik)/-D-winia- nu 2Hfenylo-2,3,5,6-czterowodoro-/2,l^b/imiidazotia- zoiu (+) o temperaturze topnienia 189°C. Na te sól dziala sie wodorotlenkiem litowym i po krystali¬ zacji z tlenlku izopropylenu otrzymuje sie 18,7 g (+) -2-fehyIo-2,3,5,6-czterowodoro-/2,l^b/imidazalu o temperaturze topnienia 98°C. Po krystalizacji z alkoholu metylowego (a)J° = + 210,5° ± 2,7° tem¬ peratura topnienia wynosi 108°C.

EtanoiLowy roztwór uzyskany po odsaczeniu kry¬ sztalów zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem d dodaje sie wodorotlenku litowego oraz dwukrot¬ nie krystalizuje z tlenku dizopropylenu. Otrzymuje sie 16 g (—)-2-fenylo-2,3,5,6-czterowodoro-/2,l-b/ /imidazotiaizolu o temperaturze topnienia 99°C. Po krystalizacji z alkoholu metylowego (a)£° = = — 206,4° ± 2,7° temperatura topnienia wynosi 108°C.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych /2^1-b/ /imidazotiazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe fenylowa nie podstawiona lub pod¬ stawiona takimi samymi lub róznymi dwoma ato- 15 mami lub grupami, takimi jak atomy chlorowca i grupy alkilowe, alkiloksylowe, tioalkilowe, dwu- alkiloaminowe, dwualkilosuliamylowe, nitrowe, cy- janowe i trójfluorometylowe, przy czym grupy al¬ kilowe i ugrupowania alkilowe innych grup za- 20 wieraja 1—4 atomów wegla, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R ma po¬ wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w srodowisku kwasu, a uzyskany, produkt przepro- 25 wadza sie ewentualnie w jego sól addycyjna z kwasem.91237 AA-r .N_J Wzór i R-CH-CH8-N OH S- v H Wzdr 2 R-CH-CH2-NH-(CH2)rNH2 OH Wzór 3 R-CHCH2 \Nz6r 4 R-CH-CH,-Hal l 2 OH Wzdr 5 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 304/77 Cena 10 zl