PL90986B1 - 15-Deoxy-PGE{HD 1 {B and method for preparing same[US4031129A] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-(6'-karbometoksyheksylo)-2-cyklopentenonu-1 o wzorze 1. Zwiazek ten stanowi produkt wyj¬ sciowy do wytwarzania prostaglandyn, bedacych cennymi srodkami leczniczymi. 2-(6'-karbometoksy- heksylo)-2-cyklopentenon-l wytwarza sie kilkoma sposobami, np. metodami Bagli i in. (Tetrahedron Letters, str. 465/1966 i Tetrahedron Letters nr 36 str. 3815(1972) lub metoda N. Hardeggera i in.(Helvetica Chemica Acta, tom 50, str. 2501(1967).Pierwsza z tych metod obejmuje szereg etapów i proces ten przebiega wedlug schematu 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie Et ozna¬ cza rodnik etylowy, a R oznacza rodnik alkilowy.Proces ten ma jednak szereg wad, mianowicie oba produkty wyjsciowe sa stosunkowo kosztowne, a wytwarzanie estru kwasu bromoheksanokarbo- ksylowego jest bardzo niedogodne. Najwazniejsza jednak wada tego procesu sa trudnosci wystepu¬ jace w trzecim etapie, gdyz reakcja ta zachodzi z duzymi trudnosciami, z reguly niejednakowo, a jezeli nawet udaje sie ja przeprowadzic, to wy¬ dajnosc jest bardzo mala.Inne znane metody sa jeszcze bardziej skompli¬ kowane i nie daja zadawalajacych wyników.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarza¬ nie 2-(6'-karbometoksyheksylo)2-cyklopentenonu-l z wysoka wydajnoscia i przy uzyciu latwo dostep¬ nych produktów wyjsciowych. Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku przebiega wedlug schematu 2. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze oktadien poddaje sie dzialaniu wodorku boru i jodu i na otrzymany 8-jodo-l-okten dziala metalicznym magnezem, korzystnie wiórkami ma¬ gnezowymi, otrzymujac zwiazek Grignarda. Zwia¬ zek ten poddaje sie reakcji z 2-metoksy-2-cyklo- pentenonem-1 o wzorze 2 i otrzymany produkt o wzorze 3 odwadnia, otrzymujac 2-(l'-okten-8-ylo)- -2-cyklopentenon-l o wzorze 4. Zwiazek ten epo¬ ksyduje sie, otrzymujac produkt o wzorze 5, po czym z produktu tego odszczepia sie grupe epo¬ ksydowa, otrzymujac aldehyd o wzorze 6. Alde¬ hyd ten przeprowadza sie w odpowiadajacy mu kwas o wzorze 7, który nastepnie estryfikuje sie dwuazometanem, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.Proces odszczepiania czasteczki wody ze zwiaz¬ ku o wzorze 3 prowadzi sie w srodowisku kwas¬ nym, korzystnie dzialajac stezonym kwasem siar¬ kowym. Zwiazek o wzorze 4 epoksyduje sie ko¬ rzystnie za pomoca kwasu m-chlorobenzoesowego w temperaturze nizszej od pokojowej, zwlaszcza w temperaturze okolo 0°C. Grupe epoksydowa odszczepia sie dzialajac na zwiazek o wzorze 5 kwasem nadjodowym i otrzymany aldehyd o wzo¬ rze 6 utlenia npk tlenkiem srebra w temperaturze okolo 0°C. Kwas o wzorze 7 estryfikuje sie dwu- azometanem w znany sposób i otrzymany produkt wyosabnia zwyklymi sposobami.Przyklad. W trójszyjnej kolbie wyposazonej w termometr, wkraplacz do wyrównywania cis- 90 986nienia i magnetyczne mieszadlo, umieszcza sie 6,45 moli oktadienu swiezo przedestylowanego znau wodorku wapnia i bezwodny czterowodorofuran w ilosci 200 ml na 1 mol oktadienu. Proces prowadzi sie caly czas w atmosferze azotu. Kolbe zanurza sie w kapieli wodnej o temperaturze 25°C i ini¬ cjuje przemiane w zwiazek borotrójalkilowy wkrap¬ lajaq roztwór boroacetonu w czterowodorofuranie w ilosci równowaznej 1 molowi wodorku. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze 25°C przez coda- wanie lodu do kapieli wodnej i miesza w tej tem¬ peraturze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje me¬ tanolu w ilosci 13 ml na 1 mol wodorku, powo¬ dujac rozklad nadmiaru wodorku. Nastepnie do¬ daje sie w jednej porcji 0,28 mola jodu, po czym w jeijj|gu, 5 minlit' 0.28 mola wodorotlenku sodo- weco w postaci 3mwrofctworu w metanolu. Miesza¬ ninie pozostawia sie dó ogrzania i miesza w ciagu miaut, ,po' czym wlewa do wody zawierajacej 1 g* tiosiarczanu "sodowego na 50 ml wody. Po zwia¬ zaniu nadmiaru jodu roztwór ekstrahuje sie trzy¬ krotnie pentanem, wyciag suszy nad siarczanem magnezowym i pentan oraz glówna czesc nadmia¬ ru oktadienu odparowuje w wyparce obrotowej.Pozostalosc przedestylowuje sie znad wodorku wapnia pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8-jodookten-l.Wytwarzanie zwiazku Grignarda i zwiazku o wzorze 3. Roztwór 0,086 mola 8-jodooktenu-l w 50 ml czterowodorofuranu wkrapla sie do miesza¬ niny 2,5 g wiórków magnezowych w 20 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu, mieszajac mechanicz¬ nie w atmosferze azotu. Po zakonczeniu wkrapla- nia, co trwa okolo 1 godziny, mieszanine utrzy¬ muje sie w stanie lagodnego wrzenia pod chloani- ca zwrotna w ciagu 30 minut. Otrzymany odczyn¬ nik Grignarda o wzorze 2 chlodzi sie, po czym mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla w ciagu 30 minut 0,085 mola 2-metoksy-2-cyklopen- tenonu-1 i otrzymana mieszanine wlewa do 200 g rozdrobnionego lodu zmieszanego z 30 g chlorku amonowego, po czym dodaje sie 100 ml 2n kwasu solnego, wytrzasa w ciagu 30 minut i ekstrahuje kilkakrotnie eterem dwuetylowym w lacznej ilo¬ sci 500 ml. Polaczone wyciagi przemywa sie 2 por¬ cjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowe¬ glanu sodowego, a nastepnie 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy rfad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac okolo 14 g surowego produktu o wzorze 3.Proces odwadniania. Do roztworu 9,4 g zwiazku o wzorze 3 w 70 ml bezwodnego metanolu dodaje sie 2 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin, po czym chlodzi i zobojetnia stalym wodoroweglanem sodowym, odparowuje metanol, dodaje 200 ml wody i ekstrahuje staran¬ nie eterem dwuetylowym w lacznej ilosci 600 ml.Polaczone wyciagi plucze sie 150 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i suszy nad siarcza- l 986 ' i4 nem magnezowym, przesfacza odparowuje rozpusz¬ czalnik w obrotowej wyparce i oleista pozostalosc przedestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z frakcji wrzacej w temperaturze 87—89°C/0,2 mm Hg otrzymuje sie 4,3 g 2-(r-okten-8-ylo)-2-cyklopente- nonu-1 o wzerze 4.Proces utleniania. Do roztworu 1,77 g zwiazku o wzorze 4 w 8 ml chlorku metylenu wkrapla sie roztwór 1,7 g kwasu m-chloronadbenzoesowego w 20 ml chlorku metylenu i mieszanine pozostawia na okres 2 dni w temperaturze 0°C, po czym chro¬ matografuje na kolumnie z krzemionki i celitu (85 :15). Kolumne eluuje sie stopniowo tenzentm i mieszanina benzenu z octanem etylu (1 : 1). Otrzy- muje sie 0,89 g zwiazku epoksydowego o wzorze 5 i 0,96 g produktu wyjsciowego, który mozna stoso¬ wac ponownie.Rozszczepianie zwiazku epoksydowego. Do roz¬ tworu 200 mg zwiazku o wzorze 5 w 10 ml eteru dodaje sie 2 mole kwasu nadjodowego, to jest 24 ml swiezo przyrzadzonego roztworu o stezeniu 9 mg/ml, po czym mieszanine rozciencza sie woda, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha, otrzy- mujac alcehyd o wzorze 6.Utlenianie aldehydu i estryfikacja kwasu. 200 mg zwiazku o wzorze 6 rozpuszcza sie w 1 ml eteru dwuetylowego i roztwór wkrapla w temperaturze 0°C do zawiesiny Ag20, po czym miesza w ciagu 1 godziny, otrzymujac osad o barwie czarnej. Osad ten odsacza sie i przesacz ekstrahuje 3 porcjami chlorku metylenu, odzyskujac 39 mg nieprzereago- wanego aldehydu. Wodna warstwe zakwasza sie do wartosci pH 2 i starannie ekstrahuje octanem etylu. Polaczone wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje, otrzymujac 139 mg czyste¬ go kwasu o wzorze 7. Kwas ten estryfikuje sie w znany sposób dzialajac dwuazometanem i otrzy¬ muje 2-(6'-karbometoksyheksylo)2-cyklopentenon-l 40 o wzorze 1. Produkt wrze w temperaturze 105— —106°C/0,05 mm Hg.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C13H20O3: 69,61% C, 8,99% H, Znaleziono: 69,69% C, 8,84% H. PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.