PL90015B1

PL90015B1 -

Info

Publication number: PL90015B1
Application number: PL1974172541A
Authority: PL
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-07-08
Publication date: 1976-12-31
Also published as: NO138713B; SE7711848L; CH614950A5; DE2432799C2; ES427963A1; AR204996A1; RO70162A; CA1033750A; SE7408607L; BG21859A3; SU682099A3; DE2432799A1; NL178875C; YU182474A; DD122090A1; CS181861B1; HU166380B; DD115316A1; GB1434451A; ATA523774A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-hydroksy-5-metylo-izoflawonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 o/nacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub aralkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1-16 atomów wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa i R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, majacych zastosowanie jako dodatki paszowe.Zblizone do zwiazków o wzorze ogólnym 1 niepodstawione w pozycji 5 pochodne izoflawonu sa opisane w wegierskim opisie patentowym nr 162 387. Zwiazki te maja wartosciowe dzialanie regulujace przemiane materii.We wzorze ogólnym 1 R1 korzystnie oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o prostym lub rozgalezio¬ nym lancuchu zawierajacym 1-6 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa. W szczególnie korzystnym przypadku R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, izopropylowa, hydroksyetyIowa, 2-metylo-propylowa lub 3-metyk-butylowa. R2, R3 i R4 korzystnie oznaczaja atom wodoru.Szczególnie korzystnymi przedstawicielami zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace pochodne: -metylo-7-hydroksyizoflawon, 5-metylo-7-metoksyizoflawon, 5-metylo-7-etoksyizofLawon, 5-metylo-7-izopropo- ksy-izoflawon, 5-metylo-7-(2-hydroksyetoksy)-izoflawon, 5-metylo-7-(2-metylopropyloksy)-izoflawon, 5-metyio- 7-(3-metylobutyloksy)-izoflawon, 5-metylo-7-heksadecy!oksyizoflawon.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci regulujace przemiane materii. Moga one byc korzystnie stosowane jako dodatki paszowe poniewaz wzmagaja przyrost wagi zwierzat uzytkowych w ten sposób, ze nadwyzke wagowa stanowi nie tluszcz lecz mieso, co przede wszystkim jest wazne w tuczu swin.Zwiazki te moga byc miedzy innymi stosowane do tuczu swin, bydla rogatego i ptactwa. Przykladowo -metyk-7-etoksyizoflawon powoduje u kur przyrost wagi 9-10% w ciagu 5 tygodni.Dzialajace przyswajajaco zwiazki o ogólnym wzorze 1 nadaja sie równiez do stosowania w leczeniu kidzi.Zwiazki te wzmagaja znacznie retencje wapna, fosforu, potasu i azotu. Skutkiem ich wlasnosci o charakterze anabolicznym sa one korzystne dta leczenia porowatosci kosci wieku starczego oraz unieruchomienia. Wielka ich zaleta w stosunku do anaboliki cialami bialkowymi jest to, ze nie wykazuja ani dzialania androgennego, ani2 90015 ubocznego dzialania uszkadzajacego watrobe. Przez zmniejszenie, braku tlenu w tkankach wplywaja one w dogodny sposób na stany niedotlenienia krwi ewentualnie nadmiaru dwutlenku wegla w krwi w niektórych chorobach serca i pluc. Jako srodki anabolizujace pozbawione dzialania ubocznego moga byc stosowane skutecznie w medycynie ludzi w postaci srodków wzmacniajacych. Równiez skuteczne jest stosowanie ich w pediatrii. Pochodne zawierajace w pozycji 7-grupe alkoksylowa o wiekszej liczbie atomów wegla (7-izobuto- ksyizoflawon, 7-izooktyloksyizoflawon) maja dzialanie kataboliczne i moga byc stosowane jako leki odchudza¬ jace. Ich wielka zaleta w stosunku do znanych srodków katabolicznych jest brak centralnego dzialania pobudzajacego. Charakteryzuja sie one tym, ze obnizaja wyzsze poziomy cholesterolu i z tego powodu moga byc stosowane w chorobach, przy których wystepuje we krwi wysoki poziom cholesterolu (arterioskleroza, cukrzy¬ ca itd.).Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie polega na tym, ze keton o ogólnym wzorze 2, w którym Rl, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z estrem alkilowym kwasu ortomrówkowego w obecnosci katalizatora zasadowego lub keton o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji z estrem alkilowym kwasu mrówkowego w obecnosci metalu alkalicznego, a nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru ewentualnie alkiluje sie.W przypadku pierwszej reakcji sposobu wedlug wynalazku korzystnie przeprowadza sie ja tak, ze odpowiednio podstawiony keton o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z estrem alkilowym kwasu ortomrów¬ kowego, korzystnie estrem etylowym w nieprotonowym rozpuszczalniku o wysokiej temperaturze wrzenia. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac pirolidyne, dwumetyloformamid lub glikol dwuetylenowy. Jako katalizatory zasadowe stosuje sie korzystnie piperydyne, morfoline, pirolidyne i inne drugorzedowe aminy.W przypadku drugiej reakcji sposobu poddaje sie reakcji keton o ogólnym wzorze 2 z estrem alkilowym kwasu mrówkowego w obecnosci metali alkalicznych. Korzystnie reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze odpowiednio podstawiony 2-hydroksy-fenylobenzylo-keton rozpuszcza sie w estrze etylowym kwasu mrówko¬ wego wkraplajac na sproszkowany metaliczny sód i nastepnie przeplukujac woda mieszanine reakcyjna, a nastepnie wyodrebnia sie powstaly izoflawon.Stosowane jako materialy wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa nowe i moga byc wytworzone z odpowiedniego 5-metylo-7-alkoksyizoflawonu przez gotowanie z lugiem. Wytwarzanie materialów wyjscio¬ wych opisano wyczerpujaco w przykladach.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sluza do wytwarzania dodatków paszowych. Zwiazki te moga byc dodawane do paszy w ilosci 0,0001—0,1% wagowych. Korzystna zawartosc substancji czynnej wynosi 0,5—5 g/a, a szczegól¬ nie korzystne jest stezenie 2 g substancji czynnej/a paszy: stosunek ten jednak moze byc równiez mniejszy Jub wiekszy. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna ewentualnie mieszac ze srodkami dodatkowymi. Jako srodki dodatkowe mozna stosowac substancje o dalszych dzialaniach biologicznych, jak np. witaminy, aminokwasy, chlorek choliny, sole kwasów mineralnych, pierwiastki sladowe i inne •wazne biologicznie, znane substancje.Dodatki paszowe mozna korzystnie stosowac w mieszaninach zawierajacych skladniki o dzialaniu biologicznym i prefabrykowanych. Dalej jako dodatki mozna stosowac srodki rozcienczajace, rozpuszczajace i zapobiegajace przyleganiu przez nosniki i srodki poslizgowe. Dodatek paszowy mozna wprowadzac do paszy w postaci proszku, granulatu, mieszaniny proszków, roztworu, emulsji lub zawiesiny. Stosuje sie równiez mieszanki do picia, które miesza sie z woda pitna dla zwierzat.Dla zastosowan w medycynie ludzkiej zwiazki o ogólnym wzorze 1 przetwarza sie znanymi sposobami przygotowywania lekarstw w tabletki, drazetki, mieszaniny proszków, roztwory, emulsje lub zawiesiny, glównie do stosowania doustnego. Do stosowania w terapii ludzkiej ewentualnie jako srodki odzywcze lub wzmacniajace mozna wytwarzac podobne kombinacje, miedzy innymi na przyklad z preparatami o dzialaniu wzmagajacym apetyt lub innym dzialaniu anabolicznym, witaminami, srodkami rozszerzajacymi naczynia wiencowe lub oddzialywujacymi na dzialalnosc serca. Jako srodki odchudzajace zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna podobnie mieszac ze srodkami zmniejszajacymi apetyt lub odchudzajacymi.Korzystne dzialanie anaboliczne zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku uwidoczniono w postaci wyników podanych nizej Badanie A zwierzeta badane: brojlery — koguty czasbadan: 7 tygodni liczba zwierzat w grupie: 20 stezenie srodków badanych: 2 g/100 kg paszy i g/100 kg paszy90015 Wyniki badania przedstawiono w tablicy I.Tablica I Waga po6 Zuzycie paszy na 1 kg Grupa tygodniach wagi ciala w kg wg Kontrolna 1215 2,75 Zwiazek B (2 g/100kg) 1360 2,57 Zwiazek B (5 g/100kg) 1352 0,50 Badanie B Zwierzeta badane: koguty „sexated" czasbadania: 35 dni liczba zwierzat w grupie: 30 stezenie zwiazków badanych: 2 g/100 kg paszy W pierwszym tygodniu tuczu wstepnego i po pierwszym tygodniu czasu badania zwierzeta otrzymywaly pasze poczatkowa, a w dalszym czasie badania pasze tuczaca, 5—12 dni zwierzeta otrzymywaly sulfachinoksa- line jako srodek przeciwko kokcydiozie.Wyniki badan przedstawiono w tablicy li.Tablica II Przyrost wagi ciala w % Zwiazek w stosunku do grupy kontrolnej ZwiazekA +8,70 ZwiazekB +6,24 ZwiazekC +4,33 ZwiazekD +5,70 Grupakontrolna 0,00 Stosowano nastepujace zwiazki: Zwiazek A — 5-metylo-7-metoksyizoflawon Zwiazek B — 5-metylo-7-etoksyizoflawon Zwiazek C — 5-metylo-7-(2-hydroksyetoksy)-izoflawon Zwiazek D — 5-metylo-7-izopropoksyizoflawon.Pasza poczatkowa miala nastepujacy sklad: kukurydza 60%, otreby 3,3%, soja (45%) 20%, maka z lucerny 2%, maczka rybna (65%) 10%, fosforan wapniowy 0,6%, wapni 2,3%, sól kuchenna 0,3%, mieszanka witaminowa I — 1,0%, mieszanka mineralna I — 0,5%.Pasza tuczaca miala nastepujacy sklad: kukurydza 50%, pszenica 14,9%, soja (45%) 12,5%, orzechy laskowe 9%, maka z lucerny 2,0%, maczka rybna (56%) 4,5%, maczka miesna (45%) 3,0%, fosforan wapniowy 1,0%, wapno 1,8%, sól kuchenna 0,3%, mieszanka witaminowa II — 0,5%, mieszanka mineralna I- 0,5%.Mieszanki witaminowe mialy nastepujace sklady:4 90015 Mieszanka witaminowa 1-0% Mieszanka witaminowa 11-0,5% witamina A witamina D3 witamina E witamina K3 witamina E^ witamina B2 witamina B3 witamina B6 2 000 000 jednostek miedzynarodowych 400 000 jednostek miedzynarodowyeh 4 000 jednostek miedzynarodowych 400 mg 400 mg 800 mg 1 200 mg 400 mg mg 4 000 mg 100 000 mg 000 mg 6 000 mg 000 mg — 1 200 000 jednostek miedzynarodowych 300 000 jednostek miedzynarodowych 2 000 jednostek miedzynarodowych 400 mg 200 mg 700 mg 2 000 mg 500 mg 4 mg 000 mg 100 000 mg 000 mg 4 000 mg - 000 mg witamina Bx 2 kwas nikotynowy chlorek choliny etoksymetylochinolina biscytrazyna furazolidon ardinon Mieszanka mineralna I sklada sie z 20 000 mg manganu, 2 000 mg zelaza, 8 000 mg cynku, 400 mg miedzi, 150 mg jodu, 100 mg etoksymetylochinoliny, wymieszanych lacznie ze 100 000 otrab.Ponizej podano przyklady zastosowania zwiazków o wzorze 1.Pasza dla tuczu ptactwa. 40 kg kukurydzy miesza sie z 20 kg pastewnej pszenicy, 6 kg otrab, 13,0 kg ekstrahowanych ziaren soi, 11,5 kg ekstrahowanych orzeszków ziemnych, 1,4 kg maki z lucerny, 4,0 kg ekstrahowanych ziaren slonecznika, 0,5 kg preparatu potasowo-fosforowego „Foszkal", 2,3 kg wapna paszo¬ wego, 0,5 kg mieszanki witaminowej 2 i 0,5 kg mieszanki mineralnej II (razem 100 kg), dodajac 2 g 5-metylo-7- izopropyloksyizoflawonu (na 100 kg mieszanki paszowej).Pasza dla swin. Do 22,0 kg otrab dodaje sie 15,0 kg ekstrahowanych ziaren soi, 6,0 kg ekstrahowanych orzeszków ziemnych, 14,0 kg maki z siemienia lnianego, 4,0 kg maki z lucerny, 15,0 kg mleka w proszku, 10,0 kg maczki rybnej, 2,0 kg drozdzy, 6,0 kg wapna paszowego, 1,5 kg soli paszowej, 3,0 kg mieszanki witaminowej i 1,5 kg mieszanki mineralnej (razem 100 kg i dodaje 2g 5-metylo-7-izopropyloksyizoflawonu (na 100 kg mieszanki paszowej).Tabletke do podawania doustnie ludziom wykonuje sie przez sprasowanie nastepujacych skladników: substancja czynna o wzorze ogólnym 1 0,100 g, maka kartoflana 0,084 g, sterynian magnezu 0,010 g, poliwinylo- pirolidyna 0,006 g (razem 0,200 g). Tabletki sa stabilne w temperaturze 40-55°C i czas rozpadu wynosi 6—8 minut.Tabletka moze byc wykonana przez sprasowanie nastepujacych skladników: substancja czynna o ogólnym wzorze 1 — 0,1 g oraz 0,1 g awicelu (srodek tabletkujacy), razem 0,2 g.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku podano w przykladach, nie ograniczajac wynalazku do tych przykladów.Przyklad I. 25 g ketonu 2,4-dwuhydroksy-6-metylofenylobenzylowego ogrzewa sie do wrzenia w 100 ml dwumetyloformamidu z 5 ml morfoliny i 25 ml ortomrówczanem trójetylu pod kolumna frakcjonu¬ jaca. Tworzacy sie alkohol oddestylowuje sie i po zakonczeniu destylacji mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 30 minut. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda, wydzielony produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z lodowatego kwasu octowego. Otrzymuje sie 7-hydroksy-5-metyloizof lawon o temperaturze topnienia 241-242°C.Przyklad II. Mieszanine 13 g 7-hydroksy-5-metyloizoflawonu, 75 g wysuszonego acetonu, 13 g wysuszonego weglanu potasu i 10,5 ml dwusiarczanu etylu ogrzewa sie mieszajac przez 4 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Trzy czwarte acetonu oddestylowuje sie i do pozostalosci dodaje sie wode. Wydziela sie strzepiasty osad, który odsacza sie i rekrystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 5-metylo-7-etoksyizoflawon w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 112—114°C.90 015 5 W podobny sposób mozna otrzymac 5-metylo-7-metoksyizoflawon o temperaturze topnienia 117—119 C.Przyklad III. 13 g 5-metylo-7-hydroksyizoflawonu rozpuszcza sie w 70 ml dwumetyloformamidu i po dodaniu 26 g wysuszonego weglanu potasu i 20 ml bromku izopropylu miesza sie w ciagu 6 godzin w temperatu¬ rze 80°C. Ochlodzona mieszanine wylewa sie do wody, surowy produkt saczy sie i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 5-metylo-7-izopropoksyizoflawon w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnie¬ nia 94—96°C. W podobny sposób otrzymuje sie 5-metylo-7-(2-hydroksy-etoksy)-izoflawon o temperaturze, topnienia 135-139°C.Analogicznie wytwarza sie równiez nastepujace zwiazki: 5-metylo-7-(2-metylopropyloksy)-izoflawon, o temperaturze topnienia 84—88°C/ 5-metylo-7-(3-metylo-butyloksy)-izoflawon, o temperaturze topnienia 91—94°C i 5-metylo-7-heksadecyloksyizoflawon o temperaturze topnienia 65—67°C.Przyklad IV. 5-metylo-7-etoksyizoflawon ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 2 godzin z roztworem 1 g wodorotlenku sodu w 20 ml 50% roztworu wodnego etanolu. Ochlodzona mieszanine reakcyjna rozciencza sie w 20 ml wody i neutralizuje kwasem fosforowym. Wydzielony produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z wod¬ nego roztworu etanolu. Otrzymuje sie 2-hydroksy-4-etoksyfenylobenzyloketon w postaci krysztalów o tempera¬ turze topnienia 53,5°C. W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: 2-hydroksy-4-metoksyfenylo- benzyloketon o temperaturze topnienia 90°C, 2-hydroksy-4-(2-hydroksy-etoksy)-fenylobenzyloketon o tempera¬ turze topnienia 117—119°C/ 2-hydroksyizopropoksyfenylobenzyloketon o temperaturze topnienia 58,5—59,5°Cf 2-hydroksy-4-(2-metylo-propyloksy)-fenylobenzyloketon o temperaturze topnienia 57—59°C i 2-hydroksy-4-(3- metylobutyloksyj-fenylobenzyloketon o temperaturze topnienia 60—61,5°C. PL

Claims

Zastrzezeniapatentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-hydroksy-5-metyloizoflawonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub aralkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym 1 —16 atomów wegla, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, znamienny tym, ze keton o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem alkilowym kwasu ortom rowkowego w obecnosci zasadowego katalizatora, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru ewentualnie alkiluje sie.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-hydroksy-5-metyloizoflawonu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznuc,;d atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub aralkilowa o prostym lub rozgalezionym lanuchu zawierajacym 1 — 16 atomów wegla, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa lub alkoksylowa, a R4 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, znamienny tym, ze keton o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem alkilowym kwasu mrówkowego w obecnosci metalu alkalicznego, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru ewentualnie alkiluje sie.90 015 R10 WZCTR 1 W20R 2 Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120+18 Cena 10 zl PL