PL90014B1

PL90014B1 -

Info

Publication number: PL90014B1
Application number: PL17254574A
Authority: PL
Priority date: 1974-07-08
Filing date: 1974-07-08
Publication date: 1976-12-31

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych osmiowodorooksazolo[3,2-a]pirazolo[2,1-c]- pirazyny o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe cyjanowa albo grupe o wzorze -COXf w którym X oznacza grupe aminowa albo nizszy rodnik —O-alkilowy, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa, benzylowa albo grupe benzylowa jednopodstawiona nizsza grupa alkoksylowa, a R5 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa.

Rodnik O-alkilowy grupy —COX oznaczonej przez Rt moze na przyklad zawierac 1—6 atomów wegla, zwlaszcza 1—4 atomów wegla.

Oznaczona przez R2 grupa alkilowa zawiera na przyklad do atomów wegla, zwlaszcza 1—4 atomów wegla.

Jezeli R3 oraz R5 oznaczaja grupy alkilowe, wtedy grupy te zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla i oznaczaja zwlaszcza grupe metylowa.

Grupa alkilowa wymieniona w definicji R4 moze zawierac korzystnie na przyklad do 6 atomó\^ wegla, zwlaszcza 1—4 atomów wegla. Grupy alkilowe wymienione jako ewentualne podstawniki grup fenylowych lub benzylowych w grupach aminowych wzglednie amidowych zawieraja zwlaszcza 1—4 atomów wegla.

Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona grupa nitrowa i/lub grupa metylowa lub chlorem grupe nitrofenoksylowa, grupe pieciofluoro- lub pieciochlorofenoksylowa, grupe N-sukcynimidoksylowa, grupe fenylotio albo p-chloro,fenylotio, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej kondensacji w obecnosci zasady.

Korzystnie stosuje sie do reakcji zwiazki o wzorze 2, posiadajace jako eliminowana grupe R6 rodnik o,p-dwunitrofenoksylowy, o-metylo-o, p-dwunitrofenoksylowy, pieciochlorofenoksylowy albo zwlaszcza p-nitro- fenoksylowy.

Do reakcji tej nadaja sie zasady, które moga odprotonowac atom azotu sasiadujacy z grupa >CR3R4 i nie wchodza w reakcje z grupami karbonylowymi. Reakcje prowadzi sie w roztworze. Korzystnie stosuje sie polarne rozpuszczalniki.2 90 014 Korzystnie prowadzi sie kondensacje wewnatrzczasteczkowa zwiazku o wzorze 2 w bezwodnych warun¬ kach cyklizacji w obecnosci mocnej zasady waprotycznym polarnym rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki sto¬ suje sie zwlaszcza dwumetyloformamid lub sulfotlenek dwurnetylowy, jak równiez szesciometylotrójamid kwasu fosforowego lub acetonitryl. Jako mocne zasady mozna stosowac na przyklad wodorek sodowy albo alkoholan sodowy. Korzystne okazuje sie przy tym stosowanie zwlaszcza kombinacji dwumetyloformamidu lub sulfotlenku dwumetylowego z 1—1,5 molami wodorku sodowego w przeliczeniu na uzyta ilosc zwiazku o wzorze 2. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej, w czasie 1 —10 godzin.

Ponadto cyklizacje mozna równiez prowadzic w wodnych ukladach buforowych ze zwiazkami ulatwiaja¬ cymi rozpuszczanie przy wartosci pH 8—10. W tym celu rozpuszcza sie zwiazek o wzorze 2 w obojetnym miesza¬ jacym sie z woda rozpuszczalniku, takim jak dioksan, dwumetoksyetan, czterowodorofuran, dwumetyloforma¬ mid lub sulfotlenek dwurnetylowy, dodaje wodny roztwór buforu o wartosci pH 8—10, taki jak na przyklad roztwór boranu, weglanu, fosforanu z jonami wodorotlenowymi i pozostawia przez szereg godzin w temperaturze 0—30°C. Szczególnie korzystne jest stosowanie buforu boranowego (pH 9) z dodatkiem katalitycznych ilosci 2-hydroksypirydyny.

Wytworzone mieszaniny reakcyjne przerabia sie, celem wyodrebnienia pozadanych produktów koncowych, w znany sposób, na przyklad droga ekstrakcji i ewentualnie nastepujacej chromatografii.

Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa nowe.

Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie przez kondensacje pochodnej dwupeptydowej o wzorze 3, w którym R3, R4 i,R5 maja wyzej podane znaczenie, a HY oznacza mocny kwas mineralny, z pochodna kwasu tartronowego o wzorze 4, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza reaktywny skladnik kwasowy na przyklad atom chlorowca, zwlaszcza chloru, w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad w chlorowanych weglowodorach albo eterach, w temperaturze od —50°C do +20°C, w obecnosci slabej trzecio¬ rzedowej zasady organicznej, zwlaszcza pirydyny lub jej homologów, po czym odszczepia sie hydrogenolitycznie benzylowe grupy ochronne od wytworzonego zwiazku o wzorze 5, w którym R! —R5 maja wyzej podane znacze¬ nie, w znany sposób, korzystnie droga uwodornienia katalitycznego w obecnosci palladu osadzonego na weglu, na przyklad w kwasie octowym lodowatym lub etanolu albo w mieszaninie obu rozpuszczalników, zwlaszcza jednak w octanie etylu, szczególnie w przypadku zwiazku o wzorze 5, w którym R2 oznacza grupe izopropylowa i naste¬ pnie wytworzony wolny kwas o wzorze 6, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji korzystnie z nadmiarem zwiazku o wzorze 7, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, w znany sposób, na . przyklad w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu, albo tez ze zwiazkiem o wzorze 7a w którym R6 ma wyzej podane znaczenie w obecnosci slabej trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak pirydyna albo jej homologi. Takwytworzone zwiazki o wzorze 2 mozna w znany sposób wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej.

Dalszy korzystny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2 polega na kondensacji pochodnej kwasu tartro¬ nowego o wzorze 8, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, albo o wzorze 4, z estrem benzylowym aminokwasu o wzorze 9, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, sposobami znanymi w chemii pepty- dów, na przyklad droga syntezy przy zastosowaniu karbodwuimidu albo korzystnie w obecnosci N-etylo-dwuizo- propyloaminy, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, dioksan albo dwu- metoksyetan. Nastepnie od wytworzonego zwiazku o wzorze 10, w którym Ri—R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, a R7 oznacza atom wodoru albo grupe benzylowa, odszczepia sie hydrogenolitycznie ochronne grupy benzy¬ lowe, to znaczy dowolnie grupe estru benzylowego i ewentualnie wystepujaca grupe eteru benzylowego jedno¬ czesnie albo ewentualnie selektywnie tylko grupe estru benzylowego w znany sposób, korzystnie droga katality¬ cznego uwodorniania w obecnosci palladu osadzonego na weglu, na przyklad w kwasie octowym lodowatym lub etanolu albo w mieszaninie obydwu rozpuszczalników, zwlaszcza jednak w octanie etylu, zwlaszcza w przypadku zwiazku o wzorze 10, w którym R2 oznacza grupe izopropylowa i wytworzony wolny kwas o wzorze 11, w którym Ri—R4 i R7 maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie ze zwiazkiem o wzorze 12, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, sposobami stosowanymi w chemii peptydów, na przyklad droga syntezy przy zastosowaniu karbodwuimidu, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, dio¬ ksan albo dwumetoksyetan, w temperaturze pokojowej, przy czym korzystnie celem unikniecia ewentualnej racemizacji mozna dodac 1-hydroksybenzotriazolu w ilosci co najmniej równomolowej. Nastepnie od wytwo¬ rzonego zwiazku o wzorze 13, w którym Rt —R5 maja wyzej podane znaczenie, wzglednie o wzorze 5, odszczepia sie hydrogenolitycznie ochronne grupy benzylowe w znany sposób, korzystnie droga uwodorniania katalityczne¬ go w obecnosci palladu osadzonego na weglu, na przyklad w kwasie octowym lodowatym lub alkoholu albo w mieszaninie obydwu rozpuszczalników, zwlaszcza jednak w octanie etylu, zwlaszcza w przypadku zwiazku o wzorze 13 wzglednie 5, w którym R2 oznacza grupe izopropylowa i wytworzony wolny kwas o wzorze 6, kondensuje sie korzystnie z nadmiarem zwiazku o wzorze 7, w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu albo ze zwiazkiem o wzorze 7a w obecnosci slabej trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak pirydyna albo jej homologi. Zwiazki o wzorze 2 mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób.90 014 3 Synteza zwiazków o wzorze 1 ma znaczenie w zwiazku z syntetycznym wytwarzaniem alkaloidów peptydo- wych typu sporyszu. *Z punktu widzenia farmakodynamiki te alkaloidy peptydowe wykazuja, jak wiadomo, dzialanie osrodkowe i wplywaja na osrodkowe oraz obwodowe parametry krazenia. Wykazuja one na przyklad dzialanie antagonistyczne w stosunku do serotoniny, tonizujace naczynia i blokujace a-receptory.

Zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza nizsza grupe COO-alkilowa, sa po wiekszej czesci znane. Znane jest równiez wytwarzanie alkaloidów peptydowych typu sporyszu przy zastosowaniu tych zwiazków jako subs¬ tancji wyjsciowych. Wytwarzanie alkaloidów peptydowych typu sporyszu z zastosowaniem nowych zwiazków 0 wzorze 1, mozna prowadzic analogicznie do znanych metod.

Zwiazki wyjsciowe sa znane albo mozna je wytworzyc w znany sposób albo analogicznie do tu opisanych albo analogicznie do znanych sposobów.

W nastepujacych przykladach wyjasniajacych blizej sposób wedlug wynalazku wszystkie dane temperatu¬ rowe wyrazono w stopniach Celsjusza.

Przyklad I. 2-karboetoksy-2-metylo-5-benzylo-10b-hydroksy-3,6-dwuketo-osmiowodoro-8H-oksazolo- (3,2-a)pirolo(2,1-c)pirazyna. ,54 g (20 moli) estru p-nitrofenylowego N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)-L-fenyloalany- lo—L-proliny w 250 ml absolutnego dwumetyloformamidu zadaje sie w temperaturze pokojowej 5 g sita moleku¬ larnego Lindego (3 A°) i miesza przez 15 minut. Nastepnie dodaje sie 25 mmoli wodorku sodowego (na przyklad 950 mg 63% zawiesiny w oleju) i miesza z wykluczeniem dostepu wilgoci jeszcze w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze pokojowej. Celem dalszej przeróbki oddestylowuje sie wieksza czesc rozpuszczalnika w wysokiej prózni, pozostalosc rozklada za pomoca okolo 50 ml etanolu, silnie oziebiajac i natychmiast przelewa do oziebionego 1 n roztworu sody. Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie starannie chloroformem i przemywa 2 razy 1 n roztwo¬ rem sody. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie krystaliczny surowy produkt, z którego uzyskuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnych igiel droga krystalizacji z eteru izopropylowego. Temperatura topnienia produktu wynosi 134—136° [a]2D°= —25,2°) c = 1, 5 w etanolu.

Stosowany jako produkt wyjsciowy ester p-nitrofenylowy N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)- L-fenyloalanylo-L-proliny wytwarza sie na przyklad w nastepujacy sposób: a) ester benzylowy N-(2R-2-benzyloksy-2 karboetoksypropionylo)-L-fenyloalaniny 12,75 g (50 moli) estru benzylowego L-fenyloalaniny w 250 ml absolutnego chlorku metylenu zadaje sie w temperaturze 0° 12,9 ml (75 mmoli) N-etylo-dwuizopropyloaminy. Nastepnie wkrapla sie, mieszajac, roztwór • 13,5 g (50 moli) chlorku estru jednoetylowego kwasu S-(+)-metylo-benzyloksyHmalonowego w 50 ml absolu¬ tnego chlorku metylenu i miesza dalej wciagu 1 godziny w temperaturze 0°. Celem dalszej przeróbki przemywa sie mieszanine reakcyjna na zimno nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego. Droga dodatkowej ekstrakcji chlorkiem metylenu, suszenia nad siarczanem sodowym i odparowania rozpuszczalnika uzyskuje sie zwiazek tytulowy jako oleista pozostalosc, która natychmiast przerabia sie dalej. [cl]2q = +39°) c = 2, chloro¬ form). b) N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)-L-fenyloalanina Celem odszczepienia benzylowych grup ochronnych rozpuszcza sie oleista pozostalosc wytworzona w etapie a) w 450 ml octanu etylu i uwodornia w obecnosci 10 g palladu osadzonego na weglu (10% katalizator palladowy) pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej. Po uplywie 8—16 godzin zuzywa sie okolo 2,2 litra wodoru. Saczy sie i po zageszczeniu przesaczu otrzymuje zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnej zywicy. Sól brucynowa: z absolutnego octanu etylu, temperatura topnienia 110—112° [a]p°= +29,8°) c= 1, chloroform). c) ester benzylowy N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)-L-fenyloalanylo-L-proliny 14 g zywicy wytworzonej w etapie b) rozpuszcza sie w 300 ml octanu etylu w temperaturze pokojowej i po dodaniu 13,5 g (0,1 mola) 1-hydroksy-benzotriazolu) suchego lub zwilzonego) miesza sie wciagu 10 minut. Do prawie klarownego roztworu dodaje sie nastepnie 10,3 g (50 moli) dwucykloheksylokarbodwuimidu i miesza wciagu dalszych 10 minut. W koncu wkrapla sie 10,3 g (50 mmoli) estru benzylowego L-proliny w 50 ml octanu etylu w ciagu 5 minut i miesza jeszcze w ciagu 90 minut. Po odsaczeniu osadu odparowuje sie przesacz, a pozosta¬ losc zadaje eterem, celem usuniecia ostatnich sladów dwucykloheksylokarbodwuimidu droga krystalizacji. Prze¬ sacz przemywa sie zimnym 1 n kwasem solnym, roztworem kwasnego weglanu sodowego i woda z lodem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie zwiazek tytulowy jako zywicowata pozostalosc. d) N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)-L-fenyloalanylo-L-prolina Ester otrzymany w punkcie c) rozpuszcza sie w 300 ml octanu etylu i uwodarnia, jak opisano w etapie b) w obecnosci 5g palladu osadzonego na weglu (10% palladu). Po analogicznej przeróbce otrzymuje sie bezbarwna zywice, która przerabia sie dalej w nastepnym etapie.4 90 014 e) ester p*nitrofenylowy N-(2R'2-hydroksy-2-karboetoksypropionylo(-L-feriyloalanylo-L-proliny 16,5 g kwasu wytworzonego w etapie c) rozpuszcza sie w 400 ml octanu etylu i zadaje kolejno 13,9 g (OJ mola) p-nitrofenolu i 10,3 g (0,05 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Miesza sie wciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, po czym saczy i odparowuje przesacz. Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i dokla¬ dnie przemywa 1 n roztworem sody i roztworem kwasnego weglanu sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika krystalizuje poczatkowo oleisty zwiazek tytulowy z chlorku metylenu/ eteru izopropylowego. Otrzymuje sie zóltawe krysztaly, które rozpuszcza sie w octanie etylu, celem dalszego oczyszczenia. Odsacza sie nierozpuszczalne czesci, ostroznie odparowuje i ponownie krystalizuje z eteru izopro¬ pylowego. Po wysuszeniu w temperaturze 60°C w wysokiej prózni otrzymuje sie lekko zóltawe krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 121-123° [a]2^ = -60°(c= 1, chloroform).

Przyklad II. 2-karboetoksy-2-metylo-5-benzylo-10b-hydroksy-3,6-dwuketo-osmiowodoro-8H-oksazo- lo[3,2-a]pirolo[2,1-cjpirazyna.

Postepuje sie analogicznie do przykladu I i przez cyklizacje estru 2,4-dwunitrofenylowego-N-(2R-2-hydro- ksy-2-karboetoksy-oropionylo/-L-fenyloalanylo-L-propyliny [temperatura topnienia 152—155° z eteru, [a]2® = = —64° (c = 1, chloroform)] otrzymuje zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia T34—136°, [a]20= —25,2 ° (c = 1,5 w etanolu)..

Ester stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie analogicznie do etapu e) przykladu I przez reakcje kwasu z 18,4 g (0,1 moli) 2,4-dwunitrofenolu.

Przyklad III. 2-Karboetoksy-2-metylo-5-benzylo-10b-hydroksy-3,6-dwuketo-osmiowodoro-8H-oksazo- lo[3,2-a]pirolo[2,1-cjpirazyna.

Postepuje sie analogicznie do przykladu I i przez cyklizacje estru 2,4-dwunitro-6-metylofenylowego-N-(2R- --2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)-L-fenyloalanylo-L-proliny [temperatura topnienia 140—141° z eteru; [a]2p? = —38° (c=1, chloroform)] otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 134—136°, [a]2g = -25,2° (c = 1,5 w etanolu).

Ester stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie analogicznie do etapu e) przykladu I przez reakcje kwasu z 19,8 g (0,1 moli) 4,6-dwunitro-o-krezolu.

Przyklad IV. 2-karboetoksy-2-metylo-5-benzylo-10b-hydroksy-3,6-dwuketo-osmiowodoro-8H-oksazo- lo[3,2-a]pirolo[2,1 -cjpirazyna Postepuje sie analogicznie do przykladu I i przez cyklizacje estru pieciochlorofenylowego N-(2R-2-hydro- ksy-2-karboetoksy-propionylo) -L-fenyloalanyloL-proliny [temperatura topnienia 140—142° z eteru) eteru izo- . propylowego; [cl]2q ?= —27° (c - 1, chloroform)] otrzymuje sizwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 134— 136°, [a]2D°> = -25,2° (c = 1,5 w etanolu). • Ester stosowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie analogicznie do etapu e) przykladu I przez reakcje kwasu z 26,6 g pieciochlorofenolu.

Przyklad V. 2-karboetoksy-2-izopropylo-5-benzylo-10b-hydroksy-3,6-dwuketo-osmiowodoro-8H -ok- sazolo(3,2-a)pirolo(2,1—c) pirazyna Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I wytwarza sie droga cyklizacji estru p-nitrofenylowego N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy- izowalerylo)-L-fenyloalanylo-L-proliny zwiazek tytulowy, krystaliczny po chromatografii na zelu krzemionkowym. Temperatura topnienia wynosi 152—154°; [a]2^ = —17° (c = 1, eta¬ nol).

Stosowana jako zwiazek wyjsciowy N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-izowalerylo)-L-fenyloalanylo-L-pro- line wytwarza sie analogicznie do etapu d), a jej ester p-nitrofenylowy analogicznie do etapu e) przykladu I.

W etapie a) stosuje sie przy tym jako reagent chlorek estru jednoetylowego kwasu S-( +)-izopropylo-benzyloksy- -malonowego. Wytwarzanych w poszczególnych etapach produktów posrednich nie mozna bylo uzyskac w stanie krystalicznym. Równiez wytworzona w etapie d) proline, jak i wytworzony w etapie e) ester p-nitrofenylowy poddaje sie dalszej obróbce jako produkt surowy.

Przyklad VI. 2-karboetoksy-2,5 lo(3,2-a)pirolo(2,1-c)pirazyna Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I wytwarza sie droga cyklizacji estru p-nitrofenylowego N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-izowalerylo)-L-walilo-L-proliny czysty zwiazek tytulowy o temperaturze to¬ pnienia 103-104°; [a]?D° -> + 6° (c = 1, etanol).

Stosowana jako produkt wyjsciowy N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-izowalerylo)-L-walilo-L-proline wytwarza sie analogicznie do etapu d), a jej ester p-nitrofenylowy analogicznie do etapu e) w przykladzie I.

W etapie a) kondensuje sie przy tym jako reagenty chlorek estru jednoetylowego kwasu S-(+)-izopropylo-benzy- loksy-malonowego i ester benzylowy L-waliny. Produkty posrednie w poszczególnych etapach sa zywicowate i nie udalo sie uzyskac ich w postaci krystalicznej.90 014 5 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I mozna równiez wytworzyc nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 1 droga cyklizacji zwiazku o wzorze 2. Podane w tablicy temperatury topnienia dotycza zwiazków o wzorze 1 przekrystalizowanyeh z eteru izopropylowego.

Podobnie mozna otrzymac stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 analogicznie do etapu d) i zwiazki o wzorze 2 analogicznie do etapu e) przykladu I, wychodzac ze zwiazku o wzorze 8 i zwiazku o wzorze 7 w etapie a).

Przyklad XXIV. 2-karboetoksy-2-metylo-5-benzylo-10b-hydroksy-3r6-dwuketo-osmiowodoro-oksazo- lo(3,2-a)pirolo(2,1-c)pirazyna 527 mg estru p-nitrofenylowego N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksypropionylo)-L-fenyloalanylo-L-proliny ro¬ zpuszcza sie w temperaturze 20° w 40 ml dioksanu i zadaje 10 ml wodnego roztworu kwasnego weglanu sodo¬ wego (weglanu sodowego) pH =* 10). Po uplywie trzech godzin rozciencza sie za pomoca 100 ml chlorku metyle¬ nu i 50 ml 2 n roztworu weglanu sodowego i ekstrahuje 3 razy porcjami po 50 ml chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie 3 razy 2 n roztworem weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje.

Pozostalosc chromatografuje sie na 50-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, przy czym zwiazek tytulowy eluuje sie 1% metanolem w chlorku metylenu. Zwiazek tytulowy krystalizuje z eteru izopropylowego w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 134—136°, [a]2^ = —34° (c = 0,5, pirydyna).

Stosowany jako produkt wyjsciowy ester p-nitrofenylowy N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)-L- -fenyloalanylo-L-proliny wytwarza sie jak nastepuje: a) Ester benzylowy N-(2R-2-benzyloksy-2-karboetoksy-propionylo)-L-fenyloalanylo-L-proliny. 4,47 g (10 moli) bromowodorku estru benzylowego L-fenyloalanylo-L-proliny rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego chlorku metylenu i zadaje w temperaturze —40°, mieszajac, 2,5 g (10 moli) chlorku estru jedno- etylowego kwasu S-(+)-metylo-benzyloksy-malonowego i nastepnie 20 ml absolutnej pirydyny Po ogrzaniu do temperatury 0° utrzymuje sie jeszcze wciagu 15 godzin w tej temperaturze. Celem przerobienia wytrzasa sie mieszanine reakcyjna dokladnie z 50 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego i przemywa woda. Po dodatko¬ wej ekstrakcji za pomoca 100 ml chlorku metylenu suszy sie polaczone warstwy organiczne i odparowuje pod^ zmniejszonym cisnieniem. Zwiazek tytulowy krystalizuje po zadaniu pozostalosci eterem. Temperatura topnie¬ nia wynosi 120-121 ° [a]2D° = -12° (c - 1, prrydyha). b) N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksy-propionylo)-L-fenyloalanylo-L-prolina 2,2 g estru wytworzonego w ustepie a) uwodarnia sie w 50 ml kwasu octowego lodowatego i 50 ml etanolu w obecnosci 1 g palladu osadzonego na weglu (10% palladu) w temperaturze pokojowej pod normalnym cisnie-, niem. Po odsaczeniu odparowuje sie przesacz, przy czym resztki kwasu octowego lodowatego usuwa sie za pomoca ksylenu. c) ester p-nitrofenylowy N-(2R-2-hydroksy-2-karboetoksypropionylo)-L-fenyloalanylo-L-proliny 406 mg (1 mol) tak wytworzonej piany rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i zadaje 0,8 ml absolu¬ tnej pirydyny (10 moli) i 325 mg siarczynu dwu-p-nitrofenylu. Po pozostawieniu przez noc w temperaturze 0° ekstrahuje sie kwasnym weglanem sodowym) chlorkiem metylenu. Po odparowaniu ekstraktu osuszonego za pomoca siarczanu sodowego krystalizuje zwiazek tytulowy bezposrednio z chlorku metylenu) eteru izopropylo¬ wego. Temperatura topnienia wynosi 122-123° [a]2p?? —67,8° (c = 0,4, chloroform). ¦

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych osmiowodoro-oksazolo[3,2-a]pirolo[2,1-c] pirazyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe cyjanowa albo grupe o wzorze —COX, w którym X oznacza grupe aminowa albo nizszy rodnik —O—alkilowy, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe fenylowa, benzylowa albo grupe benzylowa jednopodstawiona nizsza grupe al koksyIowa, a R5 oznacza atom wodoru albo nizsza grupe alkilowa, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rlt R2, R3, R41 Rs maja wyzej podarte znaczenie, a R6 oznacza ewentualnie jedno- lub dwupodstawiona grupa nitrowa i/lub grupa metylowa lub chlorem grupe nitro- fenoksylowa, grupe pieciofluoro- lub pieciochlorofenoksylowa, grupe N-sukcynimidoksylowa, grupe fenylotio albo p-chlorofenylotio, poddaje sie kondensacji wewnatrzczasteczkowej w obecnosci zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri -R$ maja znaczenie wyzej podane, a R6 oznacza grupe p-nitrofenoksylowa, o-p-dwunitrofenoksylowa, o-metylo-o', p-dwunitrofenoksylowa albo pieciochlorofenoksylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w bezwodnych warunkach reakcji w obecnosci mocnej zasady w aprotycznym polarnym rozpuszczalniku.6 90 014 g CD 2 £ N N 3 ff - i e a| r §> E _o § > > O yT N ">. "* C v O 0) oj -r jo ° gE * JS ^ i co d _g oj £ > N co +7 ^ OJ OJ m _* E ^ OJ ' ^ O + '8 ¦5^1 c OJ JO JO E co > c > aj F co- > 5 6 oj F N E ar > U oj Jl; h; co co O Si OJ — o » ° z JZ s l £ o • QJ — >¦ a 2 fl) 0) O Igi .E > " s | io ° c co S1 QJ 2 2 -° -* o E o E oj M« £ c oj - % N £ J2 ^O 8 o r- c OJ JO .£ ® "C N JH jo T (1) O ?T N — £ > c -^ ^ "O N K oj c o — -i o ^> ' OJ n OJ ZJ JO > *lr l_ i > ', +-• o ~ -i o ^ OJ -2 o E > o N ±L O -* qj oj l_ -*«¦» CO* fil E ° > ¦ O 5T > s > N N N oj O o "O >-^ _j E £ £ > JZ o p^ + £ -^ ¦= ^ o E > o OJ E > N N N O N to UJ i= •s 5 E .2 ^ "u — .^ co > 0J > o +-¦ N -o o o a co p "* 9- ^ CN J £ > ~T O w O T -* E c 2 CD OJ ¦o ? p CN o OC > CN C > O Z 'a o o. £ \ > & o v_ a > —I co QJ _^ —> O 03 I -» 5 ° ° 51 = i J5 oj CN ca ^ > O i; co — „Z. -* > C 2 £ a > ' OJ OC > 'a) cn c :r > .2 co Z a c OJ co ft-E € o CN -V ^ > .2 ^ _s^ iv

2. r a > £ -^ CD QJ O O ^ +- — O OJ > i- o c .t^ jo a> c E o o — o 0 O JO c ^ -¥ > »- cN J2 2 > p _o > o "O > JZ CN LT CN Z o c ¦D OJ 3 o 1! .— co O- OJ OJ Q) . E .2. a aj +-> , w CO > E « CO i . 'o7 -¥«.£. CN n . ^ u I 4- 0J ^ O O > -P jo c •- w CD l-L O i- ¦o a (N _0 C dc > a CN C i > o . Z a o "O <. CD cN £ 2 tr .2 a Z a o CN > co O "O 0) -J ^> > JS S -2 (N ra c JO o —* 0J CD CD _Q CD > "V o co .2 > CN O- c ^- o . ^? Z o. oj o oj - 15 JZ \ Z X) -t! c co — "¥ 2 CN Q. ¦a To o cc _o t: cn > £ z ^r a -2~ co O ¦* O. > CN \ % > A -2 J2 -2 > o , > n o C '> > o co C — ->Z CD >• oj O ^ O ¦D O OJ OJ CC ^ a -i >. co z ^r 0 JO C -t- (5 ^ "c > ^* 3 co OJ "óo ^ f a> o V ._ -c5 ? .2.. > -i •- -C < (D CN O £ cc c^ ° CN £ O. T CD ', Z £ -J 5P r^ aj I cn + i o CN I CO CN I > -o o". ^ k!v LO .b ^~ i- D. CM I " 1 II tano 0) u a o 00 O + tano CD (N u O OJ Z C ^ =1 O O £ c c c °LO -g 0l °CH - 00 ^ I "— CD I CN + «- " E ii ii CO l— ~) "co mpe co en' topni LO O 1 -*- o co T co co I o o I CO lO I LO LO CJ I ^r G) co Oj I ^r O) co O) 5 N O i I O -co ci 9 o .8 i 2 ó ^ ? > "O CN oj có co > -* w j2 2 s 2 £9 8 -C ± J0 JO 00 !o 2 2 CM -H "O > OJ E LfS LO co CN && N JZ CO O •5. § -o -2 t^- CO - JZ 2cN 7? ^ O "F -co 0 ceto Z) $ ¦9 co CVJ /dro ksy u *—^ CM O r> pir CD CH co 0 0 H-oksaz J0 0 N lO 0 tyl 0J b CN > co JZ 0 zyna karboet <- ^ O .- _0 -, ra £ CH CO _o O N CO °? 2 cN jz 00 A O 2 O 9 - ra Qj C O > -P JZ CD i* I? 9 o > N I' J^OO jó 2 o o T "O °§ > o Se Q SO JO O o E CD 2 > ._ co %° ¦ OJ ^ O CN -O O ra — J^ 2 cN co 5 co g 2 9 T3 X > 00 - > o Se qj -co JO O . o o c\ co ^o" o 1$ o - I v ^ e 2 cm jo LÓ > ó c > N 9 2 cm " 8 CN !o -2 2 2 "Cl CM a o , o. o N LO , £ CH co ]o O ^ i 1^ O - -co O 9 o o .b a cp CN OJ co CO OJ c 2 > -P o o .:= , r- U Cl CN JZ jz 2 9 _>• 00 jó 2 o o «- "O CO O ' N % v\ JZ j* 2 o o > -P 'a cn "5. x ^? jó 2 O O «3 ' LO ó . > a . o a -c o jó *± o cN T > o J2 > o oj oj c: 9 1 00 . ó 55 o v .2 CN £ ^o -00 — O O X > X > X > X90 014 N O r* rze o N S O N cxr 2 N > C ™ rwa o c _j E > £ o > N £ > cu ^ N JJ> o S ° E " M. ^ co* o 2 > N N N g ^ * _J ° E CU > N $ 2* o N N jo jo S 2r >8 S c > £ CL 1 8 9 O ^ C/> ¦° o 5 JO p £ <: o c co £ 2 g N £ ^8 O ® > d ° E * N £ nr o s > N N ¦gJB tl ¦C s > JO CD > &£ C 2> CD -2 E ^ ro Ms -o S E *F O > E c £ 5 -2 o 5 O. t N CO aj v E O > o. o o. o N C/) _* CU chlo CD 4-» CO CD N D > O CO > loks > £ "tn L-Wi 55 ^ g ¦¥ .2 — CM — > O O ¦!- CN .2 0> «- >» co IL L (I) CM J> ._ > co a) z <: .T II 2 CU £ TJ > ¦c CN cc Ci ^* z o O CN + N "T _l ^i_ O > i> (Z z "o c co CU - _o > c "o .* O 0) O JO CO CM oksy »_ -o -hy. CM CL CM ""T* — O i— cp. _J 1 o cyl L-leu ylo CU co s o > £ O c trofe c rp- CD to cu 'cF II Cl 1 'ro ó i— 9- ii ^ -¥ "co h= -I CN _g > > - ^ CD ' 2 E * "O rt (U ¦C o Q> CM £ O O 2 a E J, co , ^ > O > X -r > > o o c • ^L O cu C75 CM C O cu 'o. i- p co a.E ii O o .«, CM O > a co « Jki _l 1% SI a> "D o |E r^ 3 co cm $ F CM h= c cr cr o CO^ co" 1 > TO 'o. o" II O c co CU cm" II o CM ¦sr + o LD LO*" ^r + o c co cu ¦* *-" o -^ --z- I co o I co o o o T CD Ol O) co 1 00 00 0 *— 1 1 o > $ o "o co to o Cl > S O 'o co O CL . I HO O o ^ Ó O. cu co "9 o co o 9 co > j2 -^ 9 2 i TO 00 ^2 ° o i! in jó > a o l_ a o N . LO TJ CD jó >. > N O- 2cN co ^^ ->¦*. cu -.1 O N ' 9 1 o to o -llo O O N •| ci sr ¦ c o o S-a S ¦ S. ^5-2 . > ^\ ^ -^ s^0 ', T) •>-. CM 5 ex co S" co \^ to > co CL -* O P N 11 > o n 9 f Cl CM "9 in ld" ^ ó 9 co > i ^? °? N ^ o 2 > i_ ._ CO O co JO o ? "^ - ^F .9. cm -p ^ E ^o lii JO j^ co E I- V co o ¦ ^ co o o < 2 1 _sz _r .w ^ ,1 E 2 ¦o > .!=: to ci 2 o -F JO JO CN ^ $ JO O o $ > HO a o 2 ó o. aj o ^ II "9 CD * ^ co 9 i 00 ?Tr > T0 O > o!, -c > X > X X X X X X X X X X X90 014 R fcoEES) ^2 R.-C-0H N b C0R6 Re 0 C—NH—Cr 0 WZdR 2 Q< C00CH2C6H5 Rc HY • H0N—C^ 0 WZÓR 3 R I2 ?2 RrC-0CH2C6H5 C-Z g 0 WZÓR 4' RrC-0CH2C6H5 >^p R. C NH-—C-" '0 WZÓR 5 P* R,-C-0H U r^R. 9—Nh 0 4 WZÓR 6 R3 I3 R.90 014 R6H WZdR 7 0 II R6-S-*6 WZÓR 7a R^C-OH COOH WZÓR 8 R3 I3 H N-C-COOCKCH. ^ | ^ o 5 R4 WZÓR 9 • R, RrC-0R7 R, C NH C-C00CH2C6H5 0 R4 WZdR 10 R- R--C-0R, 1 i 7 R, C NH C-COOH X i 0 R4 WZdR 11 CkC00CH^Hs ^N h I. Rs WZdR 1290 014 Rj-C-OH ^l>C WZÓR13 ?2 [ l^COOCH.C.H- Rj-C-OR. ^'^ WZÓR 14 Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120+18 Cena 10 zl