PL90000B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu 7-aminocefalosporanowego, 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego lub ich estrów.Dotychczas znany sposób otrzymywania kwasu 7-aminocefalosporanowego, 7-aminodezacetoksycefalospo- ranowego lub ich estrów polega na przeprowadzeniu ich N-acylowych pochodnych przy pomocy halogenowych zwiazków fosforu i alkoholi w iminoestry, które nastepnie poddaje sie hydrolizie.Niedogodnosci znanego sposobu otrzymywania kwasu 7-aminocefalosporanowego lub 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego polegaja na drastycznych warunkach reakcji usuwania podstawnika acylowego, co wymaga scislego przestrzegania rezimu technologicznego i grozi czesciowym rozlozeniem pierscienia beta-laktamowego powyzszych kwasów. Ze wzgledu na warunki reakcji konieczne jest równiez stosowanie ochron grup funkcyj¬ nych, co dodatkowo komplikuje proces. Ponadto nie znany jest sposób otrzymywania kwasu 7-aminocefalospora- nowego lub 7-aminodezacetoksycefalosporanowego z ich a-aminoacylamidowych pochodnych.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu otrzymywania kwasu 7-aminocefalosporanowego, 7-aminodeza- cetoksycefalosporanowego lub ich estrów, pozbawionego opisanych wyzej niedogodnosci.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze na kwas 7-(a-aminoacyloamido)-cefalosporanowy, 7-(a-amino- acyloamido)-dezacetoksysporanowy lub ich estry dziala sie izotiocyjanianami alkilowymi lub arylowymi.Uzyskane pochodne N-tiokarbamylowe przeprowadza sie w kwas 7-aminocefalosporanowy, 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowy lub ich estry przy pomocy kwasów mineralnych lub organicznych, korzystnie w srodowisku bezwodnym i ewentualnie usuwa ochrone grupy karboksylowej uzyskanych zwiazków.Kwas 7-{a-aminoacyloamido)-dezacetoksycefalosporanowy lub jego estry otrzymuje sie przy tym w wyniku transformacji pochodnych kwasu 6-(a-aminoacyloamido)-penicylanowego.Zalety sposobu wedlug wynalazku polegaja na prostocie przeprowadzanych operacji i ich wysokiej wydajnosci. Przebiegajace w warunkach kwasnych odszczepienie podstawnika acylowego nie jest hydroliza, wiec nie wymaga obecnosci wody, a tym samym nie grozi naruszeniem pierscienia beta-laktamowego. Lagodne warunki reakcji pozwalaja na stosowanie substratów z wolna grupa karboksylowa, co stanowi dalsze uproszczenie procesu.2 90000 Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. 1,735 g kwasu 7-(a-amino-a-fenyloacetamido)-dezacetoksycefalosporanowego otrzymane¬ go po transformacji estru trójchloroetylowego kwasu 6-(a-karbobenzoksyamino-a-fenyloacetamido) -penicyla- nowego i usunieciu grup ochronnych rozpuszcza sie w 25 ml acetonu zawierajacego 0,7 ml trójetyloaminy oraz 0,6 ml fenyloizotiocyjanianu i miesza w temperaturze pokojowej 2,5 godziny. Wytracony osad saczy" sie, przemywa acetonem i suszy, a nastepnie rozpuszcza w temperaturze 0°C w 5 ml kwasu trójfluorooctowego. Po minutach reakcji w tej temperaturze odparowuje sie kwas trójfluorooctowy pod próznia, pozostalosc rozpuszcza w 20 ml wody, doprowadza pH roztworu przy pomocy 1 normalnego wodorotlenku sodowego do 5 i saczy wytracony kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy. Wydajnosc 750 mg (70%).Przyklad II. 405 mg kwasu 7-(a-amino-a-fenyloacetamido)-cefalosporanowego rozpuszcza sie w 5 ml acetonu zawierajacego 0,14 ml trójetyloaminy oraz 0,12 ml fenyloizotiocyjanianu i miesza w temperaturze pokojowej 2,5 godziny. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalniki pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje 5 ml 1 normalnego roztworu chlorowodoru w kwasie octowym. Po 15 minutach reakcji w temperaturze 0°C i dalszym postepowaniu jak w przykladzie I otrzymuje sie 223 mg kwasu 7-aminocefalosporanowego. (Wydajnosc 82%).Przyklad III. 347 mg kwasu 7-(a-amino-a-fenyloacetamido)-dezacetoksycefalosporanowego rozpusz¬ cza sie w 10 ml buforu Michaelisa o pH 8,3 i dodaje 0,12 ml fenyloizotiocyjanianu rozpuszczonego w 10 ml acetonu. Po 4 godzinach reakcji w temperaturze 35°C rozpuszczalniki odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, do pozostalosci dodaje 5 ml 1 normalnego roztworu kwasu siarkowego w dioksanie i miesza minut. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 5 ml wody, doprowadza pH roztworu przy pomocy 1 normalnego wodorotlenku sodowego do 5 i saczy wytracony kwas 7-aminodezacetoksycefalospo»-anowy. Wydajnosc 143 mg (65%).Przyklad IV. 361 mg estru metylowego kwasu 7-(a-amino-a-fenyloacetamido)-dezacetoksycefalospo- ranowego otrzymanego po transformacji estru metylowego kwasu 6-(a-karbobenzoksyamino-a-fenyloacetamido)- penicylanowego i usunieciu ochrony grupy aminowej rozpuszcza sie w 5 ml acetonu zawierajacego 0,12 ml fenyloizotiocyjanianu i miesza w temperaturze pokojowej 2,5 godziny. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i dodaje w temperaturze 0°C 2 ml kwasu trójfluorowego. Po 15 minutach reakcji w tej temperaturze odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 5 ml wody, doprowadza pH roztworu przy pomocy 1 normalnego wodorotlenku sodowego do 8 i ekstrahuje produkt octanem etylu. Otrzymany roztwór suszy sie siarczanem magnezowym i odparowuje pod próznia. Otrzymuje sie 171 mg estru metylowego kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego. (Wydajnosc 75%).Przyklad V. Z 419 mg estru acetoksymetyIowego kwasu 7-(a-amino-a-fenyloacetamido)-dezacetoksy- cefalosporanowego, otrzymanego przez transformacje estru acetoksymetylowego kwasu 6-(a-karbobenzoksy- amino-a-fenyloacetamido)-penicylanowego i usunieciu ochrony grupy aminowej, otrzymuje sie przy zastosowa¬ niu metyloizotiocyjanianu w warunkach przykladu IV 181 mg estru acetoksymetylowy kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego (wydajnosc 63%).Przyklad VI.Z419mg estru acetoksymetylowego kwasu 7-(a-amino-a-fenyloacetamido)-dezacetoksy- cefalosporanowego otrzymuje sie przy zastosowaniu etyloizotiocyjanianu w warunkach przykladu IV 186 mg estru acetoksymetylowy kwasu 7-aminodozt;cetoksycefalosporanowego (wydajnosc 65%). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania kwasu 7-aminocefalosporanowego, 7-aminodezacetoksycefalosporanowego lub Ich estrów, znamienny tym, ze kwas 7-(a-aminoacyloamido)'Cefalosporanowy, 7-(a-aminoacyloamido)-deza- cetoksycefalosporanowy lub ich estry przeprowadza sie przy pomocy izotiocyjanianów alkilowych lub arylowych j w pochodne N-tiokarbamylowe, na które dziala sie kwasami mineralnymi lub organicznymi, korzystnie w srodowisku bezwodnym i ewentualnie usuwa ochrone grupy karboksylowej uzyskanych zwiazków. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL