PL89347B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwufenylometanu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acylowa, karbamylowa lub ppdstawiona grupe karbamylowa zas X oznacza grupe -OR3 lub —NHR4, w której R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa, aryloalkilowa, acylowa, karbamylowa lub podstawiona grupe karbamylowa, zas R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa badz grupe acylowa. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga równiez posiadac wiecej niz jeden ze zdefiniowanych uprze¬ dnio podstawników oznaczonych symbolami R i R1.W niniejszym opisie wynalazku oraz w zastrzezeniu patentowym termin "nizsza grupa alkilowa" i czesc alkilowa w rodniku okreslonym jako "nizsza grupa alkoksylowa", oznacza alifatyczny lancuch weglowodorowy zawierajacy 1-6 atomów wegla, który moze byc prosty lub rozgaleziony, jak równiez moze zawierac wiazania podwójne lub potrójne.Termin "grupa arylowa" oznacza rodniki fenylowe, które ewentualnie posiadaja równiez inne podstawniki, takie jak atomy chlorowców, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa, grupe hydroksylowa, grupe dwumetylosulfa- mylowa itp.Termin"grupa aryloalkilowa" oznacza nizszy rodnik alkilowy zwiazany z grupa arylowa.Rodniki acylowe wywodza sie z nizszych kwasów alifatycznych zawierajacych 1 -6 atomów wegla, jak równiez z pochodnych innych kwasów karboksylowych, natomiast podstawione grupy karbamylowe sa zasadni¬ czo reprezentowane przez grupy alkilokarbamylowe i drylokarbamylowe.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja cenne wlasnosci farmakologiczne.Niepodstawiony 2-hydroksymetylobenzhydrol zostal opisany przez Pernota i innych w Buli. Soc. Chim.France, 1953, 324. Inne pochodne benzhydrolu opisali K. Heter i inni w Canadian Journal of Chemistry 48 1670 (1970). W artykulach tych brak jest wzmianek o tym, ze zwiazki te stanowia srodki o dzialaniu hamujacym na osrodkowy uklad nerwowy.2 89347 Sposób wytwarzania opisanych zwiazków, bedacych przedmiotem niniejszego wynalazku polega na uwo¬ dornieniu kwasów o-benzoilobenzocsowych o ogólnym wzorze 2 do odpowiednich dioli o wzorze 3, zgodnie ze schematem reakcji 1. We wzorach tych R i R1 maja podane wyzej znaczenie, zas Z oznacza atom tlenu lub dwa atomy wodoru. Jako srodki uwodorniajace stosuje sie mieszane wodorki metali, a zwlaszcza korzystne jest stosowanie glinowodorku litu.Zgodnie z ogólnym sposobem postepowania jednomolowa czesc zwiazku o wzorze 2 dodaje sie, jednocze¬ snie mieszajac, do zawiesiny glinowodorku litu w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, jak np. eter etylowy, czterohydrofuran, dioksan, benzen lub mieszaniny. Ilosc uzytego mieszanego wodorku metalu jest w znacznym nadmiarze ponad ilosc stechiometryczna wymagana dla tej reakcji, zas temperature utrzymuje sie w zakresie od 0°C do temperatury pokojowej.Czas reakcji moze zawierac sie w szerokim zakresie od okolo 1 do wielu godzin, zaleznie od reaktywnosci substratu o wzorze 2. Kompleks reakcyjny poddaje sie rozkladowi przez dodanie 20%-owego roztworu chlorku amonu, a nastepnie wydziela sie produkty uwodornienia przy zastosowaniu znanych metod, wlaczajac odparo¬ wanie warstwy organicznej i krystalizacje surowego produktu z odpowiedniego rozpuszczalnika.Diole o wzorze 3 mozna z kolei przeprowadzic w inne zwiazki o wzorze 1, bedace przedmiotem wynalaz¬ ku, na drodze prostych operacji chemicznych. Na przyklad, dzialajac na diole o wzorze 3 kwasem izocyjanowym lub izocyjanianami w nadmiarze wedlug znanych sposobów prowadzenia reakcji, otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorze 1, gdzie R2 i R3 oznaczaja grupy karbamylowe, ewentualnie podstawione.Dzialanie na diole o wzorze 3 bezwodnikami kwasowymi lub halogenkami kwasowymi w obecnosci akcep¬ torów kwasowych prowadzi do wytworzenia mieszaniny pochodnych mono- i dwu acylowych, które mozna latwo rozdzielic na drodze frakcjonowanej krystalizacji. Stosunek ilosciowy pomiedzy pochodnymi mono- i dwuacylowymi waha sie w szerokich granicach, zaleznie od warunków prowadzenia reakcji.Intensywne ogrzewanie lub dlugi czas reakcji faworyzuja tworzenie sie pochodnych dwuacylowych.Pochodne monoacylowe zwiazków o wzorze 3, gdzie pierwszorzedowa funkcja alkoholowa zostala zacylo- wana moga byc nadal stosowane jako cenne pólprodukty do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X jest grupa inna niz grupa hydroksylowa.' W tym celu korzystnie jest stosowac zwiazki o wzorze 4, gdzie R i R1 maja podane wyzej znaczenie, zas R2 stanowi reszte acylowa pochodzaca od nizszego kwasu alifatycznego. Wolna grupe hydroksylowa mozna latwo przeprowadzic w grupe halogenowa za pomoca halogenku fosforu lub tionylu i tak otrzymany zwiazek halogeno¬ wy ewentualnie przeprowadza sie w odpowiednia pochodna aminowa w wyniku nukleofilowej wymiany z wybra¬ na amina. Dalsza hydroliza alkaliczna prowadzi do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, zas X jest grupa o wzorze NHR4, gdzie R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa.Zwiazki te z kolei ewentualnie przeprowadza sie w inne pochodne w wyniku znanych operacji chemicznych, w których reakcji ulega grupa hydroksylowa i/lub aminowa. Zwykle wykonuje sie tu alkilowanie, acylowanie lub karbamylowanie.Podczas ogrzewania opisanych pochodnych halogenowych w postaci roztworów w nizszych alkoholach wraz z amoniakiem pod zwiekszonym cisnieniem zachodzi równoczesnie z nukleofilowa wymiana grupy haloge¬ nowej na aminowa, przemieszczanie sie nizszej alifatycznej grupy acylowej od reszty alkoholowej do aminowej grupy funkcyjnej, dajac zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, zas R4 nizsza alifatyczna grupe acylowa.Hydroliza tych ostatnich zwiazków za pomoca kwasów mineralnych prowadzi do wytworzenia pochodnych o wzorze 1, w którym zarówno R1 jak i R4 oznaczaja atomy wodoru. Oczywiscie w tym przypadku obie grupy funkcyjne mozna modyfikowac dalej na drodze acylowania, alkilowania lub karbamylowania.Wyjsciowe kwasy o-benzoilobenzoesowe oraz o-hydroksymetylobenzofenony mozna wytworzyc znanymi i opisanymi w literaturze metodami, jak np. reakcja Friedla-Craftsa pomiedzy bezwodnikiem ftalowym i pochod¬ nymi benzenu oraz przez otwarcie pierscienia pochodnej ftalidu za pomoca okreslonych halogenków arylomagne- zowych.Zwiazki bedace przedmiotem wynalazku sa cennymi srodkami o dzialaniu hamujacym czynnosci osrodko¬ wego ukladu nerwowego, wykazujac znaczne dzialanie rozluzniajace miesnie, dzialanie uspokajajace oraz nasen¬ ne w odniesieniu do zwierzat laboratoryjnych.W reprezentatywnych badaniach zwiazków bedacych przedmiotem wynalazku podawano je w dawkach od okolo 30 do okolo 60 mg/kg wagi ciala myszom oraz stwierdzono w wyniku testu lrwinga wspomniane wczes¬ niej dzialanie, to jest wplyw na napiecie miesniowe, zmniejszenie samoistnej aktywnosci oraz pogorszenie koordynacji ruchowej i odruchu postawy.W szczególnosci zwiazek opisany w przykladzie I wykazuje dostateczna aktywnosc w odniesieniu do oma¬ wianych efektów przy podawaniu go malpom w dawce od 0,5 mg/kg wagi ciala.89 347 3 Zwiazki te wykazuja jednoczesnie niewielka toksycznosc poniewaz LD50 dla myszy wynosi zwykle powy¬ zej 500 mg/kg wagi ciala.W podanych nizej przykladach blizej opisano niektóre reprezentatywne zwiazki oraz metode ich wytwarza¬ nia, bedaca przedmiotem wynalazku.Przyklad I. 5-chloro-2-hydroksymetylobenzhydrol.Zawiesine 120 g kwasu 2-benzoilo-4-chlorobenzoesowego w 900 ml bezwodnego eteru etylowego dodano kroplami do zawiesiny 41 g LiAlH4 w 700 ml bezwodnego eteru etylowego w temperaturze okolo 0°C, stale mieszajac. Po zakonczeniu dodawania calosc mieszano przez okres 4 godzin w temperaturze pokojowej, a naste¬ pnie kompleks reakcyjny poddano rozkladowi dodajac podczas mieszania 125 ml 20%-wego roztworu chlorku amonu. Wytracony osad nieorganiczny odsaczono i przemyto eterem etylowym. Roztwory eterowe polaczono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Oleista pozostalosc roztarto z lekka frakcja ropy nafto¬ wej i cialo stale rekrystalizowano z eteru dwuizopropylowego, uzyskujac z wydajnoscia 105 g produkt o tempe¬ raturze topnienia 102-107°C.Przyklad II. Metylokarbaminian 5-chloro-2-metylo-karbamyloksymetylobenzhydrolu. 2 g zwiazku opisanego w przykladzie I ogrzewano przez okres 7 godzin w temperaturze 80—90°C z 2 g izocyjanianu metylu i 6 ml pirydyny w aparacie cisnieniowym Parra. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna goto¬ wano z metanolem przez okres 5 min. a nastepnie oddestylowano rozpuszczalnik.Surowa pozostalosc roztarto z zakwaszona woda i po dekantacji rozpuszczono w bezwodnym eterze etylo¬ wym. Zatezenie roztworu eterowego dalo produkt, który rekrystalizowano z eteru dwuizopropylowego otrzymu¬ jac 2 g zwiazku o temperaturze topnienia 128-131°C.Przyklad III. Fenylokarbaminian 5-chloro-2-fenylo-karbamyloksymetylobenzhydrolu.Mieszanine 2 g zwiazku opisanego w przykladzie I i 2 ml izocyjanianu fenylu i 4 ml pirydyny ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 45 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna gotowano przez okres min z metanolem, po czym oddestylowano rozpuszczalnik. Surowe cialo stale roztarto z zakwaszona woda i po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymano 2,5 g produktu o temperaturze topnienia 192-196°C.Przyklad IV. 2-acetoksymetylo-5-chlorobenzhydról.Do roztworu 97 g zwiazku opisanego w przykladzie I w 550 ml benzenu dodano 75 ml bezwodnika octo¬ wego i mieszanine delikatnie ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 3 godzin. Ochlodzony roztwór przemyto wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie woda. Warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto z lekka frakcja ropy naftowej i rekrystalizowa¬ no z mieszaniny eteru etylowego i benzenu, otrzymujac 60 g produktu o temperaturze topnienia 86—88°C.Przyklad V. Bromek2-acetoksymetylo-5-chloro-a-(fenylo)-benzylu.Do roztworu 45 g 2-acetoksyrnetylo-5-chlorobenzhydrolu w 270 ml eteru etylowego dodano 13,7 g trój- bromku fosforu w 45 ml eteru etylowego i roztwór mieszano przez okres 3 godzin. W temperaturze pokojowej.Roztwór organiczny przemyto kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i woda.Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 43,1 g surowego produktu, który mozna zastosowac w dalszej syntezie. Produkt mial temperature wrzenia 175-180°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg.Przyklad VI. Alkohol4-chloro-2-[a-(metyloamino)-benzylo]-benzylowy.Do roztworu 24 g zwiazku opisanego w przykladzie V w 400 ml bezwodnego benzenu dodano 53 ml ben¬ zenowego roztworu metyloaminy o stezeniu 5,1%. Mieszanine utrzymywano w temperaturze pokojowej przez okres 24 godzin. Wytracone cialo stale odsaczono, zas roztwór benzenowy odparowano do sucha. Pozostalosc przeprowadzono w odpowiednia sól kwasu chlorowodorowego przez dodanie eteru metylowego nasyconego chlo¬ rowodorem. Produkt ten mozna zastosowac w nastepnym etapie hydrolizy. 7,5 g powyzszego zwiazku rozpuszczono w temperaturze pokojowej w mieszaninie 160 ml etanolu, 24 ml 11%-owego roztworu wodorotlenku potasu i 50 ml wody. Po uplywie 12 godzin oddestylowano etanol w tempe¬ raturze okolo 50°C, zas pozostalosc ekstrahowano eterem etylowym. Warstwe organiczna odparowano do sucha uzyskujac 2,3 g produktu, który po rekrystalizacji z eteru dwuizopropylowego charakteryzowal sie temperatura topnienia 117-118°C.Przyklady VII—IX. Powtarzajac zasadniczo te same operacje jak w przykladzie VI, lecz zastepujac metylo- amine równowaznymi ilosciami innych amin otrzymano nastepujace zwiazki: alkohol 4-chloro-2-[a-/etyloami- no/-benzylo]-benzylowy o temperaturze wrzenia 190-195° pod cisnieniem 0,5 mm Hg, chlorowodorek alkoholu . 4-chloro-2[a-(propyloamino)-benzylo]-benzylowego o temperaturze topnienia 225-227°C i alkohol 4-chloro-2- :[a-/butyloamono/-benzylo]-benzylowy o temperaturze wrzenia 190-195°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg.Przyklad X. Alkohol 4-chloro-2-[a-(acetamido)-benzylo]-benzylowy.W aparacie cisnieniowym Parra umieszczono roztwór 47 g zwiazku opisanego w przykladzie V w 200 ml etanolu i wprowadzono suchy amoniak, az do uzyskania cisnienia 5 atm. Po ogrzewaniu mieszaniny przez okres 44 89 347 godzin w temperaturze 100°C odparowano otrzymany roztwór. Oleista pozostalosc przemyto kolejno lekka frakcja ropy naftowej, eterem dwuizopropylowyni, a nastepnie wymieszano z mieszanina wody i eteru etylowe¬ go, otrzymujac z wydajnoscia 16 g cialo stale, które mozna wykorzystac w nastepnym etapie hydrolizy.Próbke produktu przekrystalizowano z mieszaniny eteru etylowego z lekka frakcja ropy naftowej uzysku¬ jac zwiazek o temperaturze topnienia 131 135°C.Przyklad XI, Alkohol 4-cliloro-2-[a-(amino)-benzyIoJ-benzylowy. 12 g zwiazku opisanego w przykladzie X ogrzewano do wrzenia przez okres 2 godzin z 300 ml 10%-owego roztworu kwasu solnego. Ochlodzony roztwór przemyto eterem etylowym, a nastepnie zalkalizowano za pomoca wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji eterem etylowym i odparowaniu fazy organicznej otrzymano oleista pozosta¬ losc, która roztarto z eterem izopropylowym. Otrzymano 9g ciala stalego o temperaturze topnienia 113- 115°C. Chlorowodorek zwiazku otrzymany przez dodanie suchego HCI do jego roztworu w eterze etylo¬ wym mial temperature topnienia 194 -197°C po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru etylowego.Przyklad XII. 4,5-dwuchloro-2hydroksymetylo-benzhydrol.Do mieszaniny 12 g LiAlH4 w 100 ml eteru etylowego dodano 24 g4\5-dwuchloro*2-hydroksymetyloben- zofenonu w temperaturze od 0—5°C. Calosc mieszano przez okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, a naste¬ pnie po ochlodzeniu do temperatury 5°C dodano 36 ml wody. Nieorganiczny osad odsaczono, zas roztwór organiczny odparowano pod próznia. Pozostalosc oczyszczono w kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine benzenu z eterem etylowym w stosunku 95:5. Otrzyma¬ no 14 g produktu o temperaturze topnienia 84 -86°C, po krystalizacji z eteru izopropylowego.Przyklad XIII. 4\5-dwuchloro-2-hydroksymetylobenzofenon.Sporzadzono zawiesine 2,5 g wiórków magnezowych 20 ml eteru etylowego i dodano 1 g l-chloro-4-bro- mobenzenu w 35 ml eteru etylowego, a nastepnie mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okres 2 godzin.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dodano 16,8 g 6-chloroftalidu w 100 ml bezwodnego benzenu i otrzymany roztwór ogrzewano do temperatury 50—60°C przez okres okolo 1 godziny.Mieszanine reakcyjna ochlodzono i wymieszano z 50 ml 20% wodnego roztworu chlorku amonowego.Warstwe organiczna oddzielono, przemyto wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, a nastepnie woda.Po odparowaniu otrzymano 24 g surowego produktu, który zastosowano w etapie uwodornienia, zgodnie z metoda opisana w nastepnych przykladach.Przyklady XIV—XX. Otrzymane metoda opisana w przykladzie XIII odpowiednie benzofenony poddano redukcji w warunkach opisanych w przykladzie XII i uzyskano nastepujace benzhydrole: XIV 2\5-dwuchloro-2-hydroksymetylobenzhydrol o temperaturze topnienia 91-93° C XV 3',5-dwuchloro-2-hydroksymetylobenzliydrol o temperaturze topnienia 115—117°C XVI 2'-metylo-5-chIoro-2-hydroksymetylobenzhydrol o temperaturze topnienia 112—114°C XVII 3'-metylo-5-chloro-2-hydroksymetylobenzhydrol o temperaturze topnienia 75-77°C XVIII 4'-metylo-5-chloro-2-hydroksymetylobenzhydrol o temperaturze wrzenia 220°C pod cisnieniem 0,8 mm Hg XIX 2,-chloro-5-fluoro-2-hydroksymetylobenzhydrol o temperaturze topnienia 95-97°C XX 2'-fluoro-5-chloro-2-hydroksymetylobenzhydrol o temperaturze topnienia 109 111°C.Postepujac zgodnie z metodami opisanymi w poprzednich przykladach otrzymac mozna inne zwiazki o wzorze 1, w którym znaczenie poszczególnych symboli podano nizej: R |5-N02 -Cl 4,5-CH30- (CII3hNS02 --a R' 2 CH3 3-Cl II H 3 N02 , R2 , H H H H II X OC6Hs OC3H7 OH OH OH89 347 R 1 5 Cl 4 OC2Hs Cl 4 Cl F 4-C1 Cl -C1 6-N02 -CH3 4-N02 ' 6--CL 4-C1 R1 | 4 Cl 4,5 Cl Ii H 3 CH3 H H 4 Br 2 CH, 2-CH3 4-CHj 2,5-CH3 2-F R2 COOH2CH3 H H X OCOCH2CH3 OH OCOOCH2CH2OH COOCH2CH2OHOCOOCH2 CH2 OH | COC4H9 H H H H H H H COOC2Hs NHC4H9 NH CH2 CH=CH2 NH CH2 C=CH NH2 OH OH OH OH OCOOC2Hs PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych dwufenylometanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom chlo¬ rowca, grupe nitrowa lub nizsza grupe alkoksylowa, R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, nizsza grupe alkilowa, lub nizsza grupe alkoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe acylowa, karbamylowa, lub podstawiona grupe karbamylowa, X oznacza grupe o wzorze -OR3 lub -NHR4, w której R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa, aryloalkilowa, acylowa, karbamylowa l»b podstawiona grupe karbamylowa zas R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub grupe acylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i R1 maja podane wyzej znaczenie, zas Z oznacza atom tlenu lub 2 atomy wodoru, poddaje sie uwodornieniu przy uzyciu Srpdka redukujacego takiego jak wodorek boru, wodorek glinu, borowodorek metalu alkalicznego lub glinowodorek metalu alkalicznego, przy czym powstaje diol o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R i R1 maja podane wyzej znaczenie, który z kolei poddaje sie reakcji ze zwiazkiem, takim jak bezwodnik nizszego kwasu alifatycznego, halogenek nizszego kwasu alifatycznego lub izocyjanian, przy czym otrzymuje sie acylowany produkt mono- i dwupodstawiony, przy czym wolna grupe hydroksylowa w mo- noacylowych pochodnych dioli zastepuje sie atomem chlorowca przy uzyciu srodka chlorowcujacego, takiego jak halogenek tionylu, halogenek fosforu lub ich odpowiedniki, a nastepnie atom chlorowca, zastepuje sie grupa aminowa lub grupa alkiloaminowa z nizszym rodnikiem alkiloaminowym przez dzialanie amoniakiem lub nizsza amina alifatyczna, zas pozostala grupe acylowa odszczepia sie na drodze hydrolizy.89 347 ^ .XH2OR2 /,, .CZOH -CH-X ^"^CO %R. Mfcw / Wzór 2 ^CHOH R, Wzór 3 -cc. CH20R2 CHOH M ll/ZOr 4 rr CH2OH ^"^CHOH Wzór 5 CZOH CO Wzo, 6 'i -cc CZOH CO [H] ¦-cc CH2OH CHOH Schemat 1 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL