PL89003B1

PL89003B1 -

Info

Publication number: PL89003B1
Application number: PL15731272A
Authority: PL
Priority date: 1972-08-16
Filing date: 1972-08-16
Publication date: 1976-10-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasów A8-7-acyloamidodezacetoksycefalospo- ranowych, ewentualnie w postaci soli, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe acyloami- dowa, z sulfotlenków penicylin, poprzez zwiazki, z których niektóre nie byly dotychczas znane.Jak wiadomo, penicyliny sa zwiazkami majacy¬ mi budowe „penamowa" o wzorze 2, zas cefalo- sporyny sa zwiazkami v majacymi budowe „cefa- mowa" o wzorze 3, zas okreslenie „cefem" ozna¬ cza strukture, w której wystepuje podwójne wia¬ zanie, którego pozycje oznacza znak A z dopiskiem najnizszego numeru wegla, z którym to podwójne wiazanie jest polaczone.Ostatnio wiele uwagi poswiecano wytwarzaniu A3-cefalosporyn o wlasciwosciach antybiotycznych z penicylin. Na przyklad, z opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626 wiado¬ mo, ze pochodne 7-aminocefamowe i 7-aminocefe- mowe mozna wytwarzac przez ogrzewanie analo¬ gicznych pochodnych sulfotlenku 6-aminopenicyla- nowego w temperaturze okolo 80—175°C w roz¬ tworze o odczynie kwasnym, np. w obecnosci bez¬ wodnika kwasu octowego lub kwasu tolueno-p-sul- fonowego. W wyniku tej reakcji nastepuje prze¬ grupowanie w pierscieniu heterocyklicznym, pro¬ wadzace do powiekszenia pierscienia tiazolidyno- wego sulfotlenku penicylanowego i utworzenie, miedzy innymi, pierscienia tiazynowego, który jest strukturalna czescia zwiazków cefalosporynowych.Niektóre z tych zwiazków cefalosporynowych maja cenne wlasciwosci antybiotyczne, totez stanowia wazne srodki lecznicze.Stwierdzono, ze jezeli proces powiekszania piers¬ cienia prowadzi sie przy uzyciu sulfotlenku kwasu 6-aminopenicylanowego podstawionego w ppzycji 6, to jest zwiazku o wzorze 2, w którym w pozycji 6 jest przylaczona grupa acyloamidowa o wzorze R- -C:0-, w którym R oznacza dowolny rodnik orga¬ niczny stosowany w chemii penicyliny, atom tlen¬ ku zwiazany jest z atomem siarki, dwa rodniki metylowe sa polaczone z atomem wegla.w pozycji 2, a grupa karboksylowa jest polaczona z atomem wegla w pozycji 3, lub przy uzyciu .soli takiego kwasu, wówczas stosowany jako produkt wyjscio¬ wy kwas 6-aminopenicylanowy podczas tworzenia cefalosporyny ulega dekarboksylacji i otrzymany zwiazek cefalosporynowy o wzorze 3 nie ma grupy karboksylowej przy atomie wegla w pozycji 4, któ¬ rej obecnosc jest konieczna w zwiazkach cefalospo¬ rynowych, aby wykazywaly wlasciwosci antybio¬ tyczne. Jednakze, zgodnie ze wspomnianym wyzej opisem patentowym, jezeli jako produkty wyjscio¬ we stosuje sie estry, np. estry alkilowe, cykloalki- lowe lub fenylowe, sulfotlenków kwasu 6-aminope¬ nicylanowego podstawionego w pozycji 6, wówczas powiekszenie pierscienia i wytworzenie zwiazków cefalosporynowych przebiega zadowalajaco, a o- ° trzymane zwiazki A8-cefenowe maja zestryfikowa- 89 00389 003 na grupe karboksylowa przy atomie wegla w po¬ zycji 4.Ze wspomnianego opisu patentowego wynika, ze w celu otrzymania cefalosporyn z wolna grupa karboksylowa przy atomie, wegla w pozycji 4, trze¬ ba w wyjsciowym sulfotlenku podstawionego w pozycji 6 kwasu 6-aminopenicylanowego najpierw zestryfikowac grupe karboksylowa za pomoca rod¬ nika weglowodorowego, np. metylowego lub ben- zohydrylowego i dopiero po tym wstepnym etapie poddac otrzymany ester procesowi rozszerzania pierscienia i nastepnie w otrzymanym produkcie usunac rodnik tworzacy ester, np. na drodze hydro¬ lizy lub katalicznego uwodorniania. W procesie tym konieczne jest wiec wyosobnianie co najmniej jednego produktu posredniego, co oczywiscie sta¬ nowi duza niedogodnosc.Sposób wedlug wynalazku nie ma tych wad i umozliwia wytwarzanie kwasów cefalosporanowych z sulfotlenków kwasu penicylanowego z uniknie- cem dekarboksylacji sulfotlenku kwasu penicyla¬ nowego, przy czym proces ten moze byc prowadzo¬ ny w jednym stadium i w jednym naczyniu re¬ akcyjnym i otrzymuje sie z dobra, wydajnoscia bez¬ posrednio zwiazki A8-cefemowe o wlasciwosciach antybiotycznyeh.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie jako produkty posrednie bezwodniki podstawionych w pozycji 6 kwasów aminopenicylanowych, które lat¬ wo ulegaja hydrolizie pod dzialaniem samej tylko wody, po czym przeprowadza sie powiekszenie pierscienia z wytworzeniem As-dezacetoksycefalo- sporyn, to jest zwiazków majacych budowe -o wzo¬ rze 3, z rodnikiem metylowym przy atomie wegla w pozycji 3, z grupa karboksylowa przy atomie wegla w pozycji 4 i z podwójnym wiazaniem po¬ miedzy weglami w pozycjach 3 i 4. To powieksze¬ nie pierscienia zachodzi pod wplywem kwasu, w obecnosci zwiazków zawierajacych krzem i zdol¬ nych do szybkiego reagowania z woda powstajaca podczas rozszerzania pierscienia, dajacych w wy¬ niku hydrolizy produkty obojetne lub zasadowe.Sposobem wedlug wynalazku, w celu otrzymania podstawionych w pozycji 7 zwiazków 7-aminode- zacetoksyfalosporynowych, sulfotlenek podstawio¬ nego w pozycji 6 kwasu 6-aminopenicylanowego przeprowadza sie w bezwodnik sulfotlenku tego kwasu i otrzymany bezwodnik ogrzewa sie do tem¬ peratury nie wyzszej niz 160°C w srodowisku obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego, z bezwodnym kwasem, który jest zdolny do spowodowania roz¬ szerzenia pierscienia penamowego i utworzenia pierscienia A3-cefamowego, w obecnosci zwiazku krzemowego, zdolnego do usuwania wody powstalej przy rozszerzeniu pierscienia ponamowego dosta¬ tecznie szybko, aby nie dopuscic do hydrolityczne- go dzialania wody na grupe bezwodnika kwaso¬ wego i wytwarzajacego pod dzialaniem wody pro¬ dukty obojetne lub zasadowe, przy czym uzyty do reakcji kwas powinien byc na tyle mocny, aby wcale, a co najmniej praktycznie biorac prawie wcale, nie ulegal sililowaniu w warunkach pro¬ cesu, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie hy¬ drolizie w srodowisku reakcji i otrzymany kwas A8-7-aminodezacetoksycefalosporanowy podstawio¬ ny w pozycji 7 wyosobnia sie w postaci wolnego kwasu lub jego soli, np. soli sodowej, potasowej, wapniowej lub soli z amina.Pod okresleniem bezwodnika kwasu penicylano- wego lub kwasu cefalosporanowego rozumie sie kwas penicylanowy lub cefalosporanowy, w któ¬ rym grupa karboksylowa jest chroniona w taki sposób, ze grupe ochronna mozna latwo usunac na drodze hydrolizy w obojetnym srodowisku wod- io nym.Sposobem wedlug wynalazku podstawione w po¬ zycji 7 pochodne kwasu 7-aminodezacetoksycefalo¬ sporanowego o ogólnym wzorze 1, w którym R± ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie z odpo- 1S wiadajacych im podstawionych w pozycji 6 po¬ chodnych sulfotlenków kwasu 6-aminopenicylano¬ wego o ogólnym wzorze 4, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego.W celu zabezpieczenia grupy karboksylowej w zwiazkach o wzorze 4 poddaje sie je reakcji z chlorowcopochodna o wzorze ogólnym R2Hal, w którym R2 oznacza grupe o wzorach 5, 6, 7, 8 lub 9, w których R8, R1* R4, Rx4, R5, Rx5, Re i R7 sa ta- kie same lub rózne i oznaczaja atom chlorowca, lub R5 i R6 razem oznaczaja atom tlenu lub siarki, lub R1^ Rx4, Rx5 i R7 oznaczaja nizsza grupe, aliko- wa, grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla, grupe fenyIowa, grupe fenyloalkilowa z rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, grupe fenoksy- lowa lub fenyloalkoksylowa o 1—2 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, przy czym grupy alkilo¬ wa, alkoksylowa, cykloalkilowa, fenylowa, fenylo- alkilowa lub fenyloalkoksylowa moga byc podsta¬ wione jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa dwualkiloamino- wa, M± oznacza atom boru, glinu lub fosforu, M2 4C oznacza atom germanu }ub cyny, a M8 oznacza atom fosforu lub wolframu lub R2 oznacza grupe tionylowa, oksalilowa lub bezwodnikowa grupe p- -toluenosulfonylowa, R2 oznacza równiez atom wo¬ doru lub kation metalu alkalicznego, pierwiastka 45 ziem alkalicznych lub kation pochodzacy od aminy, a Hal oznacza atom chlorowca. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie bezwodnik o wzorze ogólnym , w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, R'2 ma znaczenie podane powyzej dla R2, a ponadto 50 oznacza grupe 6-acyloamidopenicylano-3-sulfoksy- dokarboksyIowa o wzorze ogólnym 11, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, oraz kwas, który sluzy jako srodek kwasowy niezbedny przy reakcji po¬ wiekszania pierscienia. 55 Przykladami zwiazków sluzacych do wprowadza¬ nia grupy o wzorze 5 sa nastepujace pochodne kwasowe, BC1,, BBr8, A1C18, AlBr3, PC13, PBr8.Przykladami zwiazków zawierajacych grupe o wzorze 6 sa kwasowe pochodne takich zwiazków 60 jak GeBr4, GeCl4, SnCl4, SnBr4.Przykladami zwiazków zawierajacych grupe o wzorze 7 sa SiCl4, SiBr4, CH8OSiCl8, CH3SiCl3, C2H5OSiCl8, C4H9OSiCl8, CH3OCH2CH2OSiCl8, ClCHaCHaOSiCL,, CHjO/gSiCla, /C2H50/2SiCl2 65 /CHgOCHgCHjO/aSICljs, /C8H70/2SiCl2, /CH^iClj,89 003 zwiazki o wzorach 12,% 13, i 14 /CgHgO/jSiClj, /CA/aSiBr, /C^CUtO/jSiCl^ ClCACHsO/sSiCl* CHsCHCLCH20/iSiCl2l /CftO/jSiCl, /CftO/jSiCl, /CH^/^SiCl/CHa/^SiBr, /Cfltt5/SiCl, /CeHjOH^iCl, zwiazki o wzorach 15, 16, 17, 18 i 29, CL/CH2OH20/ /3SiCl, /CHaCHCLCHgO/aSiCl.Inne zwiazki zawierajace krzem, nadajace sie do ochrony grupy karboksylowej w produkcie wyjsciowym, naleza do zwiazków niezbednych przy usuwaniu wody" powstalej podczas' rozszerzenia pierscienia i sa podane w dalszej czesci opisu.Przykladami zwiazków zawierajacych grupe o wzorze 8 sa zwiazki fosforowe, takie jak PC15, PBr5, POCI,, POBr,, PSBrs, jak równiez zwiazki zawierajace wolfram, np. WBr5.Przykladami zwiazków zawierajacych grupe o wzorze 9 sa pochodne chlorowcowe kwasów kar- boksylowych.Do ochrony grupy karboksylowej w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku szczegól¬ nie korzystnie stosuje sie zwiazki takie jak trój- halogenki fosforu, pieciohalogenki fosforu, nizsze trójalkilochlorowcosilany, nizsze dwualkilodwuchlo- rowcosilany, a takze halogenki kwasów karboksy- lowych. Najkorzystniej stosuje sie zwiazki fosforu, np. trójbromek lub pieciobromek fosforu, a takze zwiazki zawierajace krzem, np. nizsze trójalkilo- bromosilany, takie jak trójmetylobromosilan, niz¬ sze dwualkilodwubromosilany, takie jak dwumety- lodwubromosilan i N,Q-bis/trójalkilosililo/-acetami- dy, takie jak N,0-bis/trójmetylosililo/-acetamid.Srodki ochraniajace grupe karboksylowa stosuje sie korzystnie w ilosci 1/4—2, zwlaszcza 1/3—1 równowaznika na 1 mol podstawionego w pozycji 6 sulfotlenku kwasu 6-aminopenicylanowego. Przez okreslenie „równowaznik rozumie sie liczbe moli teoretycznie niezbedna do ochrony grupy karboksy¬ lowej w 1 molu sulfotlenku kwasu benzylopeni- cylanowego.Podstawnik Rt we wzorach ogólnych 1 i 10 ozna¬ cza dowolna znana grupe wystepujaca w zwiazkach cefalosporyny, penicyliny d ich analogów. Tak np. Rt oznacza grupe alkanoilowa zawiera¬ jaca do 20 atomów wegla, nizsza grupe fenyloalkanoilowa, nizsza grupe fenoksyalka- noilowa, nizsza grupe fenyloalkiloksykarbonylowa, nizsza grupe alkanoiloaminokarbonyIowa, nizsza grupe alkoksylalkanoilowa, grupe salicylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma ato¬ mami chlorowca, nizsza grupe fenoksyfenyloalka- noilowa, izoksazolilokarbonyIowa, benzoilowa, na- ftailowa, formylowa, oksazolidynylowa, nizsza gru¬ pe fenylo-a-aminoalkanoilowa, nizsza grupe tiony- lo lub furylo-alkanoilowa, tionylo- lub furylo-a- -aminoalkanoilowa, fenylotioalkanoilowa lub 2-ben- zofuranyloalkanoilowa, grupe benzenosiilfonylowa lub 1-piperydynosulfonylowa. Rodniki fenylowe i rodniki heterocykliczne w takich grupach moga za¬ wierac podstawniki, takie jak atomy chlorowca, nizsze rodniki alkilowe, chronione grupy karboksy¬ lowe, nizsze grupy fenyloalkoksylowe, 'chronione grupy, aminowe, grupy nitrowe, cyjanowe, trójflu- orometylowe i metyleticc. 40 45 50 55 60 65 Utworzony bezwodnik o wzorze ogólnym 10 ogrzewa sie z bezwodnym kwasem w obojetnym % bezwodnym rozpuszczalniku w obecnosci zwiazku krzemu.Jako zwiazek krzemu, którego obecnosc w mie¬ szaninie reakcyjnej jest konieczna dla usuwania wody wytwarzanej podczas powiekszania pierscie¬ nia w strukturze penamowej korzystnie <- stosuje sie zwiazki o ogólnych wzorach 20, 21, 22, 23, 24, , 26, 27, 28, 29 lub 30, w których Xv X^ i X*. sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe fenyIowa, grupe fenyloalkilowa o 1—2 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, grupe cykloalki- lowa o 5—8 atomach wegla, przy czym grupy al- * koksylowa, fenylowa lub cykloalkilowa moga byc podstawione jednym lub wieksza liczba podstaw¬ ników takich jak atomy chlorowca, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe lub nizsze gru¬ py dwualkiloaminowe, X4 X6, X6 i X7 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki weglowodorowe o 1—8 atomach wegla, albo Xg i X7 razem z atomem azotu, z którym sa polaczone, tworza grupe heterocykliczna o 5 lub 6 czlonach, ewentualnie zawierajaca drugi hete¬ roatom, taki jakvatom tlenu lub azotu, przy czym X6 i X7 razem zawierajace nie wiecej niz 16* ato¬ mów wegla i gdy X* oznacza rodnik alkilowy z trzeciorzedowym atomem wegla polaczony ze wspomnianym wyzej atomem azotu, wówczas X7 oznacza atom wodoru, albo X4Si X6 razem z ato¬ mami azotu, z którymi sa polaczone i z grupa kar- bonylowa, tworza grupe heterocykliczna o 5 lub 6 czlonach, zawierajaca w pierscieniu rodnik etyle¬ nowy lub trójmetylenowy, X*8 i X9 oznaczaja rodni¬ ki w/eglowodorowe o 1—8 atomach wegla, korzystnie rodniki alkilowe, X10 oznacza atom wodoru lub rodnik weglowodorowy o 1—8 atomach wegla, lub grupe o wzorze —Si=/X1X2X3/t w której X2, X2 i X, maja wyzcj podane znaczenie, Xn oznacza rodnik alkilowy o 1—8 atomach wegla, Z oznacza rodnik alkilenowy o 3—18 atomach wegla, przy czym pomiedzy atomem azotu i grupa karbonylo- wa, do której grupa Z jest przylaczona, znajduja sie co najmniej 3, ale nie wiecej niz 5 atomów wegla, a n oznacza liczbe 1 lub 2.Przykladami zwiazków o wzorach 20—28 sa zwiazki takie jak N,0-bis/trójmetylosililo/-acetamid, N,0-bis/trójmetylosililo/-trójfluoroacetamid, N,N- -bis/trójmetylosililo/-karbodwuimid, N-/trójmetylo- sililo/-acetamid, N-metylo-N-/trójmetylosililo/-ace- tamid, N-metylo-N-/trójmetyloaililo/-fermamid, N- -/trójmetylosililo/-2-pirolidon, N-/trójetylosililo/- -mocznik, N-N'-bis/trójmetylosililo/-mocznik. N- -trójfenylosililo/-etylokarbaminian, trójmetylosililo- dwumetylosulfoksyimid, N-trójmetylosililo-N-mety- lotrójfluoroacetdmid i trójmetylosililoimidazol. Te zwiazki zawierajace krzem tworza w wyniku, reakcji z woda zwiazki obojetne, które nie wply¬ waja na przebieg procesu wedlug wynalazku ani nie przeszkadzaja przy oddzielaniu otrzymanego zwiazku A8- Przykladami zwiazków krzemowych o wzorach 29 i 30 sa takie zwiazki jest trójfenylosililoamina, N-etylotrójetylosililoamina, N-/Trójmetylosililo/-89 003 7 -dwuetyloamina, szesciometyloswusilazan, szescio- metylocyklotrójsilazan i osmiometylocykloczterosi- • lazan. W wyniku reakcji z woda zwiazki te wy¬ twarzaja produkty zasadowe.Ze zwiazków o wzorach 20—28 najkorzystniej stosuje sie N,0-bis/trójmetylosililo/-acetamid lub N,N'-bis/trójmetylosilili/-mocznik, to jest zwiazki o wzorach 20 lub 25, w których wszystkie symbole X oznaczaja rodniki metylowe. -To zwiazki reaguja bowiem bardzo szybko z woda powstajaca podczas rozszerzania pierscienia, dajac produkty obojetne, mianowicie szesciometylodwusiloksan i amid kwasu octowego lub mocznik, dzieki czemu unika sie roz¬ kladu grupy funkcyjnej bezwodnika kwasowego pod wplywem wody powstajacej przy rozszerzeniu pierscienia.Zwiazki zawierajace krzem dodaje sie do mie¬ szaniny reakcyjnej w takiej ilosci, aby usunac calkowicie wode powstajaca podczas procesu i w razie potrzeby wytworzyc zwiazek sililowy z kazda wolna grupa karboksylowa wystepujaca w wyjscio¬ wym zwiazku penicylinowym. Tak np. stosujac jako produkt wyjsciowy podstawiony w pozycji 6 sulfotlenek kwasu 6-aminopenicylanowego i sto¬ sujac zwiazek krzemowy o wzorze 20 na 1 mol sulfotlenku kwasu penicylanowego stosuje sie co najmniej 1 1/2 równowaznika molowego zwiazku krzemowego, z czego 1/2 mola sluzy do wprowa¬ dzenia grupy sililowej do grupy karboksylowej, a reszta sluzy do usuwania powstajacej wody. Je¬ zeli jednak jako produkt wyjsciowy stosuje sie bezwodnik kwasowy podstawionego w pozycji 6 sulfotlenku kwasu 6-aminopenicylanowego, wów¬ czas w celu usuniecia wody trzeba uzyc tylko co najmniej jeden mol zwiazku krzemowego. Na 1 mol sulfotlenku penicyliny korzystnie stosuje sie co najmniej 2—4 równowazników molowych zwiazku krzemowego.Jako kwasy, wobec których prowadzi sie proces powiekszania pierscienia penamowego sposobem wedlug wynalazku, stosuje sie takie kwasy, które nie ulegaja procesowi sililowania wcale, a co naj¬ mniej praktycznie biorac prawie wcale, pod dzia¬ laniem stosowanych zwiazków zawierajacych krzem i w warunkach stosowanych w procesie. Przykla¬ dami takich kwasów sa: bromowodór, chlorowodór, kwas tolueno-p-sulfonowy i kwas siarkowy, a tak¬ ze jodowodów, kwas nadchlorowy, nadjodowy, azo¬ towy, chlorowy, jodowy, selenowy,' podstawione kwasy octowe, np. kwas bromooctowy, trójchloro- octowy i trójfluorooctowy, podstawione kwasy sul¬ fonowe, np. kwas trójchlorometylosulfonowy lub trójfluorometylosulfonowy, a takze kwas naftale- nosulfonowy, szczawiowy, pikrynowy, trój/etylosul- fonylo/-metan, pieciocyjanopropen, czterocyjano- propen, pieciocyjanocyklopentadien i dwunitroace- tonitryl, a ogólnie biorac zwiazki zawierajace gru¬ pe cyjanowa, nitrowa i/lub metoksykarbonylówa.Szczególnie korzystnie stosuje sie bromowodór.Do mieszaniny reakcyjnej mozna dodawac wolny kwas, ale korzystnie stosuje sie go w postaci addy¬ cyjnej soli z zasada zawierajaca azot. Odpowiedni¬ mi zasadami sa aminy alifatyczne, cykloalifatycz- ne, aromatyczne lub heterocykliczne, takie jak szesciometylenoczteroamina, dwufenyloamina, N- 8 -metyloanilina, dwumetyloanilina, pirydyna lub chi¬ nolina, pirydyna lub chinolina podstawiona np. jednym lub kilkoma nizszymi rodnikami alkilo¬ wymi, aralkilowymi, lub arylowymi, jedna lub 3 kilkoma nizszymi grupami dwualkiloaminowymi, takie jak pikoliny, 2-etylopirydyna, 2-propylopiry- dyna, 2,3-dwumetylopirydyna, 2,5-dwumetylopiry- dyna, 2,6-dwumetylopirydyna, kolidyny, 2-dwu me- tyloaminopirydyna, chinolina, izochinolina, 3-metyr loizochinolina, a takze pirazol, imidazol lub M- -metyloimidazol. Szczególnie korzystnie stosuje sie pirydyne, ewentualnie podstawiona chinoline, ewentualnie podstawiona lub imidazol, ewentualnie podstawiony. Korzystnie stosuje sie nadmiar za- sady w stosunku do ilosci kwasu.Zwiazek kompleksowy kwasu z organiczna za¬ sada azotowa mozna wytwarzac w srodowisku reakcyjnym, ochraniajac poczatkowo wyjsciowy sulfotlenek kwasu 6-aminopenicylanowego w roz- tworze w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym na drodze reakcji ze zwiazkiem zawierajacym rod¬ nik kwasowy, np. ze zwiazkiem zawierajacym chlorowiec, takim jak trójchlorek fosforu, piecio- chlorek fosforu, bromek acetylu, bromek propio- nylu, trójmetylochlorosilan, dwumetylodwuchlorosi- lan, trójmetylobromosilan lub trójetylobromosilan.Chlorowodór utworzony w tym poczatkowym sta¬ dium korzystnie wiaze sie za pomoca zasady, po¬ niewaz wówczas wytwarzenie bezwodnika kwasu jest latwiejsze oraz dlatego, ze pierscien sulfotlen¬ ku kwasu penicylanowego jest bardzo wrazliwy na wolny mocny kwas.Po wiazania tego kwasu nadaja sie zasadniczo wszystkie zasady za wyjatkiem zasad zawieraja- cych grupe wodorotlenowa, a wiec mozna stoso¬ wac np. weglan potasu lub amine wchodzaca w sklad soli cykloheksyloaminowej sulfotlenku kwa¬ su penicylanowego. Korzystnie jednak stosuje sie zasady azotowe rozpuszczalne w uzytym do reakcji 40 rozpuszczalniku organicznym i majace wartosc pKa wynoszaca 4—10. Utworzony poczatkowo chlo¬ rowodór moze uzupelniac lub stanowic kwas nie¬ zbedny przy powiekszaniu pierscienia sulfotlenku penicyliny. 45 Na 1 mol podstawionego w pozycji 6 sulfotlenku kwasu 6-aminopenicylanowego stosuje sie 1/4—4, korzystnie 1/3—1 mola kwasu, 1/4—4, korzystnie 1/3—1 równowaznika srodku ochraniajacego grupe karboksylowa, co najmniej 2, korzystnie 3—7 rów- 50 nowazników zwiazku zawierajacego krzem, albo gdy stosuje sie kompleks kwasu z zasada azotowa, wówczas stosuje sie 1/10—10 moli, korzystnie 1/4—4 moli tego kompleksu, 1/4—2, korzystnie 1/3—1 równowaznika srodka ochraniajacego grupe kar- 55 boksylowa, co najmniej 2, korzystnie 3—7 rów¬ nowazników zwiazku zawierajacego krzem i ko¬ rzystnie dodatkowa iloscia samej zasady, np. 1—10 moli, przy czym ta dodatkowa ilosc zasady jest tym wieksza, im wieksza ilosc kompleksu kwasu 60 z zasada uzyto. Przez okreslenie „jeden równowaz¬ nik" rozumie sie liczbe moli srodka chroniacego grupe karboksylowa lub zwiazku sililowego, po¬ trzebna teoretycznie do przereagowania z 1 molem sulfotlenku kwasu benzylopenicylanowego. .„. Wytwarzanie'bezwodnika kwasowego i reakcje/ / 9 powiekszania pierscienia prowadzi sie w bezwod¬ nym, obojetnym rozpuszczalniku organicznym. Od¬ powiednimi rozpuszczalnikami sa np. acetonitryl, chlorobenzen, toluen, dwuerylometylosulfonamid, dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, 1-2,- -dwumetoksyetan, dioksan, eter dwuetytowy czte- roetylenoglikolu, nitrobenzen, cyjanek benzylu, octan butylu, octan izoamylu, szczawian dwuetylu, anizol, benzen czterochlorek wegla, sulfotlenek dwumetylu, keton metyloetylowy, keton metyloizo- butylowy, keton etyloizobutylowy i chlorowcoalka- ny, takie jak 1,2-dwuchloroetan, 1,1-dwuchloroetan, 1-bromo-l-chloroetan, 1,2,3-trójchloropropan, chlo¬ rek metylenu i chloroform. Szczególnie korzystnie stosuje sie dioksan.Reakcje rozszerzania pierscienia prowadzi sie w temperaturze 50^16Q°C, korzystnie 60—130°C, a zwlaszcza 70—110°C. Nie nalezy stosowac tempera¬ tury Wyzszej niz 160°C, aby uniknac powstawa¬ nia produktów rozkladu. Im nizsza jest tempe¬ ratura reakcji, tym dluzej trwa reakcja i np, w temperaturze 80°C, 90°C lub 100°C czas trwania reakcji wynosi odpowiednio okolo 24 godziny, 10 godzin i 6 godzin.Prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku korzystnie jest stosowac na 1 mol sulfotlenku pe- nicylanowego, np. sulfotlenku benzylopenicyliny, 1—4 moli kwasu, zwlaszcza bromowodoru lub chlo¬ rowodoru, 1,5—15 moli zasady zawierajacej azot, zwlaszcza a-pikoliny, przy czym ilosc dodanej za¬ sady jest zawsze wieksza od ilosci dodanego kwa¬ su, a takze 2—4 moli N,0-bis/trójmetylosililo/aceta- midu i prowadzic reakcje w temperaturze 80—100°C w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w dioksanie.Korzystnie jest równiez stosowac na 1 mol sul¬ fotlenku kwasu penicylanowego 1/3—1 równowaz¬ nika bromku acetylu lub trójbromku fosforu, 1,5— —15 moli zasady zawierajacej azot, zwlaszcza a- -pikoliny, przy czym ilosc zasady powinna byc zawsze wieksza od ilosci powstajacego kwasu i 1,5—3 moli N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu albo N,N-dwu/trójmetylosililo/-mocznika.Po zakonczeniu reakcji powiekszania pierscienia otrzymany zwiazek A3-dezacetoksycefalosporanowy ulega w mieszaninie reakcyjnej hydrolizie i wy¬ osobnia sie go w postaci wolnego kwasu lub soli znanymi sposobami, np. przez ekstrakcje i/lub kry¬ stalizacje. Tak np. jezeli reakcje prowadzi sie w organicznym rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda; wówczas mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i ekstrahuje woda przy wartosci pH 7, przy czym wartosc te uzyskuje sie dodajac np. roz¬ cienczonego wodnego roztworu wodorotlenku po¬ tasowego, a nastepnie wodny roztwór plucze sie organicznym rozpuszczalnikiem, np. octanem bu¬ tylu.Z wodnego roztworu otrzymany produkt w po¬ staci wolnego kwasu lub jego soli wyosobnia sie kilkoma sposobami. Pierwszy z nich polega na do¬ daniu wodnego roztworu kwasu i oddzieleniu wy¬ traconego kwasu dezacetoksycefalosporanowego. Órugi sposób polega na ekstrahowaniu organicz¬ nym rozpuszczalnikiem przy wartosci pH ponizej 4,5, odparowaniu wysiagu i przekrystalizówaniu 9 003 otrzymanego kwasu. Trzeci sposób polega na do¬ daniu n-butanolu, usunieciu wody i wykrystalizo¬ waniu soli potasowej kwasu z roztworu w n-bu¬ tanolu. Czwarty sposób polega na, tym, ze wodny roztwór ekstrahuje sie organicznym rozpuszczal¬ nikiem przy wartosci pH ponizej 4,5, po czym do¬ daje sie soli metalu alkalicznego, np. octanu pota¬ sowego, albo roztworu soli metalu alkalicznego, np. 2-etyloheksanolanu potasowego lub amdny, np. trój- w etyloaminy albo cykloheksyloaminy w organicznym rozpuszczalniku i oddziela wytracony osad soli kwasu z metalem alkalicznym lub amina. Inny wreszcie sposób polega na tym, ze roztwór ekstra¬ huje sie organicznym rozpuszczalnikiem przy war- tosci pH ponizej 4,5 i wytraca kwas dezacetoksy- cefalosporanowy przez dodanie niepolarnego roz¬ puszczalnika organicznego, np. eteru dwuetylowe- go lub cykloheksanu.Jezeli reakcje prowadzi sie w organicznym roz- puszczalniku mieszajacym sie z woda, wówczas otrzymana pochodna kwasu A^dezacetoksycefalo¬ sporanowego mozna oddzielic przez wlanie miesza¬ niny reakcyjnej do wody i dodanie organicznego rozpuszczalnika. Po rozdzieleniu warstw, warstwe organiczna ekstrahuje sie ponownie woda przy wartosci pH 7 i polaczone roztwory wodne plu¬ cze organicznym rozpuszczalnikiem, np. octanem butylu i otrzymany roztwór przerabia jednym z podanych wyzej pieciu sposobów. Mozna tez po zakonczeniu reakcji odparowac organiczny roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, rozpus¬ cic bezpostaciowa pozostalosc w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda i nastepnie dodac wo¬ dy, doprowadzic wartosc pH do 7 za pomoca orga- nicznej zasady i oddzielic roztwór wodny odrzu¬ cajac roztwór organiczny. Roztwór wodny przemy¬ wa sie nastepnie organicznym rozpuszczalnikiem i postepuje dalej wedlug jednego z wyzej podanych pieciu sposobów. Mozna takze mieszanine po- 40 reakcyjna wlac mieszajac do wodnego roztworu kwasu o wartosci pH okolo 2 i odsaczyc wytra¬ cony kwas dezacetoksycefalosporanowy.Wydanjosc produktów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku rózni sie w zaleznosci od uzy- 45 tych reagentów i warunków reakcji i w przeli¬ czeniu na sulfotlenek penicyliny wynosi z reguly powyzej 45%, czesto 70%, a niekiedy powyzej 90% wydajnosci teoretycznej.Sulfotlenek kwasu 6-aminopenicylanowego stoso- 50 wane jako produkty wyjsciowe w procesie wedlug wynalazku mozna wytwarzac dzialajac w znany sposób na odzielajace im kwasy 6-aminopenicyla- nowe, podstawione w pozycji 6, srodkiem utlenia¬ jacym. Reakcje te prowadzi sie w obojetnym roz- 55 puszczalniku organicznym lub w wodzie, dzialajac na produkt wyjsciowy substancja bedaca zródlem aktywnego tlenu, np. nadjodanem sodowym, kwa¬ sem nadtlenowym, nadtlenkiem wodoru lub jodo- zobenzenem, w takiej ilosci, aby atom siarki w gru- 60 pie tiazolidynowej zostal utleniony i przeprowa¬ dzony w grupe SO.Otrzymany sulfotlenek wyosabnia sie znanymi sposobami. Bezwodniki kwasowe sulfotlenków kwa- 65 sów 6-aminopenicylanowych podstawionych w po- ) \80 003 li 12 zycji 6 mozna wytwarzac z kwasów lub ich soli znanymi metodami, korzystnie w srodowisku re¬ akcji wedlug wynalazku, np. za pomoca zwiazku krzemowego, stosowanego jako srodek odwadnia¬ jacy w celu usuniecia wody powstajacej podczas powiekszania pierscienia w czasteczce o budowie penamowej.Zwiazki o ogólnym wzorze 10, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a R'2 oznacza grupe o ogólnym wzorze 5, w którym R8, R4 i Mi maja wyzej podane znaczenie, lub R'f oznacza grupe o ogólnym wzorze 6, w którym R,, R4, R5, R+ i M2 maja wyzej podane znaczenie, albo R2 oznacza grupe o wzorze ogólnym 8, w którym Rs, R4, R5, R«, R7 i M, maja wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami nowymi.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku jako produkty wyjsciowe korzystnie sto¬ suje sie produkty otrzymywane z penicylin, które mozna latwo wytwarzac przez fermentacje, np. z benzylopenicyliny lub fenoksymetylopenicyliny, ale mozna tez stosowac inne penicyliny wytwa¬ rzane na drodze pólsyntetycznej. Po dokonaniu rozszerzenia pierscienia i otrzymaniu odpowiedniej ' pochodnej A3-dezacetoksycefalosporanowej mozna w razie potrzeby grupe 7-N-acylpwa zastapic w znany sposób inna grupa, powodujac odacylowa- nie i ponowne acylowanie w grupie 7-aminowej.W opisie i PL

Claims

zastrzezeniach okreslenie „nizszy" w odniesieniu do rodników alkilowych, alkoksylo- wych i alkanoilowych oznacza, ze rodniki te za¬ wieraja najwyzej 6, a korzystnie 1 lub 2 atomy wegla. W nizej podanych przykladach opisano dokladnie sposób wedlug wynalazku, przy czym w tych przy¬ kladach, w których wydajnosc otrzymanego kwasu A^T-fenyloacetamidodezacetc^ksycefalosporanowe- go oznacza sie na drodze prób mikrobiologicznych, kwas mozna wyosobniac z mieszaniny reakcyjnej w sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I. Przyklad I. Do 10,5 g (30 milimoli) sulfo- tlenku benzylopenicyliny dodaje sie kolejno 195 ml dioksanu, 25 ml (102 milimole) N,0-bis/trójme¬ tylosililo/-acetamidu, 6 ml (61 milimoli) cc-piko- liny i 5,2 ml (30 milimoli) bromowodorku a-piko- liny w postaci 5,8 m roztworu w dwu chlorome¬ tanie. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku ben¬ zylopenicyliny wytwarza sie w mieszaninie re¬ akcyjnej. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia (temperatura 102°C) pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi do temperatury 2Q°C i wlewa do 1500 ml wody z lodem, dodajac 650 ml octanu etylu i 50 ml octanu butylu i mie¬ szajac wlewa tyle 4 n roztworu wodorotlenku potasowego, aby wartosc pH mieszaniny wynosila 7. Mieszanine pozostawia sie do odstania, oddziela warstwe organiczna i warstwe wodna przemywa 300 ml octanu etylu i 50 ml octanu butylu. Wy¬ ciag organiczny laczy sie z oddzielona uprzednio warstwa wodna i ekstrahuje 200 ml 0,75 m wodne¬ go roztworu fosforanu potasowego, którego wartosc pH doprowadzono uprzednio do 7. Wyciag laczy sie z otrzymanym poprzednio glównym roztworem wodnym, otrzymujac roztwór zawierajacy 8,2 g 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (wydajnosc 83%) soli potasowej kwasu A3-7-feny- loacetamidodezacetoksycefalosporanowego, to jest A8-benzylodezacetoksycefalosporyny. Wydajnosc te okresla sie mikrobiologicznie, stosujac Escherichia coli jako próbny mikroorganizm. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 500^ml octa¬ nu butylu i mieszajac zakwasza 4 n kwasem siar¬ kowym do wartosci pH 2, po czym pozostawia do odstania i oddziela Warstwe organiczna. Wodna warstwe ekstrahuje sie 250 ml octanu butylu, wy¬ ciag laczy z oddzielona uprzednio warstwa orga¬ niczna i przesacza przez hydrofobowy saczek. War¬ stwe wodna, zawierajaca nieco -kwasu, A3-7-feny- loacetamidodezacetoksycefalosporanowego odrzuca sie, a do roztworu w octanie butylu dodaje sie, mieszajac energicznie, 2,65 g (27 milimoli) bezwod¬ nego silnie rozdrobnionego octanu potasowego i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze poko¬ jowej, po czym odsacza otrzymany osad, przemy¬ wa go mala iloscia octanu butylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C, otrzymujac 10,2 g soli potasowej kwasu A3-7-fe- nyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego. Bada¬ nie mikrobiologiczne produktu wykazuje, ze czy¬ stosc jego wynosi 85%, co oznacza, ze wydajnosc wynosi 23,5 milimola, co odpowiada 78% wydajnos¬ ci teoretycznej. ^mks/11*0/: 262 milimikrony /e1§/»i cm : 175/. Budowe produktu potwierdzaja wy¬ niki analizy widma w podczerwieni (IR) i widma magnetycznego rezonansu (PMR). PMR dla soli potasowej w D20 wynosi w czesciach na milion: 8:1,94 /s, /s, 3;/ 2,99 /d, J=18 Hz, 1/; 3,44 /D, J-18 Hz, 1/; 3,62 /s, 2/; 4,97 d/, J=4,5 Hz, 1/; 5,58 /d, J:4,5 Hz, 1/; 7,27 /s, 5/. Jako wskaznik porównawczy stosuje sie sól sodowa kwasu 2,2- -dwumetylo-2-silapentylosulfonowego-5. Przyklad II. a) 1,05 g (3 milimole) sulfo¬ tlenku benzylopenicyliny dodaje sie do mieszaniny roztworu 3,0 milimoli bromowodoru w 20 ml dio¬ ksanu i 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/trójmetylo- sililo/-acetamidu. Zwiazek trójmetylosililowy sul¬ fotlenku benzylopenicyliny wytwarza sie w mie¬ szaninie reakcyjnej, która ogrzewa sie w tempera¬ turze 102°C i kontroluje przebieg reakcji na dro¬ dze chromatografii cienkowarstwowej. Po uplywie 6 godzin w lnieszanirfie nie stwierdza sie sulfo¬ tlenku penicyliny. Próbki po 5 ml wlewa sie do 35 ml 0,75 m roztworu wodnfego fosforanu pota¬ sowego, doprowadzonego do wartosci pH 7. Wodny roztwór przemywa sie 10 ml octanu etylu i roz¬ ciencza woda do objetosci 50 ml. Zawartosc soli potasowej kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego w wodnym roztworze oznacza sie bezposrednio na drodze mikrobiologicznej, sto¬ sujac jako próbny mikroorganizm Escherichia coli. Po uplywie 6 godzin wydajnosc kwasu A3-7-feny- loacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 47%. b) Powtarza sie próbe opisana w ustepie a), sto¬ sujac zamiast 20 ml dioksanu x8 ml toluenu i 2 ml 1,5 m roztworu bromowodoru w dioksanie. Próba mikrobiologiczna wykazuje, ze wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalospo- ranowego wynosi 46% wydajnosci teoretycznej. c) Powtarza sie próbe opisana w ustepie a), lecz13 stosujac dodatkowe 0,9 ml (9 milimoli) a-pikoliny, przy czym wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetami- dodezacetoksycefalosporanowego wynosi 82%. Przyklad III. Do 1,05 g (3 milimole) sulfo- tlenku benzylopenicyliny dodaje sie kolejno 20 ml dioksanu, 3,2 ml (13 milimoli N,0-bis/trójmetylo- sililo/-acetamidu i 0,57 g (3 milimole) kwasu p- -toluenosulfonowego. Zwiazek trójmetylosilowy sulfotlenku benzylopenicyliny wytwarza sie w mie¬ szaninie reakcyjnej, która ogrzewa sie w tempe¬ raturze 101°C w ciagu 6 godzin, co powoduje cal¬ kowity zanik sulfotlenku. Postepujac dalej w spo¬ sób opisany w przykladzie II, otrzymuje sie kwas A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowy z wydajnoscia wynoszaca 41% wydajnosci teoretycz¬ nej. Przyklad IV. a) Mieszanine 2,1 g (6 milimoli) sulfotlenku benzylopenicyliny, 20 ml chloroformu, 20 ml '(200 milimoli) a-pikoliny, 8 ml (33 milimole) N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu i 1,6 ml (5,8 milimola) stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie w temperaturze 83°C, przy czym w mieszaninie powstaje pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny. Po uplywie 24 godzin, postepu¬ jac w sposób opisany w przykladzie II, stwierdza sie, ze wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidode- zacetoksycefalosporanowego wynosi 12%. b) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie a), lecz stosuje sie 6,4 ml (26 milimolo) N,0-dwu/trój- metylosililo/-acetamidu, a zamiast kwasu siarko-, wego dodaje sie 1,14 g (6 milimoli) kwasu p-to- luenosulfonowego. Po 24 godzinach ogrzewania w temperaturze 83°C badania przeprowadzone w spo¬ sób opisany w przykladzie II wykazuja, ze wy¬ dajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego wynosi 15%. c) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie a), lecz stosuje sie 5 ml (20 milimoli) N,0-dwu/trój- metylosililo/-acetamidu, a zamiast 1fi ml kwasu siarkowego dodaje sie 2 ml 3,3 m roztworu chlo¬ rowodoru a-pikoliny (6,6 milimola) w dwuchloro- etanie. Po 24 godzinach ogrzewania w temperatu¬ rze 85°C wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamido- dezacetoksycefalosporanowego wynosi 53%. Przyklad V. Mieszanine 1,05 g (3 milimole) sulfotlenku benzylopenicyliny, 10 ml cyjanku ben¬ zylu, 10 ml (100 milimoli) a-pikoliny. 3 ml 3,3 m roztworu chlorowodoru a-pikoliny (10 milimoli) w 1,2-dwuchloroetanie i 2,5 ml (10 milimoli) N,0- -dwu/trójmetylosililo/-acetamidu ogrzewa sie w temperaturze 95°C, wytwarzajac w mieszaninie re¬ akcyjnej pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny. Po uplywie 6 godzin wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalospo- ranowego wynosi 48%. PrzyJclad VI. Postepuje sie w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie V, lecz stosu¬ jac 15 ml cyjanku benzylu i 5 ml (50 milimoli) a-pikoliny. Po 6 godzinach ogrzewania w tempe¬ raturze 95°C wydajnosc kwasu A3-7-fenyloaceta- midodezacetoksycefalosporanowego wynosi 48%. Przyklad VII. Postepuje sie w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie V, lecz sto¬ sujac 17,5 ml cyjanku benzylu, 2,5 ml (25 mili¬ moli) a-pikoliny i 2 ml 3,3 m roztworu chlorowo- 9003 f 14 doru a-pikoliny (6,6 milimola) w 1,2-dwuchloro¬ etanie. Po 6 godzinach ogrzewania w temperaturze 95% wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodeza- cetoksycefalosporanowego wynosi 48%. 5 Przyklad VIII. Mieszanine 1 g (3 milimole) sulfotlenku benzylopenicyliny, 15 ml cyjanku ben¬ zylu, 7,2 ml (72 milimole) pirydyny, 2,5 ml (10 mi¬ limoli) N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu i 0,27 ml (1 milimol) 3,3 m roztworu chlorowodorku a- io -pikoliny ogrzewa sie w temperaturze 90°C. Po - uplywie 6 godzin wydajnosc kwasu A3-7-fenyloace- tamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 38%. Przyklad IX. Mieszanine 1,05 g (3 milimole) sulfotlenku benzylopenicyliny, 20 ml cyjnku ben- 15 zylu, 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/trójmetylosililo/- -acetamidu i 0,24 g (1,5 milimola) bromowodorku pirydyny ogrzewa sie w temperaturze 90°C. Po uplywie 10 godzin wydajnosc kwasu A3-7-feny- loacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 20 54%. Przyklad X. Postepuje sie w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie IX, lecz za¬ miast 0,24 g bromowodorku pirydyny stosuje sie 0,48 g (3 milimole) tego zwiazku i dodaje sie 0,3 25 ml (3 milimola) a-pikoliny. Równiez i w tym przy¬ kladzie pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny wytwarza sie w mieszaninie re¬ akcyjnej. Po 10 godzinach ogrzewania w tempe¬ raturze 90°C wydajnosc kwasu A3-7-fenyloaceta- 30 midodezacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 59%. Wydajnosc te, jak w poprzednich przykladach, okresla sie na drodze mikrobiologicz¬ nej. Przyklad XI. Mieszanine 1,05 g (3 miiimole) 35 sulfotlenku benzylopenicyliny, 20 ml dioksanu, 2,5 ml (10 milimoli) N-0-dwu/trójmetylosililo/-aceta¬ midu, 0,48 g (3 milimole) bromowodorku pirydyny i 0,3 ml (3 milimole) a-pikoliny ogrzewa sie w temperaturze 85°C, wytwarzajac pochodna trójme- 40 tylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny w mie¬ szaninie reakcyjnej. Po uplywie 22 godzin mie¬ szanine wlewa sie do 150 ml 0,75 m roztworu wodnego fosforanu potasowego doprowadzonego do wartosci pH 7 i przemywa 50 ml chloroformu. 45 Wartosc pH wodnej warstwy doprowadza sie do 2 w obecnosci 50 ml octanu etylu, po czym roz¬ twór w octanie etylu plucze sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu octanu etylu otrzymuje sie 1 g kwasu A3-7-feny- 50 loacetamidodezacetoksycefalosporanowego, którego czystosc okreslona na podstawie widma rezonansu magnetycznego, przy uzyciu 2,6-dwuchloroacetofe- nonu jako odnosnika wynosi 56%. Przyklad XII. Mieszanine 1,05 g (3 milimo- 55 le) sulfotlenku benzylopenicyliny, 20 ml dioksanu, 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/trójm€tylosililo/-ace- tamidu, 0,5 — ml (3 milimole) 6 m roztworu bro¬ mowodorku a-pikoliny w dwuchlorometanie i 0,6 ml (6 milimoli) a-pikoliny ogrzewa sie mieszajac 60 w temperaturze 102°C, przy czym pochodna trój¬ metylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny wy¬ twarza sie w mieszaninie reakcyjnej. Po 6 godzi¬ nach mieszanine wlewa sie do mieszaniny 200 ml 0,75 wodnego roztworu fosforanu potasowego o 65 wartosci pH 7 i 50 ml octanu etylu. Warstwe wod-S0OO& 15 16 na przemywa sie 50 ml octanu etylu i po zakwa¬ szeniu do wartosci pH 2 ekstrahuje dwukrotnie 100 ml octanu etylu, po czym wyciag suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje octan ety¬ lu pod zmiejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 5 1,07 g kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksyce- falosporanowego, którego czystosc okreslona za pomoca analizy widma w ultrafiolecie i widma magnetycznego rezonansu wynosi 70%. Wydajnosc produktu wynosi 2,25 milimola, to jest 75% wy- 10 dajnosci teoretycznej. Przyklad XIII. 0,64 g (3,3 milimola) trójety- lobromosilanu dodaje sie do mieszaniny 1,05 g (3 milimola) sulfotlenku benzylopenicyliny, 20 ml dioksanu i 0,9 ml (9 milimoli) a-pikoliny, po czym 15 miesza sie w ciagu 1/2 godziny, powodujac wy¬ tworzenie sie trójety^losilowej pochodnej sulfotlen¬ ku benzylopenicyliny (analiza PMR). Nastepnie do¬ daje sie 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/trójmetylo- sililo/-acetamidu i mieszanine zawierajaca bromo- 20 wodorek a-pikoliny ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 1Ó2°C. Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie II, otrzymuje sie kwas A3- -7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowy z wydajnoscia wynoszaca 73% wydajnosci teoretycz- 25 nej (oznaczenie mikrobiologiczne). Przyklad XIV. a) Do mieszaniny 20 ml 0,15 m roztworu chlorowodoru (3 milimole) w dioksa¬ nie i 2,5 ml (*0,2 milimola) N,0-dwu/trójmetylo- sililo/-acetamidu dodaje sie lr05 g (3 milimole) 30 sulfotlenku benzylopenicyliny i ogrzewa mieszani¬ ne w ciagu 6 godzin w temperaturze 102°C, przy czym pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku ben¬ zylopenicyliny wytwarza sie w mieszaninie re¬ akcyjnej. Postepujac flalej w sposób opisany w 35 przykladzie II, otrzymuje sie kwas A3-7-fenyloace- tamidodezacetoksycefalosporanowy z wydajnoscia okolo 10%. b) Do mieszaniny 2 ml (3 milimole) 1,5 m roz¬ tworu chlorowodoru cyjanku benzylu, 2,5 ml (10 40 milimoli) N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu i 0,9 ml (9 milimoli) a-pikoliny w 19 ml cyjanku ben¬ zylu dodaje sie 1,05 g (3 milimole) sulfotlenku benzylopenicyliny i ogrzewa mieszanine w tempe¬ raturze 95°C w ciagu 6 godzin, po czym postepujac 45 w sposób opisany w przykladzie II otrzymuje sie kwas A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalospora- nowego z wydajnoscia wynoszaca 48% wydajnosci teoretycznej. Przyklad XV. a) Do 1,05 g (3 mililola) sul- 50 fotlenku benzylopenicyliny dodaje sie 18 ml diok¬ sanu, 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/trójmetylosililo/- -acetamidu i 0,9 ml (9 milimoli) a-pikoliny i po uplywie kilku minut wlewa 2 ml 1,5 m roztworu bromowodoru (3 milimole) w dioskanie. Otrzyma- 55 na mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 101°C w ciagu 6 godzin. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny w mieszaninie re¬ akcyjnej i postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie II, otrzymuje sie kwas A3-7-fenyloace- 60' tamidodezacetoksycefalosporanowy z wydajnoscia 97%. b) Mieszanine 1,05 g (3 milimole) sulfotlenku benzylopenicyliny, 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/ /trójmetylosililo/-acetamidu, 0,3 ml (3 milimola) 65 a-pikoliny i 0,25 ml (1,5 mililola) 6 m roztworu bromowodorku a-pikoliny w 20 ml dioksanu utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny powstaje w miesza¬ ninie reakcyjnej. Wydajnosc kwasu A3-7-fenyloace~ tamidodezacetoksycefalosporanowego, okresla jak w innych przykladach metoda mikrobiologiczna, wynosi 82% wydajnosci teoretycznej. c) Postepuje sie w sposób analogiczny do opisa¬ nego w ustepie b), lecz stosujac zamiast 0,3 ml a-pikoliny 0,9 ml (9 milimoli) tego zwiazku, a za¬ miast bromowodorku a-pikoliny 420 mg (milimole) kwasu bromooctowego. Pochodna trójmetylosililo¬ wa sulfotlenku benzylopenicyliny powstaje w mie¬ szaninie reakcyjnej. Wydajnosc kwasu A3-7-feny- loacetamidodezacetoksyfalosporanowego wynosi 32%. d) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie c), lecz stosuje zamiast kwasu bromooctowego 700 mg (3 milimole) kwasu pikrynowego. I w tym przy¬ padku pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny powstaje w mieszaninie reakcyj¬ nej, a wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidode- zacetoksycefalosporanowego wynosi 47%. e) Postepuje sie sposób opisany w ustepie c), ale zamiast kwasu bromooctowego stosuje sie 875 mg (3 milimole) trójetylosulfonylo/-metanu (C2H5S02/ /3CH. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku ben¬ zylopenicyliny powstaje w mieszaninie reakcyjnej, a wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezace- toksycefalosporanowego wynosi 28%. Przyklad XVI. a) 530 mg (1,5 milimola) sul¬ fotlenku benzylopenicyliny miesza sie z 10 ml dioksanu i do zawiesiny dodaje 0,45 ml (4,5 mili¬ mola) a-pikoliny, po czym klarowany roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i silnie mieszajac dodaje 0,05 ml (0,5 milimola) trójbromku fosforu, a nastepnie miesza w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 0°C. Bezwodnik sulfotlenku benzylopeni¬ cyliny i trójbromek fosforu wytwarza sie w mie¬ szaninie reakcyjnej. Nastepnie dodaje sie 0,9 ml (3,5 milimola) N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4,5 godziny, otrzymujac kwas A3-7- fenyloacetamidodezacetoksysefalosporanowy z wy¬ dajnoscia85%. **- b) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie a), lecz stosujac zamiast trójbromku fosforu 0,05 ml (0,5 milimola) vromku acetylu. Jako produkt po¬ sredni otrzymuje sie acetylobezwodnik sulfotlenku benzylopenicyliny, a wydajnosc kwasu A3-7-feny- loacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 87%. c) Postepuje sie w sposób opisany w*ustepie b), lecz do mieszaniny w temperaturze pokojowej do¬ daje sie bromku acetylu. Wydajnosc kwasu A3-7- -fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego wy¬ nosi 83%. d) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie b), ale zamiast a-pikoliny stosuje sie 0,36 ml (4,5 mi¬ limola) pirydyny. Wydajnosc kwasu A3-7-feny- loacetamidodezatoksycefalosporanowego wynosi 94%. e) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie d),89 003 17 ale zamiast 0,05 ml bromku acetylu stosuje sie 0,07 ml (1,0 milimol) tego zwiazku. Wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacotoksycefalospo- ranowego wynosi 92%. f) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie d), ale zamiast 0,05 ml bromku acetylu stosuje sie 0,14 ml (2,0 milimole) tego zwiazku. Wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetotesycefalospo- ranowego wynosi 93%. g) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie d), ale zamiast bromku acetylu stosuje sie 0,05 ml bromku oksalilu. Jako produkt posredni otrzy¬ muje sie bezwodnik oksalilowy sulfotlenku benzy- lopenicyliny, a wydajnosc kwasu A3-7-fenyloace- tamidodezacetoksycefalosporanowe^o wynosi 69%. h) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie e), ale zamiast dioksanu jako rozpuszczalnik stosuje sie 10 ml Toluenu. Acetylobezwodnik sulfotlenku benzylopenicyliny powstaje w mieszaninie reakcyj¬ nej, a wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidode- zacetoksycefalosporanowego wynosi 76%. i) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie s), ale zamiast dioksanu stosuje sie 10 ml octanu bu¬ tylu. Wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodeza- cetoksycefalosporanowego wynosi 78%. Przyklad XVII. Roztwór 10,5 g (30 milimoli) sulfotlenku benzylopenicyliny w 150 ml dioksanu i 7,2 ml (90 milimoli) pirydyny chlodzi sie do tem¬ peratury 6°C. Dodaje roztwór 1,4 ml (18,5 mili- mola) bromku acetylu w 50 ml dioksanu i mie¬ sza w ciagu 30 minut w temperaturze 5°C. Ace¬ tylobezwodnik sulfotlenku benzylopenicyliny wy¬ twarza sie w mieszaninie reakcyjnej. Nastepnie dodaje sie 18 ml (70 milimoli) N,0-dwu/trójmety- losililo/-acetamidu i utrzymuje mieszanine w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym chlodzi i wlewa do 1 litra 0,2 m roztworu wodnego fosforanu potasowego o war¬ tosci pH doprowadzonej do 7. Wartosci pH mie¬ szaniny dprowadza sie do 7 za pomoca 4 n roz¬ tworu wodorotlenku potasu, dodaje 600 ml octanu butylu i wytrzasa, a nastepnie pozostawia do od¬ stania. Warstwe wodna przemywa sie 400 ml octa¬ nu butylu, laczy popluczyny z oddzielona uprzednio warstwa organiczna i ekstrahuje 500 ml 0,75 m wodnego roztworu fosforanu potasowego, którego wartosc pH doprowadzono do 7 i wyciag laczy z oddzielona uprzednio warstwa wodna. Badania mikrobiologiczne za pomoca Escherichia coli i analiza widma w ultrafiolecie wykazuja, ze pola¬ czone roztwory wodne zawieraja 9,1 g soli po¬ tasowej kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksyce- falosporanowego, co stanowi 82% wydajnosci te¬ oretycznej. Sól ta wyosabnia sie w sposób opi¬ sany w przykladzie i, Otrzymujac 11,1 produktu o czystosci 67%, co oznacza 75% wydajnosci teore¬ tycznej. Przyklad XVIII, a) 530 mg (1,5 miliona) sul¬ fotlenku benzynopenicyliny miesza sie z 10 ml dioksanu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 0,45 ml (4,5 miliona) a-pikoliny, po czym otrzymany klarowny roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i silnie mieszajac dodaje w tej temperaturze w ciagu 30 minut 0,05 ml (0,7 milimola) bromku ace¬ tylu. Acetylobenzwodnik sulfotlenku bcnzylopeni- 18 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 cyliny wytwarza sie w mieszaninie reakcyjnej. Na¬ stepnie dodaje sie 1,35 g (6,6 milimola) N,N'-dwu/ /trójmetylosililo/-mocznika i mieszanine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godziny. Badanie mikrobiologiczne wykazuje, ze produkt zawiera kwas A3-7-fenyloacetamido-. dezacetoksycefalosporanowy w ilosci odpowiada¬ jacej 54% wydajnosci teoretycznej. b) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie a), ale zamiast bromku acetylu stosuje sie 0,05 ml " (0,5 milimola) trójbromku forforu. Jako produkt posredni powstaje zwiazek bezwodnika sulfotlenku benzylopenicyliny z trójbromkiem fosforu. Wydaj¬ nosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefa- losporanowego wynosi 33%. c) Powtarza sie próbe opisana w ustepie a), sto¬ sujac zamiast dioksanu 10 ml octanu butylu, a za¬ miast 0,7 milimoli bromku acetylu stosuje sie 0,12 ml (1,5 milimola) tego zwiazku. Wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 54%. d) Powtarza sie próbe opisana w ustepie a), sto¬ sujac zamiast a-pikoliny 0,36 ml (4,5milimola) pi- radyny, a zamiast bromku acetylu 0,22 ml (2,5 mi¬ limola) trójmetylobromosilanu. Jako produkt po¬ sredni powstaje pochodna trójmetylosililowa sul¬ fotlenku benzylopenicyliny, a wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 80%. e) 525 mg (i,5 milimola) sulfotlenku benzylope¬ nicyliny i 760 mg (3,7 milimola) N,N,-dwu/trójme\ tylosililo/-mocznika miesza sie z 10 ml toluenu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 0,12 ml (1,5 milimola) pirydyny o 0,12 ml (1,0 milimol) bromku benzoilu, po czym mieszanine utrzymuje sie w 'temperatu¬ rze 100°C w ciagu 5 godzin. Jako produkt posre¬ dni tworzy sie benzoilobezwodnik sulfotlenku ben¬ zylopenicyliny, a wydajnosc kwasu A*-7-fenylo- acetamidodezacetoksycefalosporanowego - wynosi 57%. f) Postepujac w sposób opisany w ustepie e) prowadzi sie próby stosujac zamiast bromku ben- Tabl 1 Podana pochodna kwasowa Nazwa 1. Bromek trójchloro- | acetylu 2. Chlorek trójchloro- acetylu 3. Bromek propionylu 4. Fosgen 5. Chlorek tionylu 6. Bromek tionylu 7. Chlorek p-tolilo- sulfonylu 8. Trójbromek boru 9. Trójbromek glinu 10. Czterobromek krzemu 11. Czterobromek ger¬ manu ica 1 Ilosc 1,0 1,0 1,0 0,5 0,55 1,0 0,37 0,34 0,25 0,25 0,25 Wydajnosc 67 1 67 75 31 32 67 21 "¦ 81 40 73 8219 Dodana pochodna kwasowa Nazwa 12. Czterobromek cyny 13. Pieciobromek fo¬ sforu 14. Tlenobromek fo¬ sforu 15. Tiobromek fosforu 16. Pieciobromek wol¬ framu * Ilosc 0,25 0,2 0,33 0,37 0,2 Wydajnosc 26 82 75' 74 56 zoilu pochodne kwasowe wymienione w tablicy 1, w której podane równiez ilosci milimoli dodanego zwiazku oraz wydajnosc otrzymanego kwasu A3-7- -fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego w %wydajnosci teoretycznej. Podczas prowadzonych reakcji powstaja jako produkty posrednie zwiazki o charakterze bez¬ wodników sulfotlenku benzylopenicyliny z kazdym z uzytych zwiazków kwasowych. Przyklad XIX. 525 mg (1,5 milimola) sulfo¬ tlenku benzylopenicyliny i 1,4 g (7 milimoli) N,N'- -dwu/trójmetylosililo/-mocznika miesza sie z 10 ml dioksanu i do otrzymanej zawiesiny dodaje 0,35 ml (2 milimole) 6 m roztworu bromowodorku a-piko- liny w dwuchloroetanie, po czym mieszanine utrzy¬ muje sie w temperaturze 100°C w ciagu 4 godzin. Vty czasie reakcji powstaje trójmetylosililowa po¬ chodna sulfotlenku benzylopenicyliny, a wydajnosc otrzymanego kwasu As-7-fenyloacetamidodezace- toksycefalospóranowego, okreslona jak w przykla¬ dzie II, wynosi 80% wydajnosci teoretycznej. Przyklad XX. a) 525 mg (1,5 milimola) sul¬ fotlenku benzylopenicyliny i 1,05 g (5 milimoli) N,N'-dwu/trójmetylosililo/-mocznika miesza sie z 10 ml dioksanu, dodaje 0,25 ml (3 milimole) pi- » rydyny i 0,15 ml (1,6 milimola) trójmetylobromo- silanu i ogrzewa mieszanine w temperaturze 100°C w ciagu 4,5 godzin. W mieszaninie reakcyjnej two¬ rzy sie trójmetylosililowa pochodna sulfotlenku benzylopenicyliny, a wydajnosc otrzymanego kwa- v su A*-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporano- wego, ustalona 'droga mikrobiologiczna, wynosi 83%. b) Powtarza sie próba opisana w ustepie a), lecz stosujac zamiast pirydyny 0,16 ml (1,6 milimola) a-pikoliny. Wydajnosc produktu wynosi 85%. c) Powtarza sie próbe opisana w ustepie a), lecz zamiast N,N'-dwu-/trójmetylosililo/-mocznika sto¬ suje sie 0,83 ml (3,4 milimola) N,0-dwu/trójmetylo- sililo/-acetamidu. Wydajnosc kwasu A3-7-feny- loacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 69%. Przeklad XXI. 525 mg (1,5 milimola) sulfo¬ tlenku benzylopenicyliny i 1,05 g (5 milimoli) N,N'- -dwu/trójmetylosililo/-mocznika miesza sie z 10 ml octanu butylu i dodaje 0,23 ml (2,3 milimola) a-pi¬ koliny i 0,2 ml (2,2 milimola) trójmetylobromosilanu. W mieszaninie reakcyjnej powstaje trójmetylosili¬ lowa pochodna sulfotlenku benzylopenicyliny. Mie¬ szanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 4,5 godzin, otrzymujac kwas A3-7rfenyloacetamido- dezacetoksycefalosporanowy z wydajnoscia 78%. 1003 20 Przyklad XXII. Mieszanine 1,05 g (3 mili¬ mole) sulfotlenku benzylopenicyliny, 3,1 ml (15 milimoli) szesciometylodwusilazanu, 6 ml 0,5 n roztworu bromowodoru w dioksanie i 14 ml dioksa- 5 nu ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 4,5 godzin. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny powstaje w srodowisku reakcji. Wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezace- toksycefalosporanowego wynosi 48%. 10 Przyklad XXIII, a) Mieszanine 1,05 g (3 mi¬ limola) sulfotlenku benzylopenicyliny, 18 ml dio¬ ksanu, 0,9 ml (9 milimoli) a-pikoliny, 2,6 g (10 mi¬ limoli) N,0-dwu/trójmetylosililo/-trójfluoroacetami- du i 2 ml 1,5 m roztworu bromowodoru w dio- 15 ksanie utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin. Pochodna trój¬ metylosililowa sulfotlenku benzylopenicyliny po¬ wstaje w srodowisku reakcji, a wydajnosc kwasu ( A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego 20 wynosi 73%. b) Powtarza sie próba opisana w ustepie a), lecz zamiast N,0-dwu/trójmetylosililo/-trójfluoroaceta- midu stosuje sie 1,8 g (10 milimoli) N,N'-dwu- /trójmetylosililo/-karbodwuimidu. W srodowisku 25 reakcji powstaje pochodna trójmetylosililowa sul¬ fotlenku benzylopenicyliny, a wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 14%. Przyklad XXIV. 0,05 g (3 milimole) sulfo- 30 tlenku) benzylopenicyliny miesza sie z 15 ml dio¬ ksanu, 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/-trójmetylosi- lilo/-acetamidu, 1,2- ml (9 milimoli) 2-metylochi- noliny i dodaje 6 ml 0,5 m roztworu bromowodoru w dioksanie, po czym mieszanine ogrzewa sie w 35 temperaturze 100°C w ciagu 4,5 godziny.'W srodo¬ wisku reakcji powstaje pochodna trójmetylosililo¬ wa sulfotlenku benzylopenicyliny, a zawartosc utworzonego kwasu A3-7-fenyloacetamidodezace- toksycefalosporanowego, okreslona w sposób poda- 40 ny w przykladzie II za pomoca Escherichia coli, f odpowiada wydajnosci produktu wydnoszacej 49% wydajnosci teoretycznej. Próbe te powtarza sie stosujac zamiast 2-mety- lochinoliny zasady wymienione w tablicy 2, przy 45 czym osiaga sie wydajnosc kwasu A3-7-fenyloace- tamidodezacetoksycefalosporanowego podana rów¬ niez w tablicy 2. Tablica 2 Dodana zasada Nazwa 1. Dwufenyloamina 2. Anilina 3. N-metyloanilina 4. Szesciometyleno- czteroamina 5. 3-metylopirydyna 6. 4-metylopirydyna 7. 2,3-dwumetylopiry- dyna 8. 2,6-dwumetylopiry- dyna Ilosc (milimole) 3 9 9 2,25 9 9 9 9 Wydajnosc produktu (%) 54 58 53 73 75 82 80 52/ 21 Dodana zasada • Nazwa 9. 2-etylopirydyna 10. 2-propylopirydyna 11. 4-benzylopirydyna 12. 4-fenylopirydyna 13. 2-dwumetyloamino- pirydyna 14. 1,3,5-kolidyna 15. Chinolina 16. Izochinolina 17. 3-metyloizochinoli- na 18. Pirazol 19. Imidazol 20. N-metylpimidazol Ilosc (milimole) 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 3 3 Wydajnosc produktu CO 68 85 75 81 84 84 84 89 72 | 54 69 87 Przyklad XXV. a) Mieszanine 525 mg (1,5 milimola) sulfotlenku benzylopenicyliny, 10 ml to¬ luenu, 0,12 ml (1,5 milimola/ piradyny, 1,45 ml (9 milimoli) N-metylo-N-trójmetylosililoacetamidu i 0,35 ml 6 roztworu bromowodorku a-pikoliny w dwuchloromezanie ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin. Pochodna trójmetylosili- lowa sulfotlenku benzylopenicyliny powstaje w srodowisku reakcji, a *wydajnosc kwasu A3-7-fe- nyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego wyno¬ si 58% wydajnosci teoretycznej. b) Postepuje sie w sposób Nopisany w ustepie a), lecz zamiast Njmetylo-N-trójmetylosililoacetamidu stosuje sie 1,7 ml (9,2 milimola) N-metyJo-N-trój- metylosililotrójfluoroacetamidu. Wydajnosc kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego wynosi 86%. Przyklad XXVI. Mieszanine 1,05 g (3 mili¬ mole) sulfotlenku benzylopenicyliny, 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/trójmetalosililo/-acetamidu, 0-,6 ml (6 milimoli) a-pikoliny i 0,5 ml 6 m roztworu * bromowodorku a-pikoliny w chlorku metylenu oraz 20 ml dioksanu utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin. Trójmetylosililowa pochodna sulfotlenku benzylo¬ penicyliny powstaje w srodowisku reakcji, o wy¬ dajnosci kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego, okreslona metoda mikrobiolo¬ giczna w sposób opisany w przykladzie II, wy¬ nosi 82%. Postepujac w sposób analogiczny przeprowadza sie reakcje stosujac zamiast dioksanu rozpuszczal- Tablica 3 Rozpuszczalnik 1,2,3-trójchloropropan . toluen N,N-dwumetyloacetamid t dwuetylometylosulfonamid chlorobenzen octan izoamylu octan butylu Wydajnosc produktu % 40 41 44 1 49 52 60 64 | 003 22 Rozpuszczalnik szczawian dwuetylu ' anizol 1,2-dwumetoksyetan eter dwumetylowy glikolu czteroetylenowego eter dwumetylowy glikolu trójetylenowego Wydajnosc produktu (%) 82 81 58 81 64 | niki wymienione w tablicy 3. W tablicy tej po¬ dano równiez wydajnosc otrzymanego kwasu A3-7-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowego, 15 wyrazone w procentach wydajnosci teoretycznej. Przyklad XXVII. 1,3 g (3 milimole) sulfo¬ tlenku 2-etoksynaftylopenicyliny, 2,5 ml (10 mili¬ moli) N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu, 0,3 ml (3 milimole) a-pikoliny i 0,25 ml (1,5-milimola) 20 6 m roztworu bromowodorku a-pikoliny w chlorku metylenu rozpuszcza sie w 20 ml dioksanu. W mie¬ szaninie reakcyjnej powstaje pochodna trójmetylo¬ sililowa sulfotlenku 2-etoksynaftylopenicyliny. Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlo- 25 dnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym wlewa do zimnej mieszaniny 200 ml 0,75 n roztworu fo- \ ^ sforanu potasowego, którego wartosc pH dopro¬ wadzono do 7. Wartosc pH mieszaniny nastawia sie za pomoca 4 n roztworu Wodorotlenku pota- 30 sowego na 7, wytrzasa mieszanine i pozostawia do odstania. Wodna warstwe przemywa sie 1)0 ml octanu etylu, zakwasza 4 n kwasem sodowym do wartosci pH 2 i ekstrahuje dwiema porcjami po 100 ml octanu etylu. Wyciag suszy sie nad siar- 35 czanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 490 mg produktu, który wedlug analizy PMR przy uzyciu jako odnosnika 2,6-dwuchloroacetofenonu, zawiera 80% kwasu A3-7-etoksynaftoamido/-dezacetoksyce- 40 falosporanowego, co oznacza 31% wydajnosci teore¬ tycznej. Przyklad XXVIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXVII, stosujac 1,1 g (3 milimole) sulfotlenku ftalimidopenicyliny i zamiast 4d 0,25 ml roztworu bromowodorku a-pikoliny i 0,3 ml a-pikoliny stosujac 0,5 ml (3 milimole) 6 m roztworu bromowodorku a-pikoliny w chlorku me¬ tylenu. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku ftalimidopenicyliny powstaje w srodowisku reakcji. 50 Postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie XXVII, otrzymuje sie 880 mg kwasu A3-7-ftali- midodezacetoksycefalodporanowego o czystosci 84%. co stanowi 72% wydajnosci teoretycznej. Przyklad XXIX. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XXVII, stosujac 1,3 g (3 mili¬ mole) sulfotlenku benzenosulfonamidometylopeni- cyliny. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzenosulfonamidometylopenicyliny powstaje w srodowisku reakcji i otrzymuje sie 1,3 g kwasu A3-7-benzenosulfonamidometylodezacetoksycefalo- sporanowego o czestosci 63%, co oznacza wydaj¬ nosc 66%. Przyklad XXX. a) Do 1,1 g (3 milimole) sul- 65 fotlenku fenoksymetylopenicyliny dodaje sie 20 ml89 903 23 dioksanu, 2,5 ml (10 milimoli) N,0-dwu/trójmetylo- sililo/-acetamidu, 0,6 ml (6 milimoli) a-pikoliny i 0,5 ml (3 milimole) 6 m roztworu bromowodorku a-pikoliny w chlorku metylenu. Pochodna trójme- tylosililowa sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny powstaje w mieszaninie reakcyjnej, która utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godzin i nastepnie przerabia dalej w sposób opisany' w przykladzie II. Wydajnosc kwasu A3-7-fenoksycetamidodezacetoksycefalospo- rariowego wynosi 71%. b) Postepuje sie w sposób opisany w ustepie a), ale mieszanine reakcyjna przerabia" sie w sposób opisany w przykladzie XXVII. Otrzymuje sie 860 mg kwasu A3-7-fenoksyacetamidodezacetoksycefa- losporanowego, którego czystosc ustalona analiza PMR wynosi 85%, co oznacza 70% wydajnosci te¬ oretycznej. Przyklad XXXI. Do zawiesiny 1,35 g (3 mi¬ limole) soli cykloheksyloamonowej sulfotlenku ben- zylopenicyliny w 15 ml dioksanu dodaje sie 2,8 ml (11 milimola) N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu i 6 ml 0,5 m roztworu bromowodoru w dioksanie. Pochodna trójmetylosililowa sulfotlenku benzylo- penivyliny powstaje w mieszaninie reakcyjnej. Mieszanine te utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica w ciagu 4,5 godziny, otrzyrnujac kwas A3-fenyloacetamidodezacetoksycefalosporanowy z wydajnoscia wynoszaca 55% wydajnosci teoretycz¬ nej. Przyklad XXXII. Wytwarzanie mieszanego bezwodnika sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny i kwasu octowego. a) Roztwór 0,28 ml (3 milimole) bromku acetylu w 5 ml 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie do roztwo¬ ru 1,1 g (3 milimole) sulfotlenku fenoksymetylo¬ penicyliny i 0,72 ml <9 milimoli) pirydyny w 20 ml 1,2-dwuchloroetanu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym przesacza i przesacz odparowuje do sucha, otrzymujac 1,08 g (2,6 mi¬ limola) mieszanego bezwodnika sulfotlenku fe¬ noksymetylopenicyliny i kwasu octowego. Widmo produktu w podczerwieni w chloroformie wyka¬ zuje pasma przy dlugosci fali 1820, 1800, i 1758 cm-1. Widmo PMR w CDCL8 wykazuje 8 : 1,35 ,/s, 3/; 1,74 /s, 3/; 2,32 /S, 3/; 4,55 /s, 2/; 4,61 /s, 1/; 5,17 /d, 1, J=4, 5 Hz/; 6,12 /q, 1, J=Hz 11 i J=4,5 Hz/; 6,98 /s, 5(/. b) 2,2 g (5 milimoli) mieszanego bezwodnika .sulfotlenku fenoksymetylopenicyliny i kwasu octo¬ wego rozpuszcza sie w 30 ml dioksanu, dodaje 3 ml (11,7 jnilimola) N,0-dwu/trójmetylosililo/-ace- tamidu, 1,1 ml (15 milimoli pirydyny i 0,6 ml dwu- chlorometanu zawierajacego 3,6 milimola bromo¬ wodorku a-pikoliny i mieszanine utrzymuje w sta¬ nie wrzenia pod chlodmica zwrotna w ciagu 4,5 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojo¬ wej i mieszajac wlewa do 400 ml 0,75 m wodnego roztworu fosforanu potasowego o wartosci pH 7 i 100 ml octanu etylu. Do mieszaniny dodaje sie tyle 4 n roztworu wodorotlenku potasu, aby osia¬ gnac wartosc pH 7, po czym wytrzasa i pozosta¬ wia do odstania. Wodna warstwe przemywa sie 100 ml octanu etylu, zakwasza 4 n kwasem siar¬ kowym do wartosci oH 2 i ekstrahuje 200 ml octa- 24 Tablica 4 10 15 20 25 35 40 60 Liczba milimoli uzy¬ tego N-0-dwu/trójme- tylosililo/-acetamidu 4,5 6 7,5 9 10 12,5 15 20 | 40 Wydajnosc produktu w % 0 56 82 85 . 85 70 46 21 ; ° x- . 1 nu etylu. Wyciag suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu i odprowuje pod zmniejszonym cisnieniem^ otrzymujac 1,28 g produktu, który zawiera 86% kwasu A3-7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospo- ranowego, co oznacza wydajnosc 63%. Przyklad ten wykazuje, ze bezwodnik wytwarza¬ ny jako produkt posredni moze byc wyosobniony z mieszaniny reakcyjnej i nastepnie stosowany do reakcji powiekszania pierscienia. Przyklad XXXIII. Mieszanine 1,05 g (3 mi¬ limole) sulfotlenku benzylopenicyliny. 0,9 ml (9 milimoli) a-pikoliny i roztwór 3,0 milimoli bro¬ mowodoru w dioksanie utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z róznymi iloscia¬ mi N,0-dwu/trójmetylosililo/-acetamidu, podanymi w tablicy 4, przy czym calkowita objetosc wynosi 2,4 ml. W tablicy 4 podano wydajnosc otrzyma¬ nego kwasu A3-'7-fenyloacetamidodezacetoksycefa- losporanowego. Wydajnosc produktu ustala sie metoda mikro¬ biologiczna, przy czym najwyzsza wydajnosc, wy¬ noszaca 85°/o wydajnosci teoretycznej, uzyskuje sie przy uzyciu 9—10 milimoli N,0-dwu/trójmetylosili- lo/-acetamidu. Zastrzezenia patentowe 45 1. Sposób wytwarzania kwasów A3-7-acyloami- dodezacetoksycefalosporanowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe acyloamidowa, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, ze sul- fotlenek kwasu 6-acyloamidopenicylanowego o wzo- 50 rze ogólnym 4, w którym Rt ma znaczenie poda¬ ne powyzej, a Y oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji z chlorow¬ copochodna o wzorze ogólnym R2Hal, w którym Ra oznacza grupe o wzorach 5, 6, 7, 8 lub 9, w 55 których Rs, R1,, R4, R*4, R5, R*5, Re, i R? sa takie same lub rózne i oznaczaja atom chlorowca lub R5 i R6 razem oznaczaja atom tlenu lub siarki, lub R1*, RV RJ5 i R7 oznaczaja nizsza grupe alki¬ lowa, grupe cykloalkilowa « 5—8 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa z rodnikiem alkilowym o 1—2 atomach wegla, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkilotio, grupe fenoksy- lowa lub fenyloalkoksylowa o 1—2 atomach wegla w rodniku alkoksylowym, przy czym grupy alki- 65 Iowa, alkoksylowa, cykloalkilowa, fenylowa, feny- l25 89 003 26 loalkilowa lub fenyloalkoksylowa moga byc pod¬ stawione jednym lub kilkoma podstawnikami ta-. kimi jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa dwualki- loaminowa, M1 oznacza atom boru, glinu lub fosfo¬ ru, M2 oznacza atom germanu lub cyny, a M3 ozna¬ cza atom fosforu lub wolframu, lub R2 oznacza grupe tionylowa, oksalilowa lub bezwodnikowa grupe p-toluenosulfonylowa, lub R2 oznacza atom wodoru lub kation metalu alkalicznego, pierwia¬ stka ziem alkalicznych lub pochodzacy od aminy, a Hal oznacza atom chlorowca otrzymujac bez¬ wodnik o wzorze ogólnym 10, w którym Rx ma znaczenie podane powyzej, a R'2 ma znaczenie podane dla R2 zdefiniowane powyzej, w którym R3—R7 i R'3—R'5 maja powyzsze znaczenie, a po¬ nadto oznacza grupe 6-acyloamidopenicylanylo-3- -sulfoksydokarbonyloksylowa o wzorze ogólnym 11, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, bez¬ wodnik o wzorze ogólnym 10 ogrzewa sie do tem¬ peratury co najwyzej 160°C w bezwodnym obojet¬ nym rozpuszczalniku z bezwodnym kwasem ta¬ kim jak bromowodór, chlorowodór, kwas p-tolueno- sulfonowy, kwas siarkowy, jodowodór, kwas nad¬ chlorowy, nadjodowy, azotowy, chlorowy, jodowy, selenowy, podstawiony chlorowcem kwas octowy, podstawiony chlorowcem kwas sulfonowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas pikry- nowy, kwasy C—H lub zwiazki zawierajace gru¬ py nitrowe, cyjanowe i/lub metoksykarbonylowe, w obecnosci zwiazku zawierajacego krzem o wzo¬ rach ogólnych 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, w których Xlf X2 d X3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—2 atomach wegla w rodniku alkilowym lub grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla, przy czym grupy alkoksylowa, fenylowa lub cyMoalkilowa moga byc podstawione jednym lub wieksza liczba podstawników takich jak ato¬ my; chlorowca, nizsze grupy alkilowe, nizsze gru¬ py alkoksylowe lub nizsze grupy dwualkiloamino- we, X4, X5, X6 i X7 sa takie same lub rózne i nie¬ zaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub gru¬ py weglowodorowe o 1—8 atomach wegla, lub X6 i X7 razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna i moga zawierac drugi heteroatom taki jak atom tlenu lub azotu, z tym, ze X6 i X7 razem nie zawieraja wiecej niz 16 atomów wegla i gdy X6 oznacza grupe alkilowa z trzeciorzedo¬ wym atomem wegla przylaczonym do atomu azo¬ tu X7 oznacza atom wodoru, X4 i X« razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone i grupa karbonylowa tworza piecio- lub szescioczlonowa grupe heterocykliczna z grupa etylenowa lub trój- metylenowa w pierscieniu, X8 i X9 oznaczaja gru¬ py weglowodorowe o 1—8 atomach wegla, 2t10 ozna¬ cza atom wodoru, grupe Weglowodorowa o 1—8 afomach wegla lub grupe o wzorze —Si=/X1X2Xs/, w którym Xlf X2 i X3 maja wyzej podane zna¬ czenie, Xlx oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, Z oznacza grupe alkilenowa o 3—18 ato¬ mach wegla, przy czym pomiedzy atomem azotu, a grupa Karbonylowa, do której jest przylaczona grupa Z znajduja sie co najmniej 3, ale nie wie¬ cej niz 5 atomów wegla, a n oznacza liczbe 1 lub 2 i przeprowadza in situ hydrolize otrzymanego zwiazku, po czym oddziela sie utworzony kwas A*- -7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowy, ewen¬ tualnie w postaci soli.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek zawierajacy krzem stosuje sie w ilosci co najmniej 1,5 molowego równowaznika na 1 mol sulfotlenku kwasu penicylanowego lub co najmniej 1 równowaznika molowego na mol bez¬ wodnika sulfotlenku penicylanowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek zawierajacy krzem stosuje sie w ilosci 2—4 molowych równowazników na mol sulfotlenku kwasu penicylanowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje powiekszenia pierscienia prowadzi sie w temperaturze 50—160°C, korzystnie w temperaturze 60—130°C. 10 15 20 25 30 35 \89 003 R, -CH-CH CHc C-CH, C00' (K 6 5/- -CH-CH 0=C- N - 7 ^ Wzór 2 lfcórl CH2 —CHo 7 &^ -CH-CH \2 CHc 0=C 8 0 N 5S CH2 3 ' CH2 Kzór3 Ri -CH-CH cfcH 3/2 o-c~N — cH-cooy feór4 fedrfi -a- Hzótr89 003 *3 Re R7-C- II 0 Wzór 8 Wzór 9 OL0- R,- 0 = Ri - 0= SlCU 0 t - CH - CH C(CH3)2 =C — N — CH-COORg Wzór W 0 -CH-CfT ^(CH^ =C-N — CH-C-0- 11 Wzór 11 CH3--^C CHs--_c.ni C2H50-bLa* C^HgO^01 )Hzór 12 Mzót 13 Wiór 1189 003 SiCl Wzór 15 CgHsO -^SiCl C2H50^ Wzór 16 SiCl 17 CH3. CH3- s/ SiCl CH„—SiCl C2H50' Wzór 18 *1 C-HflO / Wzór 19 N = C-0-Si-X2 i i X4 X3 Wzór 20 Xi ?1 X2-S1-N =C=N-Si-X2 l i x3 x3 Wzór 2 f i O II i-N-C-X5 3 ^4 »1 X2-Si-N-C=0 2 i \/ X, Z Wzór 22 Wzór 23 PL