PL88969B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych 1,2,4-triazoli o strukturze rezonansowej przedsta¬ wionej ogólnym wzorem 1, w którym R3 oznacza rodnik pirydylowy, rodnik alkilopirydylowy lub dwualkilopiry- dylowy o 1-3 atomach wegla w rodniku alkilowym lub 5 rodnik alkilofenylowy o 1-4 atomach wegla w rodniku alkilowym, a R5 oznacza rodnik pirydylowy, albo rodnik alkilopirydylowy lub dwualkilopirydylowy o 1-3 atomach wegla w rodniku alkilowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, ich 10 N-tlenki, jak równiez sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, a takze sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako srodki zmniejszajace za¬ wartosc k\v asu moczowego w surowicy i w moczu oraz jako 15 srodki do zwalczania dny.Zwiazki oogólnym wzorze 1,w którym R3 i R5 majawyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiaz- 20 kiem o ogólnym wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, po czym oUzymany produkt posredni o ogólnym wzorze 4, w którym R3 i R5 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu podwyzszonej temperatury. 25 Reakcje podstawionej hydrazyny o wzorze 2 z iminoes- trem o wzorze 3 prowadzi sie w rozpuszczalniku o niskiej temperaturze wrzenia, takim jak np. metanol, etanol lub nitrometan, albo w rozpuszczalniku o wyzszej temperatu¬ rze wrzenia, takim jak np. dekalina, ksylen lub sulfotlenek 30 dwumetylu. W pierwszym przypadku reakcje prowadzi sie w ciagu 3-20 godzin w temperaturze pokojowej lub pod¬ wyzszonej, np. utrzymujac mieszanine reakcyjna w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym otrzymany pro¬ dukt posredni o wzorze 4, w którym R3 i R5 maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie bez rozpuszczalnika w cia¬ gu 15-60 minut w temperaturze 125-300°C lub w srodowi¬ sku rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia w ciagu 1-20 godzin w temperaturze nieco nizszej. Jezeli reakcje zwiazku o wzorach 2 i 3 prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia, to moz¬ na uniknac koniecznosci wyosobnienia produktu posred¬ niego o wzorze 4 i caly proces prowadzi sie wówczas w tym rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny lub nieco nizszej, korzystnie wynoszacej 100-200°C, przy czym czas trwania reakcji zalezy od temperatury. Otrzymany produkt o wzorze 1, w którym R:l i R5 maja wyzej podane znaczenia, wyosobnia sie znanymi sposobami i oczyszcza np. przez krystalizacje z metanolu lub etanolu.Dna jest schorzeniem wystepujacym u ludzi i nizszych zwierzat, zwlaszcza ptaków i gadów. Schorzenie to jest powodowane przez zaburzenia, w przemianie puryny w organizmie, powodujace wystepowanie nadmiernych ilosci kwasu moczowego we krwi, ostre zapalenia stawów i odkladanie sie w chrzastkach stawowych kredowatych osadów, glównie w postaci moczanów lub kwasu moczo¬ wego. Kwas moczowy nie spelnia w organizmie zadnej roli biochemicznej i jedynie stanowi koncowy produkt prze¬ miany puryny. Wiadomo, ze zródlem powstania kwasu moczowego w organizmie sa purynowe zasady a-denina 88 96988969 3 i guanina, odgrywajace glówna role w róznego rodzaju procesach chemicznych. Kwas adenylowy i kwas guanylo- wy sa pod wplywem rozkladowego dzialania enzymów przeksztalcane w wolne zasady purynowe. Czesc wolnych zasad purynowych jest przeksztalcana w purynowe rybo- nukleotydy, a reszta ulega rozkladowi, dajac wolne zasady - ksantyne i hipoksantyne. Oba te zwiazki sa pod dziala¬ niem enzymu zwanego oksydaza ksantynowa przeksztal¬ cane w kwas moczowy, który jest wydalany z organizmu.Aczkolwiek biosynteze puryny w ludzkim organizmie 'mozna za pomoca zwiazków przeciwdzialajacych powsta¬ waniu glutaminy, mianowicie za pomoca azaseryny i 6- dwuazo-5-keto-l-norloucyny, zatrzymywac w stadium ry- botydu formyloglieynoimidowego, a to jednak ze wzgledu na towarzyszace temu procesowi reakcje uboczneniemoz¬ na tego sposobu stosowac w praktyce klinicznej.W ostatnich latach poznanoszeregsrodków farmaceuty¬ cznych umozliwiajacych regulowanie zawartosci kwasu moczowego u chorych cierpiacych na dne. Taknp. stwier¬ dzono, ze synteze kwasu moczowego mozna skutecznie hamowac stosujac srodek o nazwie allopurynol, to jest 4-hydroksypirazolo-[3,4-d]-pirymidyne, bedacaizomerem hipoksatyny. Allopurynol hamuje dzialanie oksydazy ksantynowej, który to enzym powoduje przeksztalcanie hipoksantyny i ksantyny w kwas moczowy.Bezposrednim skutkiem podawania tego srodkapacjentom cierpiacym na dne jest to, ze czesc kwasu moczowego, który normalnie znalazlby sie w moczu, ulega zastapieniu przez oksypury- ny, mianowicie hypoksantyne i ksantyne, dzieki czemu zawartosc kwasu moczowego w surowicy i wmoczuznacz¬ nie maleje.Innym znanym srodkiem stosowanym w celu zahamo¬ wania nadmiernej syntezy puryny i powodowanego tym nadmiernego wytwarzania kwasu moczowego, jest azatio- pryna. Poza tym do leczenia dnystosuje sie takie srodki jak kwas acetylosalicylowy, tiofenylopirazolidyne i fenylobu- tazoh. Wiekszosc tych znanych zwiazków stosowanych przy zwalczaniu dny lagodzi wprawdzie stan zapalny i zwiazane z nim objawy, ale nie ma zadnego wplywu na te czynniki, które wywoluja dnowe zapalenie stawów lub nadmierne gromadzenie sie kwasu moczowego.Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc korzystnie stosowane zapo¬ biegawczo przy zwalczaniu dny i do leczenia schorzen wywolanych nadmiernym tworzeniem sie kwasu moczo¬ wego, jak równiez jako srodki obnizajace cisnienie krwi.Zwiazki te podaje sie ssakom jako srodki lecznicze w po¬ staci preparatów, w których zwiazek taki jest dokladnie zmieszany lub zdyspergowany z farmakologiczniedopusz¬ czalnym nosnikiem, korzystnie w postaci srodka stalego, nadajacego sie do podawania doustnego, np. w postaci tabletek lub kapsulek, albo w postaci roztworów lub za¬ wiesin, takich jak syropy lub eliksiry. Stezenie substancji czynnej w srodku leczniczym moze byc rózne, zaleznie od potrzeb, ale korzystnie stosuje sie jednostkowe dawki srodków stalych zawierajace okolo 25-500 mg substancji 4 czynnej i srodki ciekle zawierajace 5-40% wagowych sub¬ stancji czynnej.Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami. Np. tabletki wytwarza sie mieszajac substancje czynna z obojetnym nosnikiem ewentualnie zawierajacym odpowiednia sub¬ stancje wiazaca, takim jak zywice, skrobie i cukry.Substa¬ ncje czynna mozna równiez umieszczac w zelatynowej kapsulce, ewentualnie z rozcienczalnikiem, albo mozna wytwarzac eliksiry, syropy lub zawiesiny, których zaleta io jest to, ze mozna im przez dodatek znanych, naturalnych lub syntetycznych substancji zapachowych nadawac od¬ powiedni zapach. Srodki te wytwarza sie korzystnie w ta¬ kiej postaci, abyumozliwialy stosowaniedziennychdawek substancji czynnej 30-1500 mg, zwlaszcza 100-800 mg.Przyklad. Ester iminometyipwy kwasu nikotynowego, otrzymany przez reakcje 8,3 g (0,08 mola) 4-cyjanopirydy¬ ny z 0,4 g metalicznego sodu w srodowisku metanolu, traktuje sie zawiesina 0,07 mola hydrazydu kwasu 2-mety- loizonikotynowego w 160 ml metanolu i otrzymany roz- twór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym chlodzi i odsacza wydzielony acyloamidrazon stanowiacy produkt posredni. Produkt ten ogrzewa sie w temperaturze 260°C w ciagu 15 minut,po czym chlodzi do temperatury pokojowej i przekrystalizo- wuje z mieszaniny aeetonitrylu z woda, otrzymujac 5-(4- pirydylo-)-3-(2-metylo-4-pirydylo)-l,2,4-triazol o tempe¬ raturze topnienia 245-248°C.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 3,5-dwu(2-metylo-4-pirydylo)-l,2,4-triazol o temperatu¬ rze topnienia 229-231°C, -(4-pirydylo)-3-(2,6-dwumetylo-4^pirydylo)-l,2,4- triazol o temperaturze topnienia 292-293DC, 3-(p-tolilo)-5-(4-pirydylo)-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 226-228°C, i -(4-pirydylo)-3-(4-pirydylo-l-oksydo)-l,2,4-triazol o temperaturze topnienia 332-334,5°C. którym R:) i R5 maja wyzej podane 55 znaczenie, poddaje sie dzialaniu podwyzszonej tempera¬ tury.88 969 RsT-N _ Rl=N u HcAr4 O R9C-NH-NHZ NH R5-C -OU Hzórb 0 NH R5-C-NH-NH-C-Rg PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 40 Sposób wytwarzania nowych 1,2,4-triazoli o strukturze rezonansowej przedstawionej ogólnym wzorem 1, w któ¬ rym R, oznacza rodnik pirydylowy, rodnik alkilopirydylo- wy lub dwualkilopirydylowy o 1-3 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym lub rodnik alkilofenylowy o 1-4 atomach 4? wegla w rodniku alkilowym, a R5 oznacza rodnik pirydylo¬ wy, rodnik alkilopirydylowy lub dwualkilopirydylowy o 1-3 atomach wegla w rodniku alkilowym, przy czym R3 i R5 równoczesnie nie oznaczaja rodników pirydylowych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym 50 R, ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, a W oznacza rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, po czym - otrzymany produkt posredni o ogólnym wzorze 4, w* PL