PL87129B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL87129B1 PL87129B1 PL1972152837A PL15283772A PL87129B1 PL 87129 B1 PL87129 B1 PL 87129B1 PL 1972152837 A PL1972152837 A PL 1972152837A PL 15283772 A PL15283772 A PL 15283772A PL 87129 B1 PL87129 B1 PL 87129B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- salt
- cephalosporin
- cyclohexanone
- cyclohexylamine
- derivative
- Prior art date
Links
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 31
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- -1 cephalosporin phosphoramidates Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 24
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 9
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 4
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 150000008039 phosphoramides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- HZWLVUKHUSRPCG-OOARYINLSA-M sodium;(6r,7r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(5r)-5-azaniumyl-5-carboxylatopentanoyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class [Na+].S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HZWLVUKHUSRPCG-OOARYINLSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N [chloro(methoxy)phosphoryl]oxymethane Chemical compound COP(Cl)(=O)OC NGFFLHMFSINFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YHZCTZGJKHNVQY-LURJTMIESA-N (2s)-2-(diethylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCN(CC)[C@@H](C)C(O)=O YHZCTZGJKHNVQY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJEHRMYJNACSLL-UHFFFAOYSA-N 1-[butoxy(chloro)phosphoryl]oxybutane Chemical compound CCCCOP(Cl)(=O)OCCCC ZJEHRMYJNACSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASVKMXAZUSSGQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(2-methylpropoxy)phosphoryl]oxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COP(Cl)(=O)OCC(C)C ASVKMXAZUSSGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWMBNBSQQGLAW-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(propoxy)phosphoryl]oxypropane Chemical compound CCCOP(Cl)(=O)OCCC MGWMBNBSQQGLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N Deacetylcephalosporin C Natural products S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C21 XWCFYHBHOFBVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N N,N-dimethyl-L-alanine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QCCNSXFQVAAQDA-UHFFFAOYSA-M P(=O)(OCC)(OCC)[O-].[Cl+] Chemical compound P(=O)(OCC)(OCC)[O-].[Cl+] QCCNSXFQVAAQDA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZICOYUIJYJDWFS-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)(=O)N.C1(CCCCC1)N Chemical compound P(O)(O)(=O)N.C1(CCCCC1)N ZICOYUIJYJDWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N bromophosphonic acid Chemical class OP(O)(Br)=O DWPHWVJZBHLVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WWDMDHUOYPEXQH-UHFFFAOYSA-N chloro(phenoxy)phosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(=O)OC1=CC=CC=C1 WWDMDHUOYPEXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N deacetylcephalosporin C Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@H]21 XWCFYHBHOFBVIV-JWKOBGCHSA-N 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)([O-])OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- MKRCVOZUOLJWFN-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-n-methylmethanamine Chemical class CN(C)P(N)(N)=O MKRCVOZUOLJWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCLURCISMZCOA-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphoryl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(P(N)(=O)N)C1=CC=CC=C1 YTCLURCISMZCOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLAHQGYFIXGJK-UHFFFAOYSA-N n-diaminophosphorylethanamine Chemical compound CCNP(N)(N)=O XZLAHQGYFIXGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych fosforoamidowych pochodnych cefalosporyny
zawierajacych atom fosforu na piatym stopniu utleniania, które stosuje sie jako pólprodukty do otrzymywania
antybiotyków cefalosporynowycru
Nowe fosforoamidowe pochodne cefalosporyny, zawierajace atom fosforu na piatym stopniu utlenienia
okreslone sa wzorem 1, w którym R! i R2 oznaczaja grupe fenylowa, fenoksylowa lub alkilowa o 1-4 atomach
wegla, a R6 oznacza grupe alkanoiloksylowa. Zwiazki te mozna otrzymac w postaci soli cykloheksyloamino-
wych. '
Pochodne cefalosporyny C otrzymuje sie zwykle z cefalosporyny C o wzorze 2, która wytwarza sie na
drodze fermentacji sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki
nr 3 093638, .
Cefalosporyna C jest malo aktywnym antybiotykiem i ma znacznie wieksze znaczenie jako substrat do
otrzymywania kwasu 7-aminocefalosporanowego, zwanego dalej 7-ACA. Kwas ten wytwarza sie znanym
sposobem, przez rozszczepienie, a stosuje sie jako pólprodukt do otrzymywania antybiotyków róznych
cefalosporynowych, jak na przyklad cefalotyna, cefalorydyna i cefaloglicyna, bedacych bardziej aktywnymi
antybiotykami niz cefalosporyna C.
Cefalosporyna C jest wiec zwiazkiem bardzo wartosciowym przy wytwarzaniu antybiotyków i dlatego tez
poszukuje sie odpowiednio wydajnych sposobów ekstrakcji cefalosporyny C z plynu hodowlanego uzyskiwanego
po oddzieleniu od stalej pozostalosci pofermentacyjnej, albo tez z eluatu otrzymywanego, na drodze przepusz¬
czenia plynu hodowlanego przez kolumne zawierajaca zywice absorbujaca lub adsorbujaca cefalosporyne C,
a nastepnie przemyciu kolumny wodnymi roztworami, w których rozpuszcza sie cefalosporyna C.
Opracowano juz wiele wydajnych sposobów ekstrakcji cefalosporyny C z plynu hodowlanego i z eluatu,
osiagajac wysoki stopien wyekstrahowania. Na przyklad, znany jest sposób otrzymywania 7-ACA z cefalospory.2 87129
ny C, wedlug którego grupe aminowa podstawiona do lancucha znajdujacego sie w pozycji 7 cefalosporyny C
acyluje sie za pomoca zwiazku zawierajacego grupe a-chlorowco- lub a,a-dwuchlorowcoalkanoilowa, w której
znajduje sie 2-4 atomów wegla, po uprzednim zablokowaniu grupy karboksylowej, nastepnie traktuje sie
srodkiem chlorowcujacym w celu przeprowadzenia znajdujacej sie w pozycji 7 grupy amidowej w grupe chlorow-
coiminowa, po czym grupe te przeprowadza sie w iminoeterr hydrolizowany z kolei do kwasu 7-aminocefalospo-
ranowego. Sposób ten ma dosc duze znaczenie, jednak prowadzi on do otrzymania kwasu 7-ACA, a nie do samej
cefalosporyny C. Istnieje wiec nadal potrzeba opracowania alternatywnego sposobu wyodrebniania cefalospory¬
ny C, badz innych aminopochodnych cefalosporyny z zanieczyszczonych lub wieloskladnikowych roztworów,
pozwalajacych na odzyskanie tych aminopochodnych.
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek chlorowcofosforowy o wzorze 3, w którym Ri i R2
maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu poddaje sie przy wartosci pH = 7,5—12,
w srodowisku wodnym dzialaniu cieklej mieszaniny zawierajacej pierwszorzedowe aminopochodne cefalospory¬
ny o wzorze 4, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie lub jej soli. Wartosc pH otrzymanego roztworu
wodnego pochodnej amidowej, zawierajacej atom fosforu na piatym stopniu utlenienia doprowadza sie do
ponizej 5, po czym pochodna fosforoamidowa ekstrahuje sie cyklohesanonem. W celu otrzymania soli do
pochodnej amidowej wydzielonej z roztworu cykloheksanonowego dodaje sie cykloheksyloamine.
Tak wiec roztwór fosforoamidu pochodnej cefalosporyny w cykloheksanonie mozna uzywac jako pólpro¬
dukt, albo tez odzyskiwac z niego wolne aminopochodne cefalosporyny, W tym drugim przypadku roztwór
fosforoamidu w cykloheksanonie pozostawia sie na pewien czas lub traktuje sie w srodowisku kwasnym lub
zasadowym substancja tworzaca sól, w celu stracenia soli. Alternatywnie, fosforoamid pochodnej cefalosporyny
mozna przeprowadzic w sól cykloheksyloaminowa, która po wytraceniu oddziela sie znanymi sposobami,
a nastepnie miesza sie z odpowiednim rozpuszczalnikiem lub rozcienczalnikiem przygotowujac do dalszej
obróbki. Na przyklad, cykloheksyloaminowa sól fosforoamidu pochodnej cefalosporyny mozna poddac dziala¬
niu chlorku acetylu w chlorku metylenu w obecnosci zasady, w wyniku czego powstaje mieszany bezwodnik
cefalosporyny, który mozna potraktowac pieciochlorkiem fosforu w celu otrzymania chloroiminy Chloroimine
mozna z kolei poddac reakcji z niskoczasteczkowym alkanolem otrzymujac iminoeter, który hydrolizuje sie
woda, odszczepiajac lancuch boczny i uzyskujac odpowiednia pochodna cefalosporyny-Pochodne te sa cennymi
pólproduktami stosowanymi do wytwarzania antybiotyków cefalosporynowych, takich jak cefalotyna, cefalory-
dyna i cefaloglicyna.
Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac w formie soli cykloheksyloaminowych. Jak wynika z dalszego opisu,
sole cykloheksyloaminowe tych zwiazków sa stosunkowo slabo rozpuszczalne w obojetnych rozpuszczalnikach
nie zawierajacych grup wodorotlenowych, a zwlaszcza w cykloheksanonie. co pozwala w prosty i wydajny
sposób wyodrebnic fosforoamid z frakcji cykloheksanonowej. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬
ku wydziela sie korzystnie w postaci soli cykloheksyloaminowych, poniewaz latwo mozna w ten sposób
otrzymac antybiotyk w postaci czystego ciala stalego.
Jako aminopochodna cefalosporyny w sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac dowolny zwiazek
o wzorze 4 rozpuszczalny w wodzie lub innym rozpuszczalniku odpowiednim do prowadzenia reakcji ze
zwiazkiem chlorowcofosforowym o wzorze 3. Czesto przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku poddaje sie
reakcji pochodne cefalosporyny rozpuszczone w wodnym plynie hodowlanym lub w roztworze wieloskladniko¬
wym, z których nalezy wydzielic jak najwieksza ilosc pochodnej. Oczywiscie w niektórych przypadkach sposób
wedlug wynalazku mozna stosowac w odniesieniu do pochodnych, w których grupa aminowa wystepuje
w postaci grupy -NH* bedacej czescia soli, w której zwiazana jest ona z odpowiednio ujemnie nakladowana grupa
wewnatrz tego samego zwiazku, na przyklad z grupa COCTIub z anionem pochodzacym z innego zwiazku.
Nowe pochodne fosforoamidowe zawierajace atom fosforu na 5 stopniu utleniania otrzymuje sie na drodze
reakcji pochodnej cefalosporyny zawierajacej grupe aminowa ze zwiazkiem fosforu o wzorze 3, w którym Ri
i R2 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza atom chloru lub bromu. Jako zwiazki o wzorze 3 stosuje sie
w praktyce chlorofosforan dwuetylowy, chlorofosforan dwurnetylowy, chlorofosforan dwufenylowy, chlorofos-
foran dwuizopropylowy, chlorofosforan dwuizobutyIowy, chlorofosforan dwubutylowy i inne Mozna tez
stosowac odpowiednie bromofosforany, lecz ze wzgledów ekonomicznych korzystniejsze jest stosowanie
chlorofosforanów.
Innymi przykladami zwiazków o wzorze 3 moga byc chlorowcofosfoniany i chlorowoofosflniany, takie jak
cfflorofosfonian o-metylo-metylowy, chjorofosfonian 0-etylo-etylowy.bhlbrofosfonian0^
chlorofbsfonian O-fenyl^
brb^nofosfonian dwuetylowy, chlorofosfonian dwufenylowy itp.
Jako zwiazki o wzorze 3 stosuje sie pochodne kwasu fosforowego, kwasu fosfonowego i kwasu fosfinowe
go. Jezeli dwa rodniki organiczne polaczone sa t pieciowartosciowym atomem fosforu poprzez atomy tlenu,87128 3
wówczas zwiazek taki nazywany jest chlorowcofosforanem. Chlorowoofosforan dwumetylowy oznacza zatem
zwiazek o wzorze 6. Odpowiedni fosforoamid wytwarzany sposobem wedlug wynalazku nazywany jest dla
wygody pochodna dwumetylofosforoamidowa.
Podobnie chlorowcofosfoniany oznaczaja zwiazki, w których jeden rodnik organiczny zwiazany jest
bezposrednia z atomem fosforu, zas drugi polaczony jest z nim przez atom tlenu. Bromofosfonian O-fenylo-feny*
Iowy oznacza wiec zwiazek o wzorze 6. Odpowiedni fosforoamid nazywany jest pochodna fenoksy-fenylofosfo-
hoamidowa.
Chlorowcofosfiniany zawieraja dwa rodniki organiczne bezposrednio polaczone z atomem fosforu. Chloro-
fosfinian dwucykloheksylowy oznacza zatem zwiazek o wzorze 7. Odpowiedni fosforoamid nazywany jest
pochodna dwucykloheksylofosfinoamidowa.
W razie potrzeby jako reagenty mozna tez uzyc chlorowcopochodne zawierajace fosfor trójwartosciowy
ulegajacy utlenieniu do pieciowartosciowego w mieszaninie reakcyjnej.
Sposób wedlug wynalazku polega na zmieszaniu cefalosporyny zawierajacej grupe aminowa z co najmniej
równomolowa w stosunku do pierwszorzedowych grup aminowych iloscia zwiazku fosforu o wzorze 3 w odpo¬
wiednim rozpuszczalniku przy wartosci pH powyzej 7,5. lecz nie za wysokim, aby nie zniszczyc struktury
0-laktamu wcefalosporynie. Dlatego tez utrzymuje sie wartosc pH ponizej 12, a korzystnie w granicach 8—10,
stosujac roztwór buforowy. Przy stosowaniu cefalosporyn w postaci kwasów lub soli, korzystnie jest prowadzic
reakcje w srodowisku wodnym, które moze byc rozcienczane dowolnym obojetnym rozpuszczalnikiem organicz
nym, mieszajacym sie z woda. Rozcienczanie takie korzystne jest w przypadku stosowania estrów pochodnych
cefalosporyny jako reagentów. Mozna tez jako rozpuszczalniki stosowac alkohole, takie jak metanol, etanol,
cykloheksanol itp., jezeli wyodrebnianie z fazy wodnej nie jest zasadniczym celem stosowania sposobu wedlug
wynalazku, na przyklad w przypadku potrzeby otrzymania fosforoamidu juz oczyszczonej pochodnej cefalospo¬
ryny zawierajacej grupy aminowe.
Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne, uzywane jako srodowisku reakcji w kombinacji z woda lub
zamiast wody mozna stosowac nitryle kwasów alifatycznych, jak na przyklad acetonitryl, ketony alifatyczne,,
takie jak aceton lub metyloetyloketon i inne. Temperatura reakcji nie jest parametrem krytycznym i mozna ja
zmieniac w szerokim zakresie. Najlepsze rezultaty uzyskuje sie prowadzac reakcje w temperaturze -25°C—80°C,
korzystnie w temperaturze 0—30°C.
Przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku do wyodrebnienia antybiotyków cefalosporynowych, zawie¬
rajacych grupe aminowa z zanieczyszczonych mieszanin wodnych korzystnie jest stosowac reagenty w postaci
soli metali alkalicznych lub soli amonowych, poniewaz sole te sa rozpuszczalne w wodzie. W razie potrzeby
mozna je takze stosowac w postaci wolnych kwasów.
Szczególnie interesujacymi reagentami poddawanymi obróbce sposobem wedlug wynalazku sa pochodne
cefalosporyny zawierajace grupy aminowe, a otrzymywane na drodze fermentacji, które trzeba wyodrebnic
z plynu hodowlanego lub innego zanieczyszczonego roztworu, stanowiacego ich roztwór lub w którym znajduja
sie w postaci zawiesiny. Przykladem tego typu reagentów jest cefalosporyna C. Fosforoamidy tych pochodnych
otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa bardzo uzyteczne jako pólprodukty przy wyodrebnianiu
antybiotyków ze srodowiska fermentacyjnego, w którym sie je hoduje-
Roztwory cykloheksanonowe fosforoamidów pochodnych cefalosporyny mozna stosowac jako pólproduk¬
ty przy wyodrebnianiu cennych zwiazków z ich mieszanin, badz tez jako prekursory wartosciowych antybioty¬
ków. Na przyklad, mozna je rozcienczac substancjami kwasnymi lub zasadowymi, takimi jak wodny roztwór
kwasu chlorowodorowego o wartosci pH 1-2 lub wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego o wartosci
pH 8-10, a nastepnie poddac dzialaniu soli zasadowej metalu alkalicznego, takiej jak octan sodowy, w celu
ponownego stracenia lub reagencji soli metalu alkalicznego pochodnej cefalosporyny, zawierajacej grupe
aminowa. Innym przykladem moze byc wykorzystanie cykloheksanonowego roztworu 7-acyloamidocefalospo-
ryny do otrzymywania odpowiedniej soli cykloheksyloamidowej przez dzialanie cykloheksyloamina na ten
roztwór i wytracenie soli. Sól te odsacza sie na drodze filtracji, wirowania lub innymi znanymi sposobami miesza
z odpowiednim rozpuszczalnikiem lub rozcienczalnikiem organicznym, poddaje reakcji z chlorkiem kwasu
karboksylowego w celu wytworzenia mieszanego bezwodnika, nastepnie dziala sie pieciochlorkiem fosforu
w obecnosci zasady w celu wytworzenia chloroiminy, na która z kolei dziala sie alkanolem zawierajacym
1-6 atomów wegla w celu utworzenia imihoeteru, który hydrolizuje sie woda w celu rozszczepienia lancucha po
stronie rodnika acylowego otrzymujac jako produkt zwiazek posiadajacy podstawowy uklad pierscieniowy.
Zwiazki te, takie Jak 7-ACA z cefalosporyny C itp. mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej przez stracenie Ich
soli z kwasem p*toluenosulfonowym. Sole takich zwiazków mozna ponownie acylowac znanymi sposobami
w celu otrzymania róznych znanych antybiotyków, takich jak cefalotyna, cefaloglicyna, cefaleksyna itp
Korzystnie Jest prowadzic te reakcje pomiedzy PCI5 a bezwodnikiem fosforoamidu lub jego sola
cykloheksylbaminowa w obecnosci zasady organicznej tak dlugo, aby reakcja zasadniczo dobiegla do konca, to4 87129
znaczy od okolo 15 minut do okolo 3 godzin. Nastepnie produkt poddaje sie kolejno dzialaniu niskoczasteczko-
wego alkanolu, takiego jak na przyklad metanol, etanol itp* i wody*
Jako zasade organiczna mozna stosowac wiele zwiazków organicznych zawierajacych azot. Korzystne jest
stosowanie drugo- i trzeciorzedowych amin o wartosci pKa mniejszej niz 8, takich jak pirydyna, piperydyna
i trójalkiloaminy, jak na przyklad trójetyloamina, trójbutyloamina itp. oraz dwualkiloaryloaminy, jak na
przyklad dwumetyloalanina, dwuetyloalanina itp, jak równiez wielu innych znanych zwiazków.
Czas reakcji z alkanolem i woda nie jest parametrem o istotnym znaczeniu i moze sie zmieniac w szerokich
granicach. Ogólnie biorac, korzystnie jest prowadzic te reakcje w niskich temperaturach. Najlepsze rezultaty
uzyskuje sie prowadzac reakcje w temperaturze -50°C-+20°C, korzystniej w temperaturze -20-0°C.
Cykloheksyloaminowe sole fosforoamidów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie
unikalnymi wlasnosciami polegajacymi na zdolnosci tworzenia latwych do obróbki krystalicznych osadów. Sole
tych fosforoamidów z innymi aminami pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowymi sa w róznym stopniu rozpuszczal¬
ne, badz tez wykazuja tendencje do wystepowania w postaci oleistej lub kleistej.co jest ich istotna wada.
Niedogodnosc te usuwa zastosowanie sposobu wedlug wynalazku: Postepujac zgodnie z tym sposobem
mozna odzyskac pochodna cefalosporyny, zawierajaca grupe amidowa i aminowa a wystepujaca w postaci kwasu
lub korzystnie soli rozpuszczalnej w wodzie, takiej jak na przyklad sól metalu alkalicznego lub sól amonowa,
poddajac ja reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 przy wartosci pH ponad 7,5. korzystnie w granicach 8—10 w celu
otrzymania odpowiedniego fosforoamidu pochodnej penicyliny lub cefalosporyny.
Otrzymany roztwór wodny miesza sie z cykloheksanonem, pH doprowadza sie do wartosci ponizej 5,
chlodzac jednoczesnie na lazni lodowej do temperatury, na przyklad —10 do —5°C, w wyniku czego nastepuje
ekstrakcja fosforoamidu z warstwy wodnej do cykloheksanonu.
Stwierdzono, ze prawie caly fosforoamid mozna wyekstrahowac, jezeli stosunek objetosciowy cykloheksa¬
nonu do warstwy wodnej wynosi 1 :3. Oczywiscie w razie potrzeby mozna stosowac wieksze ilosci cykloheksa¬
nonu, otrzymujac jednak rozcienczony roztwór fosforoamidu. Najlepsze rezultaty w ekstrakcji otrzymuje sie
stosujac 0,3—10 czesci objetosciowych cykloheksanonu na jedna czesc objetosciowa roztworu wodnego.
W razie potrzeby odzyskania substratu warstwe cykloheksanonowa oddziela sie od fazy wodnej i pozosta¬
wia sie na co najmniej godzine w temperaturze pokojowej, w wyniku czego z roztworu wytraca sie osad
pochodnej cefalosporyny, zawierajacej grupe aminowa. Odzyskiwanie.tej pochodnej, stanowiacej substrat, mozna
ulatwic dodajac soli zasadowej, takiej jak octan metalu alkalicznego, jak na przyklad octan sodowy, octan
potasowy ipt.
Cykloheksanonowy roztwór fosforoamidu mozna tez, po oddzieleniu od warstwy wodnej, poddac
dzialaniu cykloheksyloaminy, w wyniku czego z roztworu wytraca sie cykloheksyloaminowa sól fosforoamidu,
która wyodrebnia sie z wilgotnego cykloheksanonu znanymi sposobami.
W niektórych przypadkach, po.dlugotrwalym trwajacym 14-16 godzin mieszaniu zawiesiny fosforoamidu
w wilgotnym cykloheksanonie, stwierdzono, ze dwualkilofosforoamidy ulegaja czesciowej hydrolizie, to znaczy
jedna grupa alkilowa zostaje wymieniana na atom wodoru.
Jak wiec wskazano powyzej, cykloheksyloaminowa sól fosforoamidu cefalosporyny C lub innych
pochodnych zwiazków zawierajacych grupe 5-aminoadipylowa zwiazana z atomem azotu z grupy aminowej
znajdujacej sie w pozycji 7 cefalosporyny mozna stosowac do otrzymywania 7-ACA i innych odpowiednich
zwiazków z podstawionym ukladem pierscieniowym lub do regeneracji czystych cefalosporyn stanowiacych
substraty.
Sposób wedlug wynalazku zilustrowano bardziej szczególowo ponizszymi przykladami. *
Przyklad I. 68 g jednosodowej soli cefalosporyny C (stezenie oznaczone biologicznie 84%) miesza sie
w 1800 ml wody i 450 ml acetonltrylu w temperaturze 13-16°C. pH tego roztworu doprowadza sie do wartosci
okolo 9 dodajac 15 ml roztworu buforowego przygotowanego przez rozpuszczenie 210 g boranu sodowego i 63 g
wodorotlenku sodowego w 900 ml wody. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 91 g (3375 mmoli)
chlorofosforanu dwufenylowego I miesza sie intensywnie utrzymujac wartosc pH w zakresie 8,6-8,8, dodajac
najpierw 55 ml roztworu buforowego, a nastepnie okolo 90 ml 25% roztworu wodorotlenku sodowego. Reakcje
prowadzi sie w ciagu okolo 40 minut utrzymujac temperature 13-16°C.
Wartosc pH otrzymanego roztworu doprowadza sie do 6,8 dodajac stezony kwas chlorowodorowy.
Mieszanine reakcyjna oziebia sie, mieszajac, na lazni lodowej, dodaje 600 ml cykloheksanonu i utrzymujac
temperature ponizej 5°C, obniza sie wartosc pH do okolo 2, dodajac stezony kwas chlorowodorowy.Tak
otrzymana mieszanine przechowuje sie wciagu 20 minut w lodówce.po czym warstwe organiczna oddziela sie
od warstwy wodnej. Do ekstraktu dodaje sie mieszajac 44,5 g (450 mmoli, 3 równowazniki molowe cykloheksy¬
loaminy). Po dodaniu okolo 2/3 tej porcji cykloheksyloaminy mieszanina reakcyjna metnieje.Zaszczepia sieja
wówczas krysztalami soli cykloheksyloamlnowej dwufenylofosforoamidu cefalosporyny C otrzymanymi uprzed-87129 5
nto w malej skali, dodaje sie reszte cykloheksyloaminy i pozostawia w lazni lodowej .Mieszanine te przechowuje
sie przez noc w lodówce, a nastepnie odwirowuje, otrzymujac sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-f5'-karbok$y-5 -
(dwufenylofosforoamido)-waleramido]-3-acetoksy-A3-cefemokarboksylowego-4.
Przyklad II. 22,7 g jednosodowej soli cefalosporyny C rozpuszcza sie w 600 ml wody utrzymujac
temperature 13-16°C i doprowadza sie pH roztworu do wartosci okolo 8,8 przy uzyciu 7 ml roztworu
buforowego opisanego w przykladzie I. Do roztworu tego wkrapla sie, mieszajac oraz utrzymujac temperature
13-16°C i wartosc pH w zakresie 8,6-8,8 przez dodanie jeszcze 20 ml roz,tworu buforowego i 30 ml 25%
roztworu wodorotlenku sodowego 19,5 g chlorofosforanu dwuetylowego. Nastepnie wartosc pH roztworu
doprowadza sie do 6,5 przez dodanie 2 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i mieszanine oziebia sie,
mieszajac w lazni lodowej. Do mieszaniny tej dodaje sie 150 ml cykloheksanonu oraz taka ilosc stezonego kwasu
chlorowodorowego, aby wartosc pH obnizyc do okolo 2, utrzymujac mieszanine w temperaturze
-10°Cdo+5°C.
Do ekstraktu cykloheksanonowego dodaje sie 2 ml cykloheksyloaminy, jednoczesnie chlodzac i mieszajac.
Calosc umieszcza sie w lodówce, a wydzielony po 2 godzinach olej, oddzielony od cykloheksanonu, miesza sie
z acetonem i odsacza. Otrzymuje sie w ten sposób sól cykloheksyloarninowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-(dwuetylo«
fosforoamido)waleramido]-3-acetoksy-A3 -cefemokarboksylowego-4. Po 14—16 godzinnym mieszaniu zawiesiny
tej soli w wilgotnym cykloheksanonie w temperaturze pokojowej otrzymuje sie sól cykloheksyloarninowa
jednoetylofosforoamidu.
Przyklad III. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji
jednosodowa sól cefalosporyny C z chlorofosfonianem fenoksyfenylowym, utrzymujac temperature 13—16°C
i wartosc pH okolo 8,7 za pomoca roztworu buforowego opisanego w przykladzie I. Po zakonczeniu reakcji
w ciagu kilku minut mieszanine oziebia sie do temperatury od 10 do —10°C^ wartosc pH mieszaniny doprowadza
sie do okolo 2 dodajac stezony kwas chlorowodorowy i wreszcie dodaje sie cykloheksanon.
Faze organiczna zawierajaca fosfonoamid rozpuszczony w cykloheksanonie oddziela sie od fazy wodnej,
a nastepnie fosfonoamid wyodrebnia sie z cykloheksanonu, otrzymujac kwas 7- [5'-karboksy-5'-fenoksy-fenylo*
fosfonoamido]-waleramido -3-acetoksy -metylo-A3-cefemokarboksylowy-4.
Przyklad IV, Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji jednoso¬
dowa sól dezacetylocefalosporyny C z chlorofosforanem dwupropylowym utrzymujac temperature okolo 15 C
i wartosc pH w granicach 8,6—8,8. Po zakonczeniu reakcji mieszanine oziebia sie do temperatury 0—5 C,
wartosc pH mieszaniny doprowadza do okolo 3 dodajac stezony kwas chlorowodorowy i do mieszaniny dodaje
sie cykloheksanon. Po oddzieleniu fazy organicznej od fazy wodnej wyodrebnia sie produkt, kwas 7-[5'-karboksy-'
-5'-(dwupropylofosforoamido)-waleramido]-3-metylo-A3-cefemokarboksylowy-4.
Przyklad V. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji
dezacetyloorfalosporyne C z chlorofosforanem dwumetylowym, w wyniku czego powstaje odpowiedni fosforo-
amid, który po oziebieniu ekstrahuje sie cykloheksanonem. Fosforoamid wyodrebnia sie z cykloheksanonu
droga wytracenia soli cykloheksyloaminowej. Po odsaczeniu otrzymuje sie sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-[5'-
-karboksy-5'-(dwumetylofosforoamido) -waleramido] -3-metylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.
Przyklad VI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji jednoso¬
dowa sól dezacetylocefalosporyny C z chlorofosforanem dwufenylowym utrzymujac wartosc pH okolo 8,7. Po
zakonczeniu reakcji mieszanine oziebia sie do temperatury od -10 do +5°C, a wartosc pH doprowadza sie do
okolo 2. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie cykloheksanon i po odddzieleniu fazy organicznej od fazy wodnej
otrzymuje sie produkt, kwas 8-[5'-karboksy-5'-(dwufenylofosforoamido)-waleramido]-3-hydroksymetylo-A3H»fe-
dmokarboksylowy-4.
Przyklad VII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji
dezacetylocefalosporyne C z chlorofosfinianem dwuetylowym, w wyniku czego powstaje odpowiednia pochodna
fosforoamidowa. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0-5°C, pochodna fosforoamidowa ekstrahuje
siexykloheksanonem i dodaje cykloheksyloamine, otrzymujac sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-1
-(dwuetylofosfonoamido)-waleramido]-3-hydroksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.
Przyklad VIII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji jedno¬
sodowa sól kwasu 7-[5'-karboksy-5,-aminowaleramido]-3-propionoksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4
z chlorofosforanem dwufenylowym w obojetnym rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednia
pochodna fosforoamidowa. Nastepnie rtiieszanine oziebia sie do temperatury od 10 do H3°C i ekstrahuje sie
fosforoamid cykloheksanonem, otrzymujac kwas 7H[5'-karboksy-5'-(dwufenylofosfóro8mklo)-waleramido]-3-pro-
pionoksymetylo-A3-cefemokarboksylowy-4.
Przyklad IX. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji
jednosodowa sól kwasu 7-[5'-karboksy^'-amirK>waleram'ido^^
z chloroforanem dwubenzylowym, utrzymujac temperature okolo 15°C i wartosc pH okolo 8,9. Nastepnie
mieszanine reakcyjna oziebia sie, zakwasza i utworzony fosforoamid ekstrahuje cykloheksanonem.6 87120
Po oddzieleniu fazy cykloheksanonowej od fazy wodnej dodaje sie do nie] cykloheksyloamine, wytracajac
z mieszaniny reakcyjnej sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-[5r-karbok$y-6Mdwubenzylofosforoamido)-waleramido]
-3-izobutylok$Ymetylo-A3-cefemokarbok5ylowego-4.
Przyklad X. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji sól
sodowa kwasu 7-[5'-karboksylo-5'-aminowaleramido]-7-metoksy^-acetoksymetylo*A3-cefemokarboksylowego-4
zchlorofosforanem dwuetylowym. Nastepnie mieszanine oziebia sie, zakwasza {ekstrahuje cykloheksanonem
otrzymujac kwas 7-[5'-karboksy-5'-(dwumetylofosforoamido)-waleramido]-7-metoksy"3-acetoksymetylo-A3-cefe-
mokarbok£ylowego-4.
Przyklad XI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji sól
sodowa kwasu 7-[5'-karboksy-5,*aminowaleramido]-7-3-acetoksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4 z chlorofos¬
foranem dwufenylowym, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednia pochodna fosforoamidowa. Nastepnie
mieszanine oziebia sie i ekstrahuje, zakwaszajac cykloheksanonem. Po dodaniu cykloheksyioaminy wytraca sie
osad soli cykloheksyioaminowej kwasu 7-[5'-karboksy-5'-(dwufenylofosforoamido)-waleramido]-7-metoksy 3-ace-
toksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.
Przyklad XII. Postepujac zasadniczo, w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji sól
sodowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-aminowaleramido]-7-metoksy-3-karbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego
4 z chlorofosfonianem O-fenylo-fenylowym. Powstala w ten sposób pochodna fosfonoamidowa wyodrebnia sie
z fazy wodnej, ekstrahujac cykloheksanonem po uprzednim ochlodzeniu i zakwaszeniu mieszaniny do wartosci
pH 5. Otrzymuje sie w ten sposób kwas 7-{5'-karboksy-5'-(fenoksy-fenylofosfonoamido)-waleramido]-7-metoksy-
3-karbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowy-4.
Przyklad XIII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji sól
sodowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-aminowaleramido]-3-karbamyloksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4 z chlo¬
rofosforanem dwuetylowym w srodowisku wodnym, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednia pochodna
fosforoamidowa. Nastepnie fosforoamid ekstrahuje sie cykloheksanonem po uprzednim oziebieniu i doprowadze¬
niu wartosci pH ponizej 5, po czym wyodrebnia sie go w postaci soli cykloheksyioaminowej kwasu 7-[5'-karboksy-
-5'-(dwumetylofosforoamido)-waleramido]-3-karbamyloksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.
Nzór 1
HOOC-CH-(CHj),-C-NH-r-Ys^
NH,
O
i
Nzór 2
-N.(vC-CH2-0-C-CH,
:ooh
O
II
Wz0r 3
HOOC-CH-(CHjrC-NH-CH-Cljl/Sx]
lllHa rC—Nxc^-CHlRe
/v?
CH50-P-CI
OCHj
C8H50-P-Br
CsHs
fi/zór 6
C^-P-Cl
CgHm
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych fosforoamidowych pochodnych cefalosporyny, zawierajacych atom fosforu na piatym stopniu utlenienia o wzorze 1, w którym Rj i R2 oznaczaja grupe fenylowa, fenoksylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R6 oznacza grupe alkanoiloksylowa ewentualnie w postaci soii cykloheksyloaminowych, znamienny tym, ze zwiazek chlorowcofosforowy o wzorze 3, w którym R! i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, lub bromu poddaje sie, przy wartosci pH °= 7,5-12. w srodowisku wodnym, dzialaniu pierwszorzedowej aminopochodnej cefalosporyny o wzorze 4, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie lub jej soli, a nastepnie doprowadza sie wartosc pH otrzymanego roztworu wodnego pochodnej amidowej, zawierajacej atom fosforu na piatym stopniu utlenienia do ponizej 5, po czym pochodna fosforoami¬ dowa ekstrahuje sie cykloheksanonem i ewentualnie w celu otrzymania soli cykloheksyioaminowej wytwarzanego zwiazku do wydzielonej z roztworu cykloheksanónowego pochodnej amidowej dodaje sie cykloheksyloamine.87129 O II HOOC-CH-(CH2)s-C-NH-Cif —^SN f\ 0^C-N^C-CHrR« ^rP-0 COOH **
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10567371A | 1971-01-11 | 1971-01-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL87129B1 true PL87129B1 (pl) | 1976-06-30 |
Family
ID=22307142
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1972152837A PL87129B1 (pl) | 1971-01-11 | 1972-01-10 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT321459B (pl) |
AU (1) | AU464424B2 (pl) |
BE (1) | BE777580A (pl) |
CA (1) | CA1006503A (pl) |
CH (1) | CH582194A5 (pl) |
CS (1) | CS179376B2 (pl) |
DE (1) | DE2201074A1 (pl) |
ES (1) | ES398734A1 (pl) |
FR (1) | FR2121746B1 (pl) |
GB (1) | GB1383431A (pl) |
HU (1) | HU165335B (pl) |
IE (1) | IE35973B1 (pl) |
IL (1) | IL38508A (pl) |
NL (1) | NL7200432A (pl) |
PL (1) | PL87129B1 (pl) |
ZA (1) | ZA718666B (pl) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5941999B2 (ja) | 1975-07-24 | 1984-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL120301C (pl) * | 1959-06-09 | |||
US3173916A (en) * | 1960-06-28 | 1965-03-16 | Pfizer & Co C | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
US3144444A (en) * | 1960-09-27 | 1964-08-11 | Pfizer & Co C | Novel derivatives of 6-aminopenicillanic acid |
GB924612A (en) * | 1960-12-19 | 1963-04-24 | Ici Ltd | Penicillins |
-
1971
- 1971-12-28 ZA ZA718666A patent/ZA718666B/xx unknown
- 1971-12-30 BE BE777580A patent/BE777580A/xx unknown
-
1972
- 1972-01-04 AU AU37555/72A patent/AU464424B2/en not_active Expired
- 1972-01-04 IL IL38508A patent/IL38508A/xx unknown
- 1972-01-10 ES ES398734A patent/ES398734A1/es not_active Expired
- 1972-01-10 CA CA132,029A patent/CA1006503A/en not_active Expired
- 1972-01-10 HU HUEI401A patent/HU165335B/hu unknown
- 1972-01-10 AT AT15572A patent/AT321459B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-01-10 GB GB109572A patent/GB1383431A/en not_active Expired
- 1972-01-10 CH CH32772A patent/CH582194A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-01-10 PL PL1972152837A patent/PL87129B1/pl unknown
- 1972-01-11 CS CS7200000164A patent/CS179376B2/cs unknown
- 1972-01-11 IE IE43/72A patent/IE35973B1/xx unknown
- 1972-01-11 DE DE19722201074 patent/DE2201074A1/de active Pending
- 1972-01-11 FR FR7200785A patent/FR2121746B1/fr not_active Expired
- 1972-01-11 NL NL7200432A patent/NL7200432A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL38508A0 (en) | 1972-03-28 |
CA1006503A (en) | 1977-03-08 |
IE35973B1 (en) | 1976-07-07 |
ES398734A1 (es) | 1975-06-01 |
AT321459B (de) | 1975-04-10 |
CS179376B2 (en) | 1977-10-31 |
DE2201074A1 (de) | 1972-08-03 |
AU464424B2 (en) | 1975-08-28 |
HU165335B (pl) | 1974-08-28 |
ZA718666B (en) | 1973-08-29 |
FR2121746A1 (pl) | 1972-08-25 |
AU3755572A (en) | 1973-07-05 |
NL7200432A (pl) | 1972-07-13 |
CH582194A5 (pl) | 1976-11-30 |
BE777580A (fr) | 1972-06-30 |
IL38508A (en) | 1975-11-25 |
IE35973L (en) | 1972-07-11 |
GB1383431A (en) | 1974-02-12 |
FR2121746B1 (pl) | 1974-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL80590B1 (en) | Method for manufacture of crystalline cephalosporin [us3531481a] | |
PT503453E (pt) | Novo processo para a producao de cefalosporinas e novos intermeiarios neste processo | |
CA1277667C (en) | Thioester acylating agents for the production of cephalosporins | |
CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
US3816517A (en) | Process of producing amino methylene phosphonic acids | |
PL87129B1 (pl) | ||
US3796749A (en) | Process for producing amino methylene phosphonic acids | |
CS239903B2 (en) | Processing of aminomethyl phosphoric acid derivatives | |
US3658848A (en) | Method for production of ascorbic acid-3-phosphate | |
US3980644A (en) | Pentavalent phosphorus amides of cephalosporins and separation process using same | |
US4036833A (en) | 7-[(5'-N-methylthioacetamido)-adipoamido] cephalosporin derivatives | |
US4258183A (en) | Process for the preparation of cephalosporin compounds | |
SE451136B (sv) | Nya cefalosporinderivat samt dess anvendning som mellanprodukt for framstellning av 7-amino-cefalosporinsyra | |
EP0000078B1 (en) | Preparation of salts of hydroxyphosphinylureidobenzylpenicillins. | |
PL88885B1 (pl) | ||
US3144444A (en) | Novel derivatives of 6-aminopenicillanic acid | |
US3978053A (en) | Process for producing cephalosporins | |
SU471723A3 (ru) | Способ получени производных пенициллина | |
US4316842A (en) | Penicillin intermediates | |
DE69011702T2 (de) | Derivate von Aminocarboxylsäure. | |
US3890314A (en) | Process for producing 7-acylamino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids | |
SU563419A1 (ru) | Способ получени солей 0,0=диметилдитиофосфорной кислоты | |
US4082745A (en) | Process for the preparation of phosphorus derivatives of secondary ammonium salts of penam and cephem compounds | |
PL116636B1 (en) | Process for preparing crystalline sodium salt of cephamandol | |
PL93437B1 (pl) |