PL87129B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych fosforoamidowych pochodnych cefalosporyny zawierajacych atom fosforu na piatym stopniu utleniania, które stosuje sie jako pólprodukty do otrzymywania antybiotyków cefalosporynowycru Nowe fosforoamidowe pochodne cefalosporyny, zawierajace atom fosforu na piatym stopniu utlenienia okreslone sa wzorem 1, w którym R! i R2 oznaczaja grupe fenylowa, fenoksylowa lub alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R6 oznacza grupe alkanoiloksylowa. Zwiazki te mozna otrzymac w postaci soli cykloheksyloamino- wych. ' Pochodne cefalosporyny C otrzymuje sie zwykle z cefalosporyny C o wzorze 2, która wytwarza sie na drodze fermentacji sposobem przedstawionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 093638, .

Cefalosporyna C jest malo aktywnym antybiotykiem i ma znacznie wieksze znaczenie jako substrat do otrzymywania kwasu 7-aminocefalosporanowego, zwanego dalej 7-ACA. Kwas ten wytwarza sie znanym sposobem, przez rozszczepienie, a stosuje sie jako pólprodukt do otrzymywania antybiotyków róznych cefalosporynowych, jak na przyklad cefalotyna, cefalorydyna i cefaloglicyna, bedacych bardziej aktywnymi antybiotykami niz cefalosporyna C.

Cefalosporyna C jest wiec zwiazkiem bardzo wartosciowym przy wytwarzaniu antybiotyków i dlatego tez poszukuje sie odpowiednio wydajnych sposobów ekstrakcji cefalosporyny C z plynu hodowlanego uzyskiwanego po oddzieleniu od stalej pozostalosci pofermentacyjnej, albo tez z eluatu otrzymywanego, na drodze przepusz¬ czenia plynu hodowlanego przez kolumne zawierajaca zywice absorbujaca lub adsorbujaca cefalosporyne C, a nastepnie przemyciu kolumny wodnymi roztworami, w których rozpuszcza sie cefalosporyna C.

Opracowano juz wiele wydajnych sposobów ekstrakcji cefalosporyny C z plynu hodowlanego i z eluatu, osiagajac wysoki stopien wyekstrahowania. Na przyklad, znany jest sposób otrzymywania 7-ACA z cefalospory.2 87129 ny C, wedlug którego grupe aminowa podstawiona do lancucha znajdujacego sie w pozycji 7 cefalosporyny C acyluje sie za pomoca zwiazku zawierajacego grupe a-chlorowco- lub a,a-dwuchlorowcoalkanoilowa, w której znajduje sie 2-4 atomów wegla, po uprzednim zablokowaniu grupy karboksylowej, nastepnie traktuje sie srodkiem chlorowcujacym w celu przeprowadzenia znajdujacej sie w pozycji 7 grupy amidowej w grupe chlorow- coiminowa, po czym grupe te przeprowadza sie w iminoeterr hydrolizowany z kolei do kwasu 7-aminocefalospo- ranowego. Sposób ten ma dosc duze znaczenie, jednak prowadzi on do otrzymania kwasu 7-ACA, a nie do samej cefalosporyny C. Istnieje wiec nadal potrzeba opracowania alternatywnego sposobu wyodrebniania cefalospory¬ ny C, badz innych aminopochodnych cefalosporyny z zanieczyszczonych lub wieloskladnikowych roztworów, pozwalajacych na odzyskanie tych aminopochodnych.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek chlorowcofosforowy o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu poddaje sie przy wartosci pH = 7,5—12, w srodowisku wodnym dzialaniu cieklej mieszaniny zawierajacej pierwszorzedowe aminopochodne cefalospory¬ ny o wzorze 4, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie lub jej soli. Wartosc pH otrzymanego roztworu wodnego pochodnej amidowej, zawierajacej atom fosforu na piatym stopniu utlenienia doprowadza sie do ponizej 5, po czym pochodna fosforoamidowa ekstrahuje sie cyklohesanonem. W celu otrzymania soli do pochodnej amidowej wydzielonej z roztworu cykloheksanonowego dodaje sie cykloheksyloamine.

Tak wiec roztwór fosforoamidu pochodnej cefalosporyny w cykloheksanonie mozna uzywac jako pólpro¬ dukt, albo tez odzyskiwac z niego wolne aminopochodne cefalosporyny, W tym drugim przypadku roztwór fosforoamidu w cykloheksanonie pozostawia sie na pewien czas lub traktuje sie w srodowisku kwasnym lub zasadowym substancja tworzaca sól, w celu stracenia soli. Alternatywnie, fosforoamid pochodnej cefalosporyny mozna przeprowadzic w sól cykloheksyloaminowa, która po wytraceniu oddziela sie znanymi sposobami, a nastepnie miesza sie z odpowiednim rozpuszczalnikiem lub rozcienczalnikiem przygotowujac do dalszej obróbki. Na przyklad, cykloheksyloaminowa sól fosforoamidu pochodnej cefalosporyny mozna poddac dziala¬ niu chlorku acetylu w chlorku metylenu w obecnosci zasady, w wyniku czego powstaje mieszany bezwodnik cefalosporyny, który mozna potraktowac pieciochlorkiem fosforu w celu otrzymania chloroiminy Chloroimine mozna z kolei poddac reakcji z niskoczasteczkowym alkanolem otrzymujac iminoeter, który hydrolizuje sie woda, odszczepiajac lancuch boczny i uzyskujac odpowiednia pochodna cefalosporyny-Pochodne te sa cennymi pólproduktami stosowanymi do wytwarzania antybiotyków cefalosporynowych, takich jak cefalotyna, cefalory- dyna i cefaloglicyna.

Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac w formie soli cykloheksyloaminowych. Jak wynika z dalszego opisu, sole cykloheksyloaminowe tych zwiazków sa stosunkowo slabo rozpuszczalne w obojetnych rozpuszczalnikach nie zawierajacych grup wodorotlenowych, a zwlaszcza w cykloheksanonie. co pozwala w prosty i wydajny sposób wyodrebnic fosforoamid z frakcji cykloheksanonowej. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wydziela sie korzystnie w postaci soli cykloheksyloaminowych, poniewaz latwo mozna w ten sposób otrzymac antybiotyk w postaci czystego ciala stalego.

Jako aminopochodna cefalosporyny w sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac dowolny zwiazek o wzorze 4 rozpuszczalny w wodzie lub innym rozpuszczalniku odpowiednim do prowadzenia reakcji ze zwiazkiem chlorowcofosforowym o wzorze 3. Czesto przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku poddaje sie reakcji pochodne cefalosporyny rozpuszczone w wodnym plynie hodowlanym lub w roztworze wieloskladniko¬ wym, z których nalezy wydzielic jak najwieksza ilosc pochodnej. Oczywiscie w niektórych przypadkach sposób wedlug wynalazku mozna stosowac w odniesieniu do pochodnych, w których grupa aminowa wystepuje w postaci grupy -NH* bedacej czescia soli, w której zwiazana jest ona z odpowiednio ujemnie nakladowana grupa wewnatrz tego samego zwiazku, na przyklad z grupa COCTIub z anionem pochodzacym z innego zwiazku.

Nowe pochodne fosforoamidowe zawierajace atom fosforu na 5 stopniu utleniania otrzymuje sie na drodze reakcji pochodnej cefalosporyny zawierajacej grupe aminowa ze zwiazkiem fosforu o wzorze 3, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza atom chloru lub bromu. Jako zwiazki o wzorze 3 stosuje sie w praktyce chlorofosforan dwuetylowy, chlorofosforan dwurnetylowy, chlorofosforan dwufenylowy, chlorofos- foran dwuizopropylowy, chlorofosforan dwuizobutyIowy, chlorofosforan dwubutylowy i inne Mozna tez stosowac odpowiednie bromofosforany, lecz ze wzgledów ekonomicznych korzystniejsze jest stosowanie chlorofosforanów.

Innymi przykladami zwiazków o wzorze 3 moga byc chlorowcofosfoniany i chlorowoofosflniany, takie jak cfflorofosfonian o-metylo-metylowy, chjorofosfonian 0-etylo-etylowy.bhlbrofosfonian0^ chlorofbsfonian O-fenyl^ brb^nofosfonian dwuetylowy, chlorofosfonian dwufenylowy itp.

Jako zwiazki o wzorze 3 stosuje sie pochodne kwasu fosforowego, kwasu fosfonowego i kwasu fosfinowe go. Jezeli dwa rodniki organiczne polaczone sa t pieciowartosciowym atomem fosforu poprzez atomy tlenu,87128 3 wówczas zwiazek taki nazywany jest chlorowcofosforanem. Chlorowoofosforan dwumetylowy oznacza zatem zwiazek o wzorze 6. Odpowiedni fosforoamid wytwarzany sposobem wedlug wynalazku nazywany jest dla wygody pochodna dwumetylofosforoamidowa.

Podobnie chlorowcofosfoniany oznaczaja zwiazki, w których jeden rodnik organiczny zwiazany jest bezposrednia z atomem fosforu, zas drugi polaczony jest z nim przez atom tlenu. Bromofosfonian O-fenylo-feny* Iowy oznacza wiec zwiazek o wzorze 6. Odpowiedni fosforoamid nazywany jest pochodna fenoksy-fenylofosfo- hoamidowa.

Chlorowcofosfiniany zawieraja dwa rodniki organiczne bezposrednio polaczone z atomem fosforu. Chloro- fosfinian dwucykloheksylowy oznacza zatem zwiazek o wzorze 7. Odpowiedni fosforoamid nazywany jest pochodna dwucykloheksylofosfinoamidowa.

W razie potrzeby jako reagenty mozna tez uzyc chlorowcopochodne zawierajace fosfor trójwartosciowy ulegajacy utlenieniu do pieciowartosciowego w mieszaninie reakcyjnej.

Sposób wedlug wynalazku polega na zmieszaniu cefalosporyny zawierajacej grupe aminowa z co najmniej równomolowa w stosunku do pierwszorzedowych grup aminowych iloscia zwiazku fosforu o wzorze 3 w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku przy wartosci pH powyzej 7,5. lecz nie za wysokim, aby nie zniszczyc struktury 0-laktamu wcefalosporynie. Dlatego tez utrzymuje sie wartosc pH ponizej 12, a korzystnie w granicach 8—10, stosujac roztwór buforowy. Przy stosowaniu cefalosporyn w postaci kwasów lub soli, korzystnie jest prowadzic reakcje w srodowisku wodnym, które moze byc rozcienczane dowolnym obojetnym rozpuszczalnikiem organicz nym, mieszajacym sie z woda. Rozcienczanie takie korzystne jest w przypadku stosowania estrów pochodnych cefalosporyny jako reagentów. Mozna tez jako rozpuszczalniki stosowac alkohole, takie jak metanol, etanol, cykloheksanol itp., jezeli wyodrebnianie z fazy wodnej nie jest zasadniczym celem stosowania sposobu wedlug wynalazku, na przyklad w przypadku potrzeby otrzymania fosforoamidu juz oczyszczonej pochodnej cefalospo¬ ryny zawierajacej grupy aminowe.

Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne, uzywane jako srodowisku reakcji w kombinacji z woda lub zamiast wody mozna stosowac nitryle kwasów alifatycznych, jak na przyklad acetonitryl, ketony alifatyczne,, takie jak aceton lub metyloetyloketon i inne. Temperatura reakcji nie jest parametrem krytycznym i mozna ja zmieniac w szerokim zakresie. Najlepsze rezultaty uzyskuje sie prowadzac reakcje w temperaturze -25°C—80°C, korzystnie w temperaturze 0—30°C.

Przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku do wyodrebnienia antybiotyków cefalosporynowych, zawie¬ rajacych grupe aminowa z zanieczyszczonych mieszanin wodnych korzystnie jest stosowac reagenty w postaci soli metali alkalicznych lub soli amonowych, poniewaz sole te sa rozpuszczalne w wodzie. W razie potrzeby mozna je takze stosowac w postaci wolnych kwasów.

Szczególnie interesujacymi reagentami poddawanymi obróbce sposobem wedlug wynalazku sa pochodne cefalosporyny zawierajace grupy aminowe, a otrzymywane na drodze fermentacji, które trzeba wyodrebnic z plynu hodowlanego lub innego zanieczyszczonego roztworu, stanowiacego ich roztwór lub w którym znajduja sie w postaci zawiesiny. Przykladem tego typu reagentów jest cefalosporyna C. Fosforoamidy tych pochodnych otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa bardzo uzyteczne jako pólprodukty przy wyodrebnianiu antybiotyków ze srodowiska fermentacyjnego, w którym sie je hoduje- Roztwory cykloheksanonowe fosforoamidów pochodnych cefalosporyny mozna stosowac jako pólproduk¬ ty przy wyodrebnianiu cennych zwiazków z ich mieszanin, badz tez jako prekursory wartosciowych antybioty¬ ków. Na przyklad, mozna je rozcienczac substancjami kwasnymi lub zasadowymi, takimi jak wodny roztwór kwasu chlorowodorowego o wartosci pH 1-2 lub wodny roztwór wodorotlenku metalu alkalicznego o wartosci pH 8-10, a nastepnie poddac dzialaniu soli zasadowej metalu alkalicznego, takiej jak octan sodowy, w celu ponownego stracenia lub reagencji soli metalu alkalicznego pochodnej cefalosporyny, zawierajacej grupe aminowa. Innym przykladem moze byc wykorzystanie cykloheksanonowego roztworu 7-acyloamidocefalospo- ryny do otrzymywania odpowiedniej soli cykloheksyloamidowej przez dzialanie cykloheksyloamina na ten roztwór i wytracenie soli. Sól te odsacza sie na drodze filtracji, wirowania lub innymi znanymi sposobami miesza z odpowiednim rozpuszczalnikiem lub rozcienczalnikiem organicznym, poddaje reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego w celu wytworzenia mieszanego bezwodnika, nastepnie dziala sie pieciochlorkiem fosforu w obecnosci zasady w celu wytworzenia chloroiminy, na która z kolei dziala sie alkanolem zawierajacym 1-6 atomów wegla w celu utworzenia imihoeteru, który hydrolizuje sie woda w celu rozszczepienia lancucha po stronie rodnika acylowego otrzymujac jako produkt zwiazek posiadajacy podstawowy uklad pierscieniowy.

Zwiazki te, takie Jak 7-ACA z cefalosporyny C itp. mozna wydzielic z mieszaniny reakcyjnej przez stracenie Ich soli z kwasem p*toluenosulfonowym. Sole takich zwiazków mozna ponownie acylowac znanymi sposobami w celu otrzymania róznych znanych antybiotyków, takich jak cefalotyna, cefaloglicyna, cefaleksyna itp Korzystnie Jest prowadzic te reakcje pomiedzy PCI5 a bezwodnikiem fosforoamidu lub jego sola cykloheksylbaminowa w obecnosci zasady organicznej tak dlugo, aby reakcja zasadniczo dobiegla do konca, to4 87129 znaczy od okolo 15 minut do okolo 3 godzin. Nastepnie produkt poddaje sie kolejno dzialaniu niskoczasteczko- wego alkanolu, takiego jak na przyklad metanol, etanol itp* i wody* Jako zasade organiczna mozna stosowac wiele zwiazków organicznych zawierajacych azot. Korzystne jest stosowanie drugo- i trzeciorzedowych amin o wartosci pKa mniejszej niz 8, takich jak pirydyna, piperydyna i trójalkiloaminy, jak na przyklad trójetyloamina, trójbutyloamina itp. oraz dwualkiloaryloaminy, jak na przyklad dwumetyloalanina, dwuetyloalanina itp, jak równiez wielu innych znanych zwiazków.

Czas reakcji z alkanolem i woda nie jest parametrem o istotnym znaczeniu i moze sie zmieniac w szerokich granicach. Ogólnie biorac, korzystnie jest prowadzic te reakcje w niskich temperaturach. Najlepsze rezultaty uzyskuje sie prowadzac reakcje w temperaturze -50°C-+20°C, korzystniej w temperaturze -20-0°C.

Cykloheksyloaminowe sole fosforoamidów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie unikalnymi wlasnosciami polegajacymi na zdolnosci tworzenia latwych do obróbki krystalicznych osadów. Sole tych fosforoamidów z innymi aminami pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowymi sa w róznym stopniu rozpuszczal¬ ne, badz tez wykazuja tendencje do wystepowania w postaci oleistej lub kleistej.co jest ich istotna wada.

Niedogodnosc te usuwa zastosowanie sposobu wedlug wynalazku: Postepujac zgodnie z tym sposobem mozna odzyskac pochodna cefalosporyny, zawierajaca grupe amidowa i aminowa a wystepujaca w postaci kwasu lub korzystnie soli rozpuszczalnej w wodzie, takiej jak na przyklad sól metalu alkalicznego lub sól amonowa, poddajac ja reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 przy wartosci pH ponad 7,5. korzystnie w granicach 8—10 w celu otrzymania odpowiedniego fosforoamidu pochodnej penicyliny lub cefalosporyny.

Otrzymany roztwór wodny miesza sie z cykloheksanonem, pH doprowadza sie do wartosci ponizej 5, chlodzac jednoczesnie na lazni lodowej do temperatury, na przyklad —10 do —5°C, w wyniku czego nastepuje ekstrakcja fosforoamidu z warstwy wodnej do cykloheksanonu.

Stwierdzono, ze prawie caly fosforoamid mozna wyekstrahowac, jezeli stosunek objetosciowy cykloheksa¬ nonu do warstwy wodnej wynosi 1 :3. Oczywiscie w razie potrzeby mozna stosowac wieksze ilosci cykloheksa¬ nonu, otrzymujac jednak rozcienczony roztwór fosforoamidu. Najlepsze rezultaty w ekstrakcji otrzymuje sie stosujac 0,3—10 czesci objetosciowych cykloheksanonu na jedna czesc objetosciowa roztworu wodnego.

W razie potrzeby odzyskania substratu warstwe cykloheksanonowa oddziela sie od fazy wodnej i pozosta¬ wia sie na co najmniej godzine w temperaturze pokojowej, w wyniku czego z roztworu wytraca sie osad pochodnej cefalosporyny, zawierajacej grupe aminowa. Odzyskiwanie.tej pochodnej, stanowiacej substrat, mozna ulatwic dodajac soli zasadowej, takiej jak octan metalu alkalicznego, jak na przyklad octan sodowy, octan potasowy ipt.

Cykloheksanonowy roztwór fosforoamidu mozna tez, po oddzieleniu od warstwy wodnej, poddac dzialaniu cykloheksyloaminy, w wyniku czego z roztworu wytraca sie cykloheksyloaminowa sól fosforoamidu, która wyodrebnia sie z wilgotnego cykloheksanonu znanymi sposobami.

W niektórych przypadkach, po.dlugotrwalym trwajacym 14-16 godzin mieszaniu zawiesiny fosforoamidu w wilgotnym cykloheksanonie, stwierdzono, ze dwualkilofosforoamidy ulegaja czesciowej hydrolizie, to znaczy jedna grupa alkilowa zostaje wymieniana na atom wodoru.

Jak wiec wskazano powyzej, cykloheksyloaminowa sól fosforoamidu cefalosporyny C lub innych pochodnych zwiazków zawierajacych grupe 5-aminoadipylowa zwiazana z atomem azotu z grupy aminowej znajdujacej sie w pozycji 7 cefalosporyny mozna stosowac do otrzymywania 7-ACA i innych odpowiednich zwiazków z podstawionym ukladem pierscieniowym lub do regeneracji czystych cefalosporyn stanowiacych substraty.

Sposób wedlug wynalazku zilustrowano bardziej szczególowo ponizszymi przykladami. * Przyklad I. 68 g jednosodowej soli cefalosporyny C (stezenie oznaczone biologicznie 84%) miesza sie w 1800 ml wody i 450 ml acetonltrylu w temperaturze 13-16°C. pH tego roztworu doprowadza sie do wartosci okolo 9 dodajac 15 ml roztworu buforowego przygotowanego przez rozpuszczenie 210 g boranu sodowego i 63 g wodorotlenku sodowego w 900 ml wody. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 91 g (3375 mmoli) chlorofosforanu dwufenylowego I miesza sie intensywnie utrzymujac wartosc pH w zakresie 8,6-8,8, dodajac najpierw 55 ml roztworu buforowego, a nastepnie okolo 90 ml 25% roztworu wodorotlenku sodowego. Reakcje prowadzi sie w ciagu okolo 40 minut utrzymujac temperature 13-16°C.

Wartosc pH otrzymanego roztworu doprowadza sie do 6,8 dodajac stezony kwas chlorowodorowy.

Mieszanine reakcyjna oziebia sie, mieszajac, na lazni lodowej, dodaje 600 ml cykloheksanonu i utrzymujac temperature ponizej 5°C, obniza sie wartosc pH do okolo 2, dodajac stezony kwas chlorowodorowy.Tak otrzymana mieszanine przechowuje sie wciagu 20 minut w lodówce.po czym warstwe organiczna oddziela sie od warstwy wodnej. Do ekstraktu dodaje sie mieszajac 44,5 g (450 mmoli, 3 równowazniki molowe cykloheksy¬ loaminy). Po dodaniu okolo 2/3 tej porcji cykloheksyloaminy mieszanina reakcyjna metnieje.Zaszczepia sieja wówczas krysztalami soli cykloheksyloamlnowej dwufenylofosforoamidu cefalosporyny C otrzymanymi uprzed-87129 5 nto w malej skali, dodaje sie reszte cykloheksyloaminy i pozostawia w lazni lodowej .Mieszanine te przechowuje sie przez noc w lodówce, a nastepnie odwirowuje, otrzymujac sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-f5'-karbok$y-5 - (dwufenylofosforoamido)-waleramido]-3-acetoksy-A3-cefemokarboksylowego-4.

Przyklad II. 22,7 g jednosodowej soli cefalosporyny C rozpuszcza sie w 600 ml wody utrzymujac temperature 13-16°C i doprowadza sie pH roztworu do wartosci okolo 8,8 przy uzyciu 7 ml roztworu buforowego opisanego w przykladzie I. Do roztworu tego wkrapla sie, mieszajac oraz utrzymujac temperature 13-16°C i wartosc pH w zakresie 8,6-8,8 przez dodanie jeszcze 20 ml roz,tworu buforowego i 30 ml 25% roztworu wodorotlenku sodowego 19,5 g chlorofosforanu dwuetylowego. Nastepnie wartosc pH roztworu doprowadza sie do 6,5 przez dodanie 2 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i mieszanine oziebia sie, mieszajac w lazni lodowej. Do mieszaniny tej dodaje sie 150 ml cykloheksanonu oraz taka ilosc stezonego kwasu chlorowodorowego, aby wartosc pH obnizyc do okolo 2, utrzymujac mieszanine w temperaturze -10°Cdo+5°C.

Do ekstraktu cykloheksanonowego dodaje sie 2 ml cykloheksyloaminy, jednoczesnie chlodzac i mieszajac.

Calosc umieszcza sie w lodówce, a wydzielony po 2 godzinach olej, oddzielony od cykloheksanonu, miesza sie z acetonem i odsacza. Otrzymuje sie w ten sposób sól cykloheksyloarninowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-(dwuetylo« fosforoamido)waleramido]-3-acetoksy-A3 -cefemokarboksylowego-4. Po 14—16 godzinnym mieszaniu zawiesiny tej soli w wilgotnym cykloheksanonie w temperaturze pokojowej otrzymuje sie sól cykloheksyloarninowa jednoetylofosforoamidu.

Przyklad III. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji jednosodowa sól cefalosporyny C z chlorofosfonianem fenoksyfenylowym, utrzymujac temperature 13—16°C i wartosc pH okolo 8,7 za pomoca roztworu buforowego opisanego w przykladzie I. Po zakonczeniu reakcji w ciagu kilku minut mieszanine oziebia sie do temperatury od 10 do —10°C^ wartosc pH mieszaniny doprowadza sie do okolo 2 dodajac stezony kwas chlorowodorowy i wreszcie dodaje sie cykloheksanon.

Faze organiczna zawierajaca fosfonoamid rozpuszczony w cykloheksanonie oddziela sie od fazy wodnej, a nastepnie fosfonoamid wyodrebnia sie z cykloheksanonu, otrzymujac kwas 7- [5'-karboksy-5'-fenoksy-fenylo* fosfonoamido]-waleramido -3-acetoksy -metylo-A3-cefemokarboksylowy-4.

Przyklad IV, Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji jednoso¬ dowa sól dezacetylocefalosporyny C z chlorofosforanem dwupropylowym utrzymujac temperature okolo 15 C i wartosc pH w granicach 8,6—8,8. Po zakonczeniu reakcji mieszanine oziebia sie do temperatury 0—5 C, wartosc pH mieszaniny doprowadza do okolo 3 dodajac stezony kwas chlorowodorowy i do mieszaniny dodaje sie cykloheksanon. Po oddzieleniu fazy organicznej od fazy wodnej wyodrebnia sie produkt, kwas 7-[5'-karboksy-' -5'-(dwupropylofosforoamido)-waleramido]-3-metylo-A3-cefemokarboksylowy-4.

Przyklad V. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji dezacetyloorfalosporyne C z chlorofosforanem dwumetylowym, w wyniku czego powstaje odpowiedni fosforo- amid, który po oziebieniu ekstrahuje sie cykloheksanonem. Fosforoamid wyodrebnia sie z cykloheksanonu droga wytracenia soli cykloheksyloaminowej. Po odsaczeniu otrzymuje sie sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-[5'- -karboksy-5'-(dwumetylofosforoamido) -waleramido] -3-metylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.

Przyklad VI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji jednoso¬ dowa sól dezacetylocefalosporyny C z chlorofosforanem dwufenylowym utrzymujac wartosc pH okolo 8,7. Po zakonczeniu reakcji mieszanine oziebia sie do temperatury od -10 do +5°C, a wartosc pH doprowadza sie do okolo 2. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie cykloheksanon i po odddzieleniu fazy organicznej od fazy wodnej otrzymuje sie produkt, kwas 8-[5'-karboksy-5'-(dwufenylofosforoamido)-waleramido]-3-hydroksymetylo-A3H»fe- dmokarboksylowy-4.

Przyklad VII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji dezacetylocefalosporyne C z chlorofosfinianem dwuetylowym, w wyniku czego powstaje odpowiednia pochodna fosforoamidowa. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury 0-5°C, pochodna fosforoamidowa ekstrahuje siexykloheksanonem i dodaje cykloheksyloamine, otrzymujac sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-1 -(dwuetylofosfonoamido)-waleramido]-3-hydroksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.

Przyklad VIII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji jedno¬ sodowa sól kwasu 7-[5'-karboksy-5,-aminowaleramido]-3-propionoksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4 z chlorofosforanem dwufenylowym w obojetnym rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednia pochodna fosforoamidowa. Nastepnie rtiieszanine oziebia sie do temperatury od 10 do H3°C i ekstrahuje sie fosforoamid cykloheksanonem, otrzymujac kwas 7H[5'-karboksy-5'-(dwufenylofosfóro8mklo)-waleramido]-3-pro- pionoksymetylo-A3-cefemokarboksylowy-4.

Przyklad IX. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji jednosodowa sól kwasu 7-[5'-karboksy^'-amirK>waleram'ido^^ z chloroforanem dwubenzylowym, utrzymujac temperature okolo 15°C i wartosc pH okolo 8,9. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie, zakwasza i utworzony fosforoamid ekstrahuje cykloheksanonem.6 87120 Po oddzieleniu fazy cykloheksanonowej od fazy wodnej dodaje sie do nie] cykloheksyloamine, wytracajac z mieszaniny reakcyjnej sól cykloheksyloaminowa kwasu 7-[5r-karbok$y-6Mdwubenzylofosforoamido)-waleramido] -3-izobutylok$Ymetylo-A3-cefemokarbok5ylowego-4.

Przyklad X. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji sól sodowa kwasu 7-[5'-karboksylo-5'-aminowaleramido]-7-metoksy^-acetoksymetylo*A3-cefemokarboksylowego-4 zchlorofosforanem dwuetylowym. Nastepnie mieszanine oziebia sie, zakwasza {ekstrahuje cykloheksanonem otrzymujac kwas 7-[5'-karboksy-5'-(dwumetylofosforoamido)-waleramido]-7-metoksy"3-acetoksymetylo-A3-cefe- mokarbok£ylowego-4.

Przyklad XI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji sól sodowa kwasu 7-[5'-karboksy-5,*aminowaleramido]-7-3-acetoksymetylo-A3-cefemokarboksylowego-4 z chlorofos¬ foranem dwufenylowym, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednia pochodna fosforoamidowa. Nastepnie mieszanine oziebia sie i ekstrahuje, zakwaszajac cykloheksanonem. Po dodaniu cykloheksyioaminy wytraca sie osad soli cykloheksyioaminowej kwasu 7-[5'-karboksy-5'-(dwufenylofosforoamido)-waleramido]-7-metoksy 3-ace- toksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.

Przyklad XII. Postepujac zasadniczo, w sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji sól sodowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-aminowaleramido]-7-metoksy-3-karbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowego 4 z chlorofosfonianem O-fenylo-fenylowym. Powstala w ten sposób pochodna fosfonoamidowa wyodrebnia sie z fazy wodnej, ekstrahujac cykloheksanonem po uprzednim ochlodzeniu i zakwaszeniu mieszaniny do wartosci pH 5. Otrzymuje sie w ten sposób kwas 7-{5'-karboksy-5'-(fenoksy-fenylofosfonoamido)-waleramido]-7-metoksy- 3-karbamyloksymetylo-A3-cefemokarboksylowy-4.

Przyklad XIII. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I i II poddaje sie reakcji sól sodowa kwasu 7-[5'-karboksy-5'-aminowaleramido]-3-karbamyloksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4 z chlo¬ rofosforanem dwuetylowym w srodowisku wodnym, w wyniku czego otrzymuje sie odpowiednia pochodna fosforoamidowa. Nastepnie fosforoamid ekstrahuje sie cykloheksanonem po uprzednim oziebieniu i doprowadze¬ niu wartosci pH ponizej 5, po czym wyodrebnia sie go w postaci soli cykloheksyioaminowej kwasu 7-[5'-karboksy- -5'-(dwumetylofosforoamido)-waleramido]-3-karbamyloksymetylo-A3 -cefemokarboksylowego-4.

Nzór 1 HOOC-CH-(CHj),-C-NH-r-Ys^ NH, O i Nzór 2 -N.(vC-CH2-0-C-CH, :ooh O II Wz0r 3 HOOC-CH-(CHjrC-NH-CH-Cljl/Sx] lllHa rC—Nxc^-CHlRe /v? CH50-P-CI OCHj C8H50-P-Br CsHs fi/zór 6 C^-P-Cl CgHm

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych fosforoamidowych pochodnych cefalosporyny, zawierajacych atom fosforu na piatym stopniu utlenienia o wzorze 1, w którym Rj i R2 oznaczaja grupe fenylowa, fenoksylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, a R6 oznacza grupe alkanoiloksylowa ewentualnie w postaci soii cykloheksyloaminowych, znamienny tym, ze zwiazek chlorowcofosforowy o wzorze 3, w którym R! i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, lub bromu poddaje sie, przy wartosci pH °= 7,5-12. w srodowisku wodnym, dzialaniu pierwszorzedowej aminopochodnej cefalosporyny o wzorze 4, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie lub jej soli, a nastepnie doprowadza sie wartosc pH otrzymanego roztworu wodnego pochodnej amidowej, zawierajacej atom fosforu na piatym stopniu utlenienia do ponizej 5, po czym pochodna fosforoami¬ dowa ekstrahuje sie cykloheksanonem i ewentualnie w celu otrzymania soli cykloheksyioaminowej wytwarzanego zwiazku do wydzielonej z roztworu cykloheksanónowego pochodnej amidowej dodaje sie cykloheksyloamine.87129 O II HOOC-CH-(CH2)s-C-NH-Cif —^SN f\ 0^C-N^C-CHrR« ^rP-0 COOH **