PL86945B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL86945B1 PL86945B1 PL16978174A PL16978174A PL86945B1 PL 86945 B1 PL86945 B1 PL 86945B1 PL 16978174 A PL16978174 A PL 16978174A PL 16978174 A PL16978174 A PL 16978174A PL 86945 B1 PL86945 B1 PL 86945B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- groups
- acid
- acetate
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- -1 benzyl Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 8
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 8
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 7
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 6
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 5
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 4
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tribromobenzene Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 YWDUZLFWHVQCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNAMGUAXHGCHH-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WHNAMGUAXHGCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDZXPJXOMHESU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachlorobenzene Chemical class ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl GBDZXPJXOMHESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVJKSNPLYBFSO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-tribromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC(Br)=C1Br GMVJKSNPLYBFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical class ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCGOUNVIAWCMG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Cl)=C1 YTCGOUNVIAWCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOQNHNJYMIBTI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-(trichloromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)(Cl)Cl)=C1 UGOQNHNJYMIBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów 7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowych, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik taki, jaki wystepuje w naturalnych i pólsyntetycznych penicylinach i cefalosporynach, taki jak benzylowy, fenoksymetylowy, tiofeno-2-metylowy, 2-etoksynaftylowy, fenylowy, heksylowy, 2,5-dwumetoksyfenylowy, a-aminobenzylowy, a-amino-p-hydroksybenzylowy, a-aminohe- ksadienylometylowy, a-karboksybenzylowy i inne, na drodze przemiany 1-tlenków penicylin, zwanych dalej sulfotlenkami, o wzorze ogólnym 2, w którym R ma powyzej podane znaczenie, przy czym jesli R oznacza rodnik, w którym wystepuje grupa aminowa, hydroksylowa, lub karboksylowa grupy te sa podstawione odpowiednimi grupami ochronnymi, w zwiazki cefalosporynowe.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku moga znajdowac zastosowanie jako srodki przeciw- bakteryjne w zwalczaniu zakazen wywolywanych u ludzi i zwierzat przez bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne oraz sa cennymi pólproduktami co wytwarzania pólsyntetycznych cefalosporyn.Przeksztalcenie ukladu penicylin w uklad cefalosporyn jest przedmiotem wielu publikacji i zgloszen patentowych. We wszystkich jednak nieomal pracach, na przyklad w opisach patentowych Stanów Zjednoczo¬ nych nr nr 3 275 626 i 3 507 861 lub brytyjskich opisach patentowych nr nr 1 204 394 i 1 204 972 podkreslana jest koniecznosc ochrony grupy karboksylowej w pozycji 3 wyjsciowego sulfotlenku penicyliny. Ma to na celu przeciwdzialanie dekarboksylacja która obniza w sposób zasadniczy wydajnosc procesu.Koniecznosc ochrony grupy karboksylowej w wyjsciowych sulfotlenkach penicylin komplikuje oczywiscie proces i tym samym obniza wydajnosc koncowa, na skutek wprowadzania dwóch dodatkowych operacji, estryfikacji sulfotlenków penicylin oraz nastepnie odszczepianie ochronnej grupy estrowej w otrzymywanych w wyniku transformacji estrach kwasów 7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowych.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy, wydajny sposób przeksztalcania penicylin w cefalosporyny, polegajacy na ogrzewaniu sulfotlenków penicylin w obojetnych rozpuszczalnikach organicznych, w obecnosci zwiazków aromatycznych zawierajacych podstawniki obnizajace gestosc elektronowa w pierscieniu, w którym2 86 945 tym samym zostaje wyraznie zaznaczony ladunek dodatni. Stwierdzono bowiem, ze czynnikiem katalizujacym reakcje przemiany piecioczlonowego pierscienia tiazolidynowego w szescioczlonowy pierscien dwuhydrotiazy- ny, moze byc nie tylko, jak to dotychczas przyjmowano, proton pochodzacy z kwasu nieorganicznego lub organicznego albo kwasu protonowego, ale równiez zwiazek o charakterze kationu organicznego.Znanych jest wiele zwiazków o wyraznie zaznaczonym ladunku dodatnim, które moga znalezc zastosowa¬ nie w sposobie wedlug wynalazku. Naleza do nich przede wszystkim zwiazki aromatyczne, zawierajace podstawniki obnizajace gestosc elektronowa w pierscieniu, przy czym podstawniki te moga byc takie same lub rózne.Pierwsza grupe tego rodzaju zwiazków reprezentuja zwiazki aromatyczne zawierajace jako podstawniki atomy chlorowca, na przyklad chloru lub bromu. Naleza co nich miedzy innymi szesciofluorobenzen, czterochlorobenzeny, trójchlorobenzeny, trójbromobenzeny i podobne.Drugim typem podstawnika moze byc grupa nitrowa. Do zwiazków zawierajacych grupe nitrowa^ które moga byc stosowane w sposobie wedlug wynalazku naleza na przyklad 1-fluoro-2,4-dwunitrobenzen, 1-chlo- ro-2,4-dwunitrobenzen-1-bromo-2,4-dwunitrobenzen i podobne.Trzecim wreszcie typem podstawnika jest grupa o wzorze -CX3, w którym X oznacza atom chlorowca, na przyklad chloru, fluoru, bromu. Z tej grupy mozna wymienic takie zwiazki jak trójfluorometylobenzen, 1-trójfluorometylo-3-nitrobenzen, 1-trójfluorometylo-3-chlorobenzen, 1-trójchlorometylo-3-nitrobenzen i podob¬ ne, » Równiez inne zwiazki aromatyczne, na przyklad podstawione w pierscieniu grupa o wzorze -S03R, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, moga byc stosowane w sposobie wedlug wynalazku.Reakcje transformacji prowadzi sie ogrzewajac sulfotlenek odpowiedniej penicyliny w postaci wolnego kwasu, w niereagujacym z substratami i produktami reakcji, rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie wybranych rozpuszczalników. Do korzystnych rozpuszczalników naleza estry kwasów alifatycznych, takie jak octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan ll-rz.-butylu i podobne; ketony, takie jak keton metylowoizobutylowy, metylowo-n-propylowy, etylowo-n-butyIowy i inne; etery i dwuetery, np. dioksan, eter dwu-n-butylowy, 1,2-dwumetoksyetan itp.; weglowodory aromatyczne, takie jak toluen lub ksyleny oraz trzeciorzedowe amidy, takie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-alkilopiperydon, N-alkilopiralidon i podobne, albo tez odpowiednie mieszaniny wymienionych wyzej rozpuszczalników.Procesy transformacji prowadzi sie w temperaturze od okolo 80°C do okolo 170°C, korzystnie w tempera¬ turze wrzenia wybranego rozpuszczalnika, szczególnie zas w zakresie temperatur 100-140°C.Czas potrzebny do calkowitej przemiany penicyliny w cefalosporyne zalezy od rodzaju uzytego suJfotlen- ku penicyliny, rodzaju zastosowanego rozpuszczalnika oraz typu katalizatora. Na ogól proces zachodzi wciagu 45-120 minut, najczesciej w ciagu 1 godziny. Dla poszczególnych katalizatorów, rozpuszczalników i wyjsciowych sulfotlenków penicylin czas prowadzenia procesu okresla sie na podstawie chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym. Reakcje uznaje sie za zakonczona, gdy na chromatogramie obserwuje sie calkowity lub prawie calkowity zanik sgbstratu.Proces transformacji prowadzi sie w warunkach bezwodnych, stosujac dobrze wysuszone reagenty i roz¬ puszczalniki. Wode wydzielajaca sie podczas reakcji usuwa sie stosujac którakolwiek ze znanych metod, na przyklad oddestylowywanie azeotropowe lub suszenie za pomoca obojetnych w warunkach reakcji srodków suszacych takich jak na przyklad sita molekularne.Ilosc stosowanego w charakterze katalizatora zwiazku aromatycznego moze sie zmieniac w dosyc szerokich granicach i jest ustalana kazdorazowo doswiadczalnie w zaleznosci od rodzaju uzytego zwiazku, typu sulfótlenku penicyliny i warunków prowadzenia procesu. Na ogól katalizator stosuje sie w ilosci od 0,1 do 1,0 mola na 1 mol sulfótlenku penicyliny, korzystnie od 0,3 do 0,8 mola.Jesli procesowi powiekszenia pierscienia poddaje sie sulfotlenek penicyliny posiadajacej w lancuchu bocznym reaktywny podstawnik taki jak grupa aminowa lub karboksylowa, to znaczy R we wzorach 1 i 2 oznacza na przyklad rodnik a-ami nobenzylowy, a-karboksybenzylowy i podobne, podstawnik ten ochrania sie znanym sposobem.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, uzyskane sposobem wedlug wynalazku, mozna po oczyszczaniu stosowac bezposrednio jako substancje czynne do sporzadzania kompozycji farmaceutycznych. Mozna je równiez przeprowadzac w inne zwiazki cefalosporynowe na drodze wymiany grupy acylowej lancucha bocznego na inna jak równiez poprzez wymiane atomu wodoru w grupie metylowej w pozycji 3 na inne podstawniki, stosujac znane i opisane sposoby.Zawartosc kwasu 7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowego w produktach transformacji oznaczano przystosowujac do tego celu metode oznaczania penicylin i cefalosporyn, opisana przez J.F.Alicino w Anal.- Chem. 33, 648/1961. Przebieg reakcji transformacji i jednorodnosc otrzymywanych produktów kontrolowano86 945 3 metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, stosujac do rozwijania uklad skladajacy sie z n-butanolu, etanolu, acetonu i wody (4:1:4:1).Podane ponizej przyklady sluza jedynie do ilustracji wynalazku i nie obejmuja wszystkich mozliwych substancji wyjsciowych i wszystkich katalizatorów, co jednak nie ogranicza zakresu stosowania sposobu.Przyklad I. 7,5 g (4 milimola) sulfotlenku penicyliny fenoksymetylowej, 0,3 g (1 milimol) 1-chlo- ro-2,4-dwunitrobenzenu, 15 ml dwumetyloacetamidu oraz 150 ml izobutylu ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze okolo 140°C, w kolbie trójszyjnej o pojemnosci 250 ml zaopatrzonej w termometr, nasadke azeotropowa i chlodnice zwrotna, w ciagu 60 minut. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej, przemywa trzykrotnie 75 ml wody a nastepnie ekstrahuje trzykrotnie 50 ml 1 n kwasnego weglanu sodowego. Polaczone ekstrakty weglanowe przemywa sie 5-krotnie 50 ml octanu etylu i 50 ml eteru etylowego. Resztki rozpuszczalników organicznych usuwa sie odparowujac pod zmniejszonym cisnieniem lub przepuszczajac przez roztwór strumien powietrza albo azotu.Ekstrakt weglanowy rozciencza sie 2 objetosciami wody a nastepnie, po ochlodzeniu do temperatury okolo 5°C, zakwasza do pH 2,5-3,0 za pomoca 2n kwasu siarkowego, podczas energicznego mieszania. Zawiesine wytraconego osadu miesza sie wciagu 15 minut, saczy i osad przemywa na saczku woda, az do uzyskania odczynu obojetnego. Po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem, nad pieciotlenkiem fosforu, otrzymuje sie 4,65 g surowego produktu zawierajacego 78,7% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanow€go. Wy¬ dajnosc procesu wynosi 52,2%.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiadaja strukturze pozadanego pro¬ duktu.Do celów analitycznych próbke surowego kwasu przeprowadza sie w sól dwubenzyloaminowa stosujac nastepujace postepowanie: 3,4 g produktu transformacji rozpuszcza sie w 10 ml metanolu i dodaje 1,9 ml dwubenzyloaminy i pozostawia w temperaturze okolo -10°C do krystalizacji. Otrzymuje sie 2,1 g soli dwubenzy- loaminowej kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego o temperaturze topnienia 136-138°C i widmie w podczerwieni odpowiadajacym pozadanej strukturze.Przyklad II. Powtarza sie postepowanie z przykladu I, stosujac 4,5 g/12 milimoli) sulfotlenku peni¬ cyliny V, 1,2 g (6 milimoli) 1-chloro-2,4-dwunivrobenzenu, 90 ml octanu izobutylu i 9 ml dwumetyloacetamidu.Otrzymuje sie 2,3 g produktu zawierajacego 83,4% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowego.Wydajnosc procesu wynosi 53,2%.Przyklad III. Powtarza sie postepowanie z przykladu I stosujac do reakcji 1,5 g (4 milimola) sulfotlenku penicyliny V, 0,2 g (1 milimol) 1-chloro-2,4-dwunitrobenzenu 30 ml anizolu oraz 3 ml dwumetylo¬ acetamidu. Otrzymuje sie 0,8 g produktu zawierajacego 79,3% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospo- ranowego. Wydajnosc transformacji 52,9%.Przyklad IV. Powtarza sie postepowanie z przykladu III stosujac w miejsce anizolu 30 ml toluenu i prowadzac proces w temperaturze 125°C. Otrzymuje sie 0,9 g produktu zawierajacego 81,2% kwasu 7-fenoksya- cetamidodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 60,9%.Przyklad V. Powtarza sie postepowanie z przykladu I stosujac 4,5 g (12 milimoli) sulfotlenku penicyliny V, 0,6 g (3 milimola) 1-chloro-2,4-dwunitrobenzenu, 90 ml octanu izobutylu oraz 9 ml dwumetylofor- mamidu. Otrzymuje sie 1,8 g produktu zawierajacego 76,1% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospora- nowego. Wydajnosc procesu transformacji wynosi 38,1%.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, poddaje sie transformacji 4,5 g (12 mili¬ moli) sulfotlenku penicyliny V wobec 1,1 g (6 milimoli) 1-fluoro-2,4-dwunitrobenzenu w 90 ml octanu izobutylu i 9 ml dwumetyloacetamidu. Otrzymuje sie 3,1 g produktu zawierajacego 86,1% kwasu 7-fenoksyacetamidodeza- cetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 74,1%. * Przyklad VII. Stosujac postepowanie opisane w przykladzie I i poddajac transformacji 4,5 g (12 mili¬ moli) sulfotlenku penicyliny V w obecnosci 0,6 g (okolo 3milimole) szesciofluorobenzenu w 90 ml octanu izobutylu i 9 ml dwumetyloacetamidu, otrzymuje sie 2,0 g produktu zawierajacego 88,1% kwasu 7-fenoksyaceta- midodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 48,9%.Przyklad VIII. Powtarza sie postepowanie z przykladu VII stosujac 1,1 g (6 milimoli) szesciofluoro¬ benzenu. Otrzymuje sie 2,2 g produktu zawierajacego 76,1% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospora- nowego.Wydajnosc procesu wynosi 46,5%.Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I poddaje sie procesowi transformacji 4,5 g (12 milimoli) sulfotlenku penicyliny V w obecnosci 0,95 g (3 milimoli) 1,3,5-trójbromobenzenu, w 90 ml octanu izobutylu i 9 ml dwumetyloacetamidu. Otrzymuje sie 1,8 g produktu zawierajacego 82,6% kwasu 7-fenoksyaceta- midodezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 41,3%.4 86 945 Przyklad X. Powtarza sie postepowanie opisane w przykladzie IX ale stosuje 1,5 g (4 milimole) sulfotlenku penicyliny V, 0,3 g (1 milimol) 1,3,5-trójbromobenzenu, 30 ml octanu izobutylu i 3 ml dwurnetylo- tormamidu. Otrzymuje sie 0,6 g produktu zawierajacego 86,7% kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalospo- ranowego* Wydajnosc procesu wynosi 43,3%.Przyklad XI. Stosujac postepowanie opisane w przykladzie I ale uzywajac do reakcji 4,5 g (12 mili- moli) sulfotlenku penicyliny V, 0,6 g (3 milimole) 1-trójfluorometylo-3-nitrobenzenu, 90 ml octanu izobutylu oraz 9 ml dwumetyloacetamidu, otrzymuje sie 2,7 g produktu zawierajacego 91,3% kwasu 7-fenoksyacetamido- dezacetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wynosi 68,4%. PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. « Sposób wytwarzania kwasów 7-acetyloamidodezacetoksycefalosporanowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik wystepujacy w penicylinach i cefalosporynach naturalnych i pólsyntetycznych, taki jak benzylowy, fenoksymety Iowy, tiofeno-2-metylowy, 2-etoksynaftylowy, fenylowy, heksylowy, 2,5-dwumeto- ksyfenylowy, a-aminobenzylowy, a-amino-p-hydroksybenzylowy, a-aminoheksadienylometylowy, a-karboksy- benzylowy i inne, znamienny tym, ze 1-tlenek kwasu 6-acyloamidopenicylanowego o wzorze ogólnym 2, w którym R ma znaczenie podane powyzej, przy czym jesli R oznacza rodnik w którym wystepuje grupa aminowa, hydroksylowa lub karboksylowa, grupy te sa podstawione odpowiednimi grupami ochronnymi, ogrzewa sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci katalizatorów, którymi sa pochodne benzenu zawierajace podstawniki obnizajace gestosc elektronowa w pierscieniu, takie jak atomy chlorowca, grupy nitrowe, grupy o wzorze ogólnym -CX3, w którym X oznacza atom chlorowca, przy czym wszystkie podstawniki X moga byc takie same lub rózne, albo grupy o wzorze ogólnym -S03 R, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodne benzenu zawierajace podstawniki obnizajace gestosc elektronowa w pierscieniu stosuje sie w ilosci od 0,1 do 1,0 mola, korzystnie od 0,3 do 0,8 mola na 1 mol 1-tlenku kwasu 6-acyloamidooenicylanowego o wzorze ogólnym
- 2.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie estry kwasów alifatycznych, takie jak octan n-propylu, octan n-butylu, octan izobutylu, octan ll-rz.-butylu, ketony, takie jak keton metylowoetylowy, metylowoizobutylowy, metylowo-n-propylowy, etylowo-n-butyIowy, etery, takie jak dioksan, eter dwu-n-butylowy, 1,2-dwumetoksyetan, anizol, weglowodory aromatyczne, takie jak toluen lub ksyleny, trzeciorzedowe amidy, takie jak dwumetyloacetamid, dwumetyloformamid, N-alkilopipery- don, N-alkilopirolidon, albo mieszaniny wymienionych wyzej rozpuszczalników.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze 80—170°C, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. SKONH-Of i—\y^ R<0-NlfCH CM \<^3 i I * $ N C M-COOH Wzór 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zk PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16978174A PL86945B1 (pl) | 1974-03-23 | 1974-03-23 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16978174A PL86945B1 (pl) | 1974-03-23 | 1974-03-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL86945B1 true PL86945B1 (pl) | 1976-06-30 |
Family
ID=19966596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL16978174A PL86945B1 (pl) | 1974-03-23 | 1974-03-23 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL86945B1 (pl) |
-
1974
- 1974-03-23 PL PL16978174A patent/PL86945B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5813535B2 (ja) | アシルジアミンの製法 | |
| PL94155B1 (pl) | ||
| WO2008021491A2 (en) | Method for synthesis of 8-alkoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones | |
| SU513624A3 (ru) | Способ получени производных 2-пиперазинил-тиазола | |
| PL86945B1 (pl) | ||
| US4154734A (en) | Amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| PL110872B1 (en) | Method of manufacture of novel 4-substituted 3-sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoic acids | |
| Zaitsev et al. | Nitropyrazoles: 13. Synthesis and reactivity of 1-methyl-3, 5-dinitropyrazole-4-carbonitrile. Site of nucleophilic displacement of the nitro group in 4-R-1-methyl-3, 5-dinitropyrazoles | |
| CN1043644C (zh) | 制备(1H－四唑－5－基)四唑并[1,5－a]喹啉和1,8－二氮杂萘的方法 | |
| JPS6115885A (ja) | セフタジイムの製造 | |
| JPS607632B2 (ja) | チエノ（３，２―ｃ）ピリジン及びその誘導体の製造方法 | |
| PL171318B1 (en) | Method of obtaining benzo[b]naphtyridines | |
| US4322356A (en) | Method of preparing substituted phthalides | |
| US4188330A (en) | Substituted phthalide derivatives | |
| JPS6052754B2 (ja) | ７−アミノ−３−ハロゲノメチル−△↑３−セフェム−４−カルボン酸類およびその製法 | |
| US3238210A (en) | Manufacture of a thiachromonoacridone-containing pigment | |
| Bajji et al. | Synthesis of indeno [2, 1‐b][1, 4] benzothiazine derivatives from 2‐bromoinden‐1‐ones | |
| EP1828149A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxazolen durch kondensation von aromatischen aldehyden mit alfa-ketoximen zu n-oxiden und nachfolgende reaktion mit aktivierten säurederivaten | |
| SE435505B (sv) | Nytt sett att framstella 6-(substituerad amino)-3-pyridazinylhydrazin | |
| HK40056618A (en) | Synthesis of 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1,2-alpha]pyridine-3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile | |
| Werbel | Example of sulfur elimination. Reaction of alkyl isothiocyanates with anthranilic acid | |
| JPS63215680A (ja) | ベンゾピラノトリアゾ−ル誘導体 | |
| IE40756L (en) | 1- acyl -4- (0- halophenyl) thiosemicarbazides | |
| PL170319B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnychN,N’-bis(chloroacetyło)-2-aminobenzhydryloaminy | |
| PL93138B1 (pl) |