PL93138B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego na drodze przemiany chemicznej penicylin w cefalosporyny.Kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy jest cennym pólproduktem sluzacym do wytwarzania pólsyntetycznych cefalosporyn, których znaczenie jako leków w ostatnich latach znacznie wzrasta ze wzgledu na ich aktywnosc wobec wielu szczepów bakterii opornych na dzialanie innych antybiotyków.W wielu opisach patentowych i w pismiennictwie naukowym mozna znalezc wiele prac dotyczacych otrzy¬ mywania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego metoda chemicznej przemiany penicylin w cefalosporyny poprzez powiekszenie piecioczlonowego pierscienia tiazolidynowego penicylin do szescioczlonowego pierscienia dwuhydrotiazynowego cefalosporyn oraz nastepne odszczepienie grupy acylowej w pozycji 7 otrzymanej cefalo¬ sporyny. Prace te dotycza przede wszystkim przemiany estrów 1-tlenków penicylin, z tego wzgledu, ze podczas stosowania tych zwiazków w postaci wolnych kwasów zachodzi w znacznym stopniu dekarboksylacja w pozycji 4 czasteczki powstajacej cefalosporyny, co obniza bardzo znacznie wydajnosc procesu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego na drodze transformacji penicyliny, nie wymagajacy ochrony grupy karboksylowej w jej 1-tlenku. W sposobie wedlug wyna¬ lazku surowcem wyjsciowym jest 1-tlenek penicyliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe benzylowa lub fenoksymetylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na zastosowaniu, w charakterze katalizatorów transformacji, soli N-pod- stawionych lub niepodstawionych izomoczników albo izotiomoczników o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, Ri, R2 i R$ moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, alkenylowa o 2-6 atomach wegla, alkinylowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4-6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa lub R! i R2 tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone 5-7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom; R4 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, alkenylowa o 2-6 atomach wegla, alkinylowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4-6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa lub fenyloalkilowa, zas A oznacza reszte kwasu nieorganicznego lub organicznego.2 93138 Przykladami grup Ri, R2, R$ i R4 moga byc nastepujace grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropy- Iowa, n-butylowa, Hl-rz-butylowa, alkilowa, propargilowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, fenylowa, p-chloro- fenylowa, benzylowa i podobne. W przypadku gdy Ri iR* tworza pierscien heterocykliczny, moze to byc pierscien pirolidyny, piperydyny, szesciometylenoiminy, morfoliny i podobne. Jako kwas organiczny lub nieorga¬ niczny oznaczony symbolem A moze wystepowac chlorowodór, jodowodór, bromowodór, kwas fosforowy, wodorosiarczan metylu, wodoroweglan etylu i podobne.Izomoczniki i izotiomoczniki stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazkani znanymi i otrzymuje sie je stosujac jeden z ponizszych sposobów: 1. Reakcja moczników lub tiomoczników z estrami alkilowymi kwasów nieorganicznych, takich np. jak siarczan dwumetylu lub weglan dwuetylu; 2. Reakcja moczników lub tiomoczników z halogenkami alkilu lub aryloalkilu, takimi npr jakjodek metylu, bromek benzylu, bromek alkilu, jodek etylu i podobne; 3. Reakcja moczników lub tiomoczników z chloromrówczanami alkilowymi, arylowymi lub aryloalkilo- wymi; 4. Reakcja tiomoczników z alkoholami w obecnosci chlorowcowodoru.Przeglad metod otrzymywania soli izomoczników i izotiomoczników znalezc mozna np. w pracy S.R.San- dlera i W.Karo „Organie Functional Group Preparations", tom II Academic Press, New York, 1971, str. 166—185.Proces transformacji prowadzi sie w srodowisku bezwodnych i obojetnych rozpuszczalników organicznych, takich jak ketony wrzace w temperaturze powyzej 75°C, np. keton metylowoizobutylowy, keton metylowoetylo- wy, keton metylowo-n-propylowy; estry wrzace w temperaturze 75—140°C, np. octan n-butylu, octan N-propylu, octan izobutylu; weglowodory aromatyczne, np. toluen lub ksyleny; etery o temperaturze wrzenia 75-170°C, np. dioksan, anizol lub eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego oraz III-rzedowe amidy kwasowe, takie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid lub N-metylopiperydon-2. Mozna równiez stosowac mieszaniny po¬ wyzszych rozpuszczalników.Czas trwania reakcji transformacji zalezy od rodzaju stosowanego katalizatora, rozpuszczalnikai temperatu¬ ry wjakiej prowadzi sie proces. Zazwyczaj proces zachodzi w ciagu 30—90 minut w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika, na ogól w ciagu 45 minut. Dluzszy czas trwania reakcji wymagany jest w przypadku stosowania mniejszego stezenia katalizatora lub rozpuszczalnika o nizszej temperaturze wrzenia.Optymalny czas trwania reakcji transformacji dla róznych warunków jej prowadzenia ustala sie analizujac jej przebieg metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym. Do rozwijania chromatogramów mozna stosowac mieszanine n-butanolu, etanolu, acetonu i wody w stosunku 4:1:4:1 a do wywolywania roztwór jodowo-azydkowy (Russel, Nature, 186, 788, 1960) lub metode jodowoskrobiowa (J.Cieslak i B.Wasiliewa, Anti- biotiki 10, 877, 1965). W przypadku gdy substancja wyjsciowa jest 1-tlenek kwasu 6-fenoksyacetamidopenicyla- nowego jego wartosc RF wynosi okolo 0,5 zas wartosc R- produktu transformacji okolo 0,75.Przebieg procesu transformacji mozna równiez sledzic badajac zmiany skrecalnosci wlasciwej i obserwujac jej spadek w miare powstawania cefalosporyny. t.Ilosc stosowanej w charakterze katalizatora soli izomocznika lub izotiomocznika moze sie zmieniac w do¬ syc szerokich granicach od 0,1 do 1,0 mola, korzystnie 0,2—0,6 mola na mol 1-tlenku stosowanej penicyliny.Wode powstajaca w procesie usuwa sie ze srodowiska reakcji stosujac ogólnie znane w chemii organicznej sposoby, do których naleza np. oddestylowanie azeotropowe lub przepuszczanie skroplonych par rozpuszczalni¬ ka, przed powrotem do srodowiska reakcji, przez obojetne srodki odwadniajace, takie np. jak sito molekularne lub tlenek glinu.Jak juz uprzednio wspomniano wyjsciowym surowcem stosowanym w procesie przemiany penicylin w cefa¬ losporyny jest 1-tlenek odpowiedniej penicyliny, który otrzymuje sie w reakcji penicyliny z odpowiednim czynnikiem utleniajacym takim np. jak kwas metanadjodowy, kwas nadoctowy, kwas nadftalowy, kwas m-chloro- nadbenzoesowy i podobne. W praktyce najczesciej stosuje sie utlenianie metanadjodanem sodowym lub woda utleniona w kwasie octowym lub bezwodniku octowym.Grupa acylowa w pozycji 6 stosowanego 1-tlenku penicyliny moze byc dowolna pozadana grupa. Korzys¬ tnie jednak winna ona wykazywac dostateczna trwalosc w warunkach w jakich prowadzi sie transformacje. Jesli w grupie acylowej znajduja sie latwo reagujace podstawniki takie jak grupa aminowa, hydroksylowa lub karbo¬ ksylowa, grupy te korzystnie, przed zastosowaniem penicyliny do reakcji transformacji ochraniac sie odpowiedni¬ mi podstawnikami, które daja sie latwo wprowadzac i równiez latwo po zakonczeniu procesu usuwac.Otrzymany w procesie transformacji kwas 7-acyloamidodezacetoksycefalosporanowy o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie podane powyzej dla wzoru 1, izoluje sie z mieszaniny reakcyjnej stosujac znane ogólnie sposoby, takie jak ekstrakcja, wytracanie, chromatografia lub ich kombinacje.93138 3 Grupe acylowa w pozycji 7 otrzymanego zwiazku o wzorze 3 odszczepia sie stosujac znany proces, polega¬ jacy na poddawaniu powyzszego zwiazku reakcji z pieciochlorkiem fosforu w obecnosci aminy trzeciorzedowej, przeprowadzeniu otrzymanego iminochlorku w iminoeter w reakcji z alkoholem alifatycznym oraz rozkladu imi- noeteru woda. Otrzymuje sie w wyniku powyzszych reakcji wolny kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy.Wynalazekjest ilustrowany nastepujacymi przykladami Przyklad I.A. 7,5 g (20 milimoli) 1-tlenku kwasu 6-fenoksyacetamidopenicylanowego i 1,0 g (5 milimoli) chlorowo¬ dorku S-benzyloizotiomocznika ogrzewano w ciagu 45 minut w 150 ml octanu izobutylu i 15 ml dwumetyloace- tamidu, usuwajac powstajaca w czasie reakcji wode na drodze destylacji azeotropowej. Po zakonczeniu ogrzewa¬ nia i chlodzenia mieszaniny reakcyjnej do temperatury okolo 5°C przemyto ja woda i ekstrahowano 3X50 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego. Polaczone ekstrakty weglanowe przemyto 5X30 ml octanu etylu a nastepnie 50 ml eteru etylowego, po czym zakwaszono do pH okolo 2,5 za pomoca 2n kwasu siarkowego. Wytracony osad przemyto woda i suszono do stalej wagi, pod zmniejszonym cisnieniem, nad pieciotlenkiem fosforu.Otrzymano 4,6 g kremowego osadu zawierajacego wedlug oznaczenia jodometrycznego 3,69 g kwasu 7-fe- noksyacetamidodeza cetoksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu wyniosla 51,8%. Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiadaja strukturze pozadanego zwiazku.B. 4,2 g surowego kwaru 7-fenoksyacetamidocefalosporanowego, otrzymanego w sposób opisany powyzej, rozpuszczono w 80 ml bezwodnego chlorku metylenu i dodano 1,0 g trójetyloaminy oraz 2,4 g N,N-dwuetyloani- liny. Do powyzszego roztworu wkroplono w ciagu okolo 5 minut roztwór zawierajacy 1,3 g trójmetylochlorosila- nu w 10 ml chlorku metylenu. Calosc mieszano wciagu 30 minut, ochlodzono do temperatury okolo -50°C i dodano 2,3 g pieciochlorku fosforu. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze -40°C, po czym ochlo¬ dzono do temperatury -60°C i dodano podczas mieszania 30 ml metanolu a nastepnie mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo -40°C. Mieszanine reakcyjna wlano do mieszaniny 50 ml wody i 25 ml metanolu ochlo¬ dzonej do temperatury 0°C, a nastepnie doprowadzono wartosc pH do 3,7 roztworem weglanu amonowego.Mieszanine pozostawiono w temperaturze okolo 0°C w ciagu nocy, odsaczono wytracony osad, przemyto go lodowato zimna woda, metanolem i eterem. Po wysuszeniu otrzymano 1,8 g (70,5%) jasnozóltego krystalicznego osadu kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego.Przyklad II. Powtórzono postepowanie z przykladu IA, ale stosowano zamiast 1-tlenku kwasu 6-fe- noksyacetamidopenicylanowego 7,0 g 1-tlenku kwasu 6-fenyloacetamidopenicylanowego. Otrzymano 4,4 g kwa¬ su 7-fenyloacetamidodezacetoksy cefalosporanowego o czystosci 79%. Wydajnosc procesu transformacji wynio¬ sla 52,6%.Postepujac wedlug przykladu IB odszczepiono grupe fenyloacetylowa w pozycji 7 i otrzymano kwas 7-a- minodezacetoksycefalosporanowy.Przyklad III. Postepowano analogicznie jak w przykladzie IA, ale stosowano toluen zamiast octanu izobutylu. Wydajnosc procesu transformacji wyniosla 54,8%.Postepujac wedlug przykladu IB odszczepiono grupe fenoksyacetylowa w pozycji 7 i otrzymano kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy.P r z y k l,a d IV. Powtórzono postepowanie z przykladu IA, stosujac zamiast chlorowodorku S-benzylo¬ izotiomocznika 0,8 g (5mM) metylosiarczanu o-metyloizomocznika oraz jako rozpuszczalnik keton metylowoizo- butylowy zamiast octanu izobutylu. Otrzymano 4,2 g produktu zawierajacego 3,2 g kwasu 7-fenoksyacetamido- dezaceto ksycefalosporanowego. Wydajnosc procesu transformacji wyniosla 46,1%. Po odszczepieniu grupy 7-fe- noksyacetylowej w sposób opisany w przykladzie IB otrzymano kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy.Przyklad V. Powtarzajac postepowanie opisane w przykladzie IA ale stosujac jako katalizator 1,1 g (5 mM) metylosiarczanu O-metylo-N-pieciometylenoizomocznika oraz jako rozpuszczalnik keton metylowoizobu- tylowy otrzymano kwas 7-fenoksyacetamidodezacetoksycefalosporanowy z wydajnoscia 44,6%. Odszczepiono grupe 7-fenoksyacetylowa w sposób podany w przykladzie IB otrzymujac kwas 7-aminodezacetoksy cefalospora- nowy.Przyklad VI. Postepujac wedlug przykladu IA ale stosujac jako katalizator 1,3 g (5 mM) jodowodor- ku S-metylo-N-alliloizotiomocznika oraz jako rozpuszczalnik keton metylowoizobutylowy, otrzymano kwas 7-fe- noksyacetamidocefalosporanowy z wydajnoscia 44,2%. Odszczepiono grupe 7-fenoksyacetylowa i otrzymano kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy.Przyklad VII. Stosujac postepowanie opisane w przykladzie IA ale uzywajac jako katalizator 1,1 g (5 mM) jodowodorku S-metyloizotiomocznika, otrzymano kwas 7-fenoksyacetamidodezacetoksy cefalosporanowy z wydajnoscia 50,4%. Po odszczepieniu grupy 7-fenoksyacetylowej w sposób podany w przykladzie IB otrzyma¬ no kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy.4 93138 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego z 1-tlenku penicyliny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R .oznacza rodnik benzylowy lub fenoksymetylowy, znamienny t y ni, ze 1-tlenek peni¬ cyliny ogrzewa sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w obecnosci katalitycznej ilosci soli izomocznika lub izotiomocznika o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom tlenu siarki: R1? R2 i R3 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 2-6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4—6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa, feny- loalkilowa, lub Ri i R2 tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone 5—7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom; R4 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, alkenylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4—6 atomach wegla, feny¬ lowa, podstawiona fenylowa lub fenyloalkilowa, zas A oznacza reszte kwasu nieorganicznego lub organicznego, a nastepnie w otrzymanej cefalosporynie o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie podane powyzej, od- szczepia sie grupe acylowa i izoluje kwas 7-aminodezacetoksycefalosporanowy.
2. 2. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sole izomoczników lub izotiomoczników stosuje sie w ilosci 0,1-1,0, korzystnie 0,2-0,6 mola na jeden mol 1-tlenku penicyliny.
3. 3. Sposób, wedlug zastrz. 1, znamienny t y m, ze proces prowadzi sie w temperaturze 80-170°C, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. R-CWiH- ™ -CH' qJ N K00H mar * X-R4 A-R|R2N-