PL86928B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów a-fenylotluszczo- wych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 1-cykloalkenylowy,, Ph oznacza rodnik o- lulb p-fenylowy, a kazdy z syimlboli Rj i R2 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy, al- kinylowy, aralkilowy lub aralkenylowy, albo Ri i R* razem tworza rodnik alkilidenowy oraz ich soli. iRodniki 1-cykloalkenylowe moga Ibyc niepodsta- wione albo jedno- lub kilkakrotnie podstawione.Naleza do nich te rodniki, które zawieraja 4—8, przede wszystkim 5—7, czlonów w pierscieniu, ta¬ kie jak ewentualnie jedno- lub wielokrotnie pod¬ stawione rodniki 1-cyklobutenylowe lub 1-cyklo- oktenylowe, a zwlaszcza 1-cyklopentenylowe, 1- -cykloheksenylowe lub 1-cykloheptenylowe. Jako podstawniki stosuje sie na przyklad alifatyczne rodniki weglowodorowe, zwlaszcza nizej omówio¬ ne, przede wszystkim nizsze rodniki alkilowe, gru¬ py alkoksylowe, hydroksylowe, alkenyloksylowe, keto i pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowe grupy aminowe.Rodniki fenylowe Ph nkga byc ewentualnie pod¬ stawione jednym, dwoma lufo wiecej podstawnika¬ mi, takimi jak rodniki alkilowe, na przyklad nizsze rodniki alkilowe, zwlaszcza nizej omówione, grupy alkoksy, atomy chlorowca, grupy trójfluoromety¬ lowe, aminowe, nitrowe lub hydroksylowe.Jiako rodniki alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, aryloalkilowe lulb aryloalkenylowe stasujje sie zwlaszcza takie, w których rodniki alifatyczne sa nizsze i wykazuja na przyklad co najwyzej 6 ato¬ mów wegla.Do nizszych rodników alkilowych zalicza sie na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub izopropylowy, albo proste lub rozgalezione, w do¬ wolnym polozeniu zwiazane rodniki butylowe, pen- tylowe lub heksylowe. iNizszy rodnik alkenylowy stanowi na przyklad rodnik allilowy lub metyloallilowy, a nizszy rodnik alkinylowy stanowi przede wszystkim rodnik pro- pargilowy.Do nizszych rodników aryloalkilowych i aryloal- kenylowych zaliczaja sie zwlaszcza nizsze rodniki fenyloalkilowe i fenyloalkenylowe.Jako nizsze rodniki fenyloalkilowe wystepuja na przyklad rodniki 1- lub 2nfenyloetylowe lub ben¬ zylowe, ewentualnie podsitawione w pierscieniu fe- nylowym na przyklad przez nizsze rodniki alkilo¬ we, grupe alkoksylowa, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe lub przez podobne rodniki.Nizszymi rodnikami fenyloalkenylowymi sa na przyklad rodniki 1- lulb 2nfenyloe:tylenowe lulb cy- namylowe, które imoga foyc podstawione w pier¬ scieniu fenylowyim, na przyklad takie jak nizsze rodniki fenylo-niskoalkilowe.Do grup alkoksylowych zalicza sie przede wszy¬ stkim nizsza grupa alkoksylowa, na przyklad me- toksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksy- 86 92886 928 3 Iowa, butoksylowa lufo amyloksylowa, a jako ato¬ my chlorowca w rachube wchodza przede wszyst¬ kim atomy chloru, fluoru lub bromu.Te nowe zwiazki maja cenne wlasnosci farmako¬ logiczne, przede wszystkim dzialanie przeciwbólowe, takie jak dzialanie usmierzajace wobec receptorów bólowych oraz dzialanie przeciwzapalne. I tak wy¬ kazuja one w tescie Wrothinga na myszy po do¬ ustnym zaaplikowaniu dawki 1—200 mg/kg, zwlasz¬ cza 10—2i00 mig/kg, wyrazne dzialanie usmierzajace wobec receptorów bólowych wzglednie w kaolino¬ wym tescie obrzeku na lapce szczura po doustnym zaaplikowaniu dawki 1^200 mg/kg, wyrazne (Jzia^ lanie przeciwzapalne.Nowa zwiazki sa równiez cennymi produktami posrednimi dla otrzymania .innych uzytecznych sub¬ stancji, zwlaszcza zwiazków farmakologicznie czyn-? nych.Nowe zwiazki mozna ,na przyklad zastosowac do otrzymania odipowiednich opisanych Juz w lite¬ raturze zwiazków cykloalkilowych, redukujac w zwykly sposób rodniki 1-cykloalkenylowe do cyklo¬ alkilowych, na przyklad na drodze katalistycznej redukcji.Szczególnie nalezy wymienic zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, kazdy z symboli Ri i R^ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy, albo Rt i R2 razem tworza rodnik alilcilidonowy a Fh oznacza rodnik o-fenylenowy lufo zwlaszcza rodnik p-fenylenowy,, podstawiony jednym Idb kilkoma gruipacmi alkilowymi lub aikoksy, atomami chlorow¬ ca fljufo rodnikiem trójfluoroimetylowytm, lufo przede wszystkim nie podstawiony.Szczególnie silnym dzialaniem przeciwzapalnym i pczeciWWdowym charakteryzuja sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza podstawiony nizszy¬ mi grupami aikoksy i/lufo zwlaszcza nizszymi gru¬ pami alkilowymi albo przede wszystkim nie pod¬ stawiony rodnik 1-cykloalkenylowy o 5, 6 lub 7- -cz^onach pierscienia, Ph oznacza rodnik o-tfenyle- nowy (podstawiony jednym lub kilkoma g^ulpami trójfluororcietylowymi, nizszymi grudami aikoksy- Iowami, nizszymi grupami alkilowymi i/lufo zwlasz¬ cza atomami chlorowca lufo zwlaszcza nie podsta¬ wiony, a kazemy z symboli ^ i Ha oznacza nizszy rodnik alkilowy lub atom wodoru.O szczególnym znaczeniu sa zwiazki o wzorze 1, ¦^ fttórym R oznacza ewentualnie nizej zalkilowa- ny rodnik l-cyklcjpentylowyj 1-cykloheksenyilowy }ufo $Tcy^loh;eptenylqwy, R4 oznacza nizszy rodnik aJfcCkw/y zwlaszcza rodnik metylowy, lub atom wo- ^Ofu, Rj oznacza atom wodoru a Ph oznacza nie- podstawiony rodnik p-4enylenowy, a w szczegól¬ nosci kwa$ a-[p/l^cykloheksclnylo/-fenylo]-propiono^ wy o wzorze 3, który na ppzykla^ w postaci soli sodowej po doustnym zaaplikowania dawki 1-^10 m$/Icg w próbie Writhiaga (fenylo-p-chlnon) na rnyszy, wykazuje wyraine dzialanie usmierzajace wobec receptorów fo61ow^cn oraz w próbie kaolino¬ wego obrzeku lapkowego, na szczurze ipo doustnym BaapUikowwiu Aawjki %—lb mg/kg, wykazuje wy- razfle 4?4alaaie przeciwzapalne.Nowe zwiazki wytwarza sie sposobem wedlug 4 wynalazku, analogicznym ido znanych sposobów po¬ stepowania.Korzystnie postepuje sie tak, ,ze utlenia sie zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R, Ph, Ri i Ra maja wyzej podane znaczenie. W celu utleniania stosuje sie miedzy innymi tlenek srebrowy w alkaliach, na przyklad w lugu sodowym, lub inne powszechnie znane utleniacze.W otrzymanych zwiazkach mozna W zakresie de- io finjcji produktu koncowego wprowadzac, prze¬ ksztalcac lub odszczepiac podstawniki, I tak na przyklad w otrzymanych zwiazkach, Ht ne £rupy hydroksylowe, mozna te grupy eteryfi- kowac. Eteryfikacja ta zachodzi w znany sposób, np. ma drodze reakcji z reaktywnym estrem alko¬ holu, korzystnie w obeonosci mocnej zasady.W otrzymanych zwiazkach, które przy rodniku aromatycznym zawieraja grupy nitrowe, mozna te grupy redukowac do grup aminowych, np. za po¬ moca zelaza i kwasu solnego.Zaleznie od warunków sposobu i substancji wyj¬ sciowej otrzymuje sie sojetwórcze produkty kon¬ cowe ewentualnie w postaci wolnej lub w postaci 21 ich soli, które w zwykly sposób mozna przeksztal¬ cac wzajemnie Sedna w druga lub w inne sole. Tak otrzymuije sie kwasne produkty koncowe, to zna¬ czy takie, w którym znajduje sie wolna grupa kar¬ boksylowa, w postaci wolnej lufo w postaci swej soli z zasadarni. Otrzymane wolne zwiazki kwasne mozna w zwykly sposób na przyklad na drodze reakcji z odpowiednimi srodkami zasadowymi, prze¬ prowadzic w sole z zasadami, zwlaszcza w farma¬ kologicznie dopuszczalne sole z zasadami, na przy- klad w sole z organicznymi aminami, lub w sole z metalami. Jako sole metaliczne wchodza w ra¬ chube zwlaszcza sole metali lub ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe. Z tych soli mozna .uwolnic kwasy w 40 znany sposób, na przyklad na drodze reakcji z srodkami kwasnymi.Sole moga byc równiez stosowane do oczyszcza-* nia nowych zwiazków, na przyklad za pomoca przeprowadzenia wolnych zwiazków w ich sola, 4e wyodrebnienie soli i ponowne przeprowadzenie soli w wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc} miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci ich soli w niniejszym opisie okreslenie wol¬ ny zwiazek obejmuje równiez odpowiednie sole tego 50 zwiazku.Zaleznie od zastosowanych produktów wyjscio¬ wych, jak i drogi postepowania sposobem wedlug wynalazku, oraz ilosci asymetrycznych atomów wegla, mozna wytworzyc nowe zwiazki w" postaci §5 enancjomerów, racematów lufo mieszanin izomerów, np. mieszaniny racematów.Otrzymane mieszaniny izomerów (racematów) mozna rozdzielic na podstawie róznic fizyczno-che- rnicznych ich sklaitoików w znany sposób na oba w stereoizorneryczne {diastereomearyczne) czyste izo¬ mery (na przyklad racematyk na przyklad za po¬ moca chrorna.tografii i/lub frakcjonowanej krysta¬ lizacji.Otrzymane racematy mozna ^zszc^epic wedlug es znan^eft meto4, n.a przyklad &n$z 'fcwWizaeje z86 928 6 rozpuszczalnika optycznie czynnego, za pomoca mikro-organizmów, lub na drodze reakcji wolnego kwasu fcarboksylowego z optycznie czynna zasada zdolna do tworzenia ze zwiazkiem racemicznych soli i rozdzielenia w ten sposób otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznych rozpuszczal¬ nosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic antypody na drodze dzialania odpowiednich srod¬ ków. Szczególnie stosowna zasada optycznie czynna jest na przyklad D- lufo L-cynchonina* Korzystnie jest wyodrebnienie aktywniejszego z obu anty¬ podów.Wynalazek dotyczy równiez tych sPOstaci poste¬ powania, w których jako substrat stosuje sie zwia¬ zek, otrzymany jako produkt posredni na jakim¬ kolwiek etapie procesu i przeprowadza brakujace etapy sposobu, albo przerywa sie postepowanie na Jakimikolwiek etapie, albo wytwarza sie. substancje wyjsciowa w warunkach reakcji, albo skladnik re¬ akcji wprowadza sie ewentualnie w postaci jego soli.I tak mozna nowe zwiazki równiez otrzymac, utleniajac zwiazek hydroksymetylowy odpowiada¬ jacy zwiazkom o wzorze 2, za pomoca odpowiednie¬ go srodka utleniajacego. Powstaja w tej reakcji po¬ srednie zwiazki o wzorze 2, które nastepnie mozna, jak podano wyzej, utlenic dalej, na przyklad moz¬ na przeprowadzic grupe hydroksymetylowa naj¬ pierw w formylowa na przyklad za pomoca sub¬ telnie rozdrobnionego dwutlenku manganu, najle¬ piej w obojetnym dowolnym organicznym rozpusz¬ czalniku, takim jak na przyklad eter naftowy, chlo¬ roform, aceton lub eter i nastepnie, na przyklad jak podano wyzej przeprowadzic w grupe karbo¬ ksylowa.W sposobie wedlug wynalazku celowo stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania wy¬ zej omówionych grup produktów koncowych, zwlaszcza do otrzymania specjalnie korzystnych produktów koncowych.Zwiazki wyjsciowe sa albo znane, albo jezeli sa nowe, to moga byc otrzymane znanymi sposobami.Nowe zwiazki ihoga znalezc zastosowanie na prayklad w postaci preparatów farmaceutycznych, Jrtóre zawieraja je w postaci wodnej lub ewentual¬ nie w postaci ich soli, dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie soli metali alkalicznych, w mieszaninie na przyklad z nadajacym sie do stosowania dojelito^ wego i pozajelitowego lut miejscowego, nosnikiem organicznym lub nieorganicznym, stalym lub ciek¬ lym W celu otrzymania takich preparatów stosu¬ je sie takie nosniki, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, jak na przyklad woda, zelatyna, lakto¬ za, skrobia, alkohol stearylowy, stearynian magne¬ zu, tssk, oleje roslinne, alkohole benzylowe, guma, glikole propyknowe, wazelina lub inne znane nos- ikSkifekdw.Preparaty farmaceutyczne moga byc na przyklad t* postaci tabletek, draizetek^kapsulek, czopków, kremów; masc! albo w postaci plynnej, jako roz* twdr, na przyklad eliksir lub syrop, suspensjii lub emulsji W danym przypadku sa one sterylizowa¬ ne i/lub zawieraja substancje pomocnicze, srodki lsofi^eirwujace, stabilizujace, zwilzajace lub umul- gujace, posredniczace w rozpuszczaniu lub sole dla zmiany cisnienia osmotycznego albo substancje bu¬ forowe. Moga takze zawierac inne lecznicze cenne substancje. Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie znanymi sposobami.I tak na przyklad tabletka, zawierajaca 20 mg soli kwasu a-[p-/l-cykloheksenylo/Hfenylo]-ipropio- nowego wykazuje nastepujacy sklad: substancja czynna 20,0 mg skrobia pszeniczna '45,0 mg io laktoza 60,0 mg koloidalny kwas krzemowy 5,0 mg talk 9fi mg stearynian magnezu 1,0 mg razem 140,0 mg Tabletki sporzadza sie np. w nastepujacy sposób: substancje czynna miesza isie z czescia skrobi psze¬ nicznej, laktoza i koloidalnym kwasem krzemowym i mieszanine przeciera przez sito. Druga czesc sfcro- bi pszenicznej miesza sie z pieciokrotna iloscia wody, na lazni wodnej sporzadzajac kiajster, a sproszkowana mieszanine zagniata z klajstrem az do otrzymania slabo plastycznej masy. Mase te przetlacza sie przez sito o 3 ram wielkosci oczek, suszy, a suchy granulat przeciera sie przez sito.Nastepnie dodaje sie pozostala ilosc skrobi psze¬ nicznej, talk i stearynian magnezu a z otrzymanej mieszaniny wytlacza sie tabletki o ciezarze 140 mg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. W przykladach temperature wyrazono w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do roztworu 7,1 g aldehydu a-Ip-/l^yklohekflenylo/-fenylo]-piopionowego w 70 ml etanolu dodaje sie roztworu 17 g azotanu sreb- ra w 35 ml wody i nastepnie mieszajac zadaje kroplami roztworu 10 g wodorotlenku sodu w 26 ml wody, przy czym zapobiega sie wzrostowi tempe¬ ratury powyzej 45° przez odpowiednie chlodzenie.Miesza jeszcze w ciagu 2 godzki w temperaturze 40 pokojowej, odsacza przez celit, przeplukuje etano¬ lem i odparowuje przesacz do objetosci 70 ml\ Wodny roztwór alkaliczny ekstrahuje sie eterem, po tym zakwasza 2n rozltworem kwasu solnego i wytracony kwas rozpuszcza w chlorku metylenu. 45 Pozostalosc z wysuszonego siarczanem magnezu i odparowanego roztworu chlorku metylenu przekry- stalizowuje sie z eteru, otrzymujac kwas a-[p-/I- -cykloheksenyloWenylol^propionowy jako .bezbarw¬ ne krysztaly o temperaturze topnienia 106—168°. 50 Stosowany w tym przykladzie jako substancja wyjsciowa aldehyd a^[p-/l-cyfckheksenylo/HfenyIo]- -propionowy mozna otrzymac w nastepujacy spo¬ sób: Do roztworu ,38 g eteru etylowego kwasu chloro- m octowego i 19,4 g p-A-cykioheksenylo/-acetofenonu w 200 ml absolutnego toluenu, mieszajac wkrapla sie w temperaturze 0—5°, w ciagu 45 minut, roz¬ twór etanolami sodu w etanolu (7,2 g sodu roz¬ puszczonego w 206 ml etanolu). Po ^mieszaniu w *• ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, odpa¬ rowuje wieksza czesc etanolu pod obnizonym cis¬ nieniem w wyparce rotacyjnej, rozciencza miesza¬ nine reakcyjna toluenem i wytrzasa lodowata wo¬ de. Warstwa toluenowa wysuszona siarczanem so- 65 nu i odparowana pod obnizonym cisnieniem daje86 928 brunatny olej, który frakcjonuje sie pod wysoka próznia, otrzymujac ester etylowy kwasu P-metylo- -a-[pVl-cyklohekseny,lo/-fenylo]-glicydowego jako jasno zólty olej o temperaturze wrzenia 150-—155° (0,15 mm Hg). 9,6 g tego estru rozpuszcza sie w 40 ml etanolu i zadaje roztworem 0,78 g sodu w 60 ml etanolu, nastepnie dodaje jeszcze 0,72 ml wody i pozostawia w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Wy¬ tracona sól sodowa odsacza sie, rozpuszcza w 400 ml wody, a (roztwór doprowadza do wartosci za po¬ moca 2n kwasu solnego, po czym gotuje w ciagu 6 godzin w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu i ekstrakcji z loroformem, ekstrakt suszy sie Na^S04, odparowuje i frakcjonuje oleista pozostalosc w wysokiej prózni. W ten sposób otrzy¬ muje sie aldehyd a-fp-/l-cykloheksenylo/Hfenylo]- -propionowy o temperaturze wrzenia 178—190° (0,14 mm Hg).Przyklad II. Goracy roztwór 50 g kwasu 1850 ml etanolu zadaje sie goracym roztworem 63,9 g cynchonidyny w 1850 ml etanolu. Pozwala powoli ostygnac i odsacza po ,1.6 godzinach wytra¬ cone krysztaly soli cynchonidyny wzbogaconego w kwas /+/-a-[p-/l-cyklóheksenylo/-fenylo]-propio- nowy. Po powtórnej frakcjonowanej krystalizacji, wedlug zwyklego schematu trójkata, otrzymuje sie czysta sól cynchonidyny prawoskretnej.Przy czym krysztaly kazdorazowo krystalizowu- je sie z 4% roztworem etanolu, podczas gdy lug macierzysty, który zawiera przewaznie sól cyncho¬ nidyny lewoskretnego kwaisu doprowadza do kry¬ stalizacji przez odparowanie do 2/3 jego objetosci.Frakcje srednie rozdziela sie kazdorazowo przez rozpuszczenie na goraco i powolne oziebienie.Czysta sól cynchonidyny prawoskretnego kwasu zanurza sie w eterze i wstrzasa z 2n roztworem kwasu solnego az do sklarowania obu. Warstwe ete¬ rowa plucze sie jeszcze woda, suszy siarczanem so¬ du i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób kwas /+/-a-[ip-/l -cykloheksenylo/-fenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 101—102°, /a/92 =+53° (etanol, c=l).W analogiczny sposób mozna otrzymac prawo- skretny kwas przy pomocy /—/ra-fenyloetyloaminy zamiast cynchonidyny.Frakcje, które zawieraja praktycznie czysta sól cynchonidyny lewoskretnego kwasu, zawiera sie w ' eterze i wytrzasa z ,2n kwasem solnym az do skla¬ rowania obu faz. Warstwe eterowa plucze sie jesz¬ cze woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje.Pozostalosc w goracym etanolu zadaje obliczona iloscia /+/-a-fenyloetyloaminy i otrzymana w ten sposób sól krystalizuje przez frakcjonowanie. Z czystych frakcji mozna izolowac kwas /—/- -cykloheksenylo/-fenylo]-propionowy, temperatura topnienia 101^102°, /a/ £=-53°.Przez ogrzewanie 1% roztworu antypodu w 2n roztworze wodorotlenku sodu w ciagu 16 godzin w temperaturze 100° otrzymuje sie czesciowa race- mizacje. W ten sposób spada skrecalnosc optyczna /—/antypodu z ^53° na —24°.Przyklad III. Do roztworu 13,4 g aldehydu a-[p-/l-cyklopentenylo/-fenylo]-propionowego w 140 ml etanolu wprowadza sie roztwór 34 g azotanu srebrowego w 70 ml wody, a nastepnie wkrapla, mieszajac, roztwór 20 g wodorotlenku sodowego w 50 -ml wody, przy czym podczas dodawania utrzy¬ muje sie temperature ponizej 40°. Nastepnie mie¬ sza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, saczy przez ziemie okrzemkowa (celit), plucze eta¬ nolem i przesacz odparowuje do objetosci 70 ml.Wodny alkaliczny roztwór ekstrahuje sie eterem, zakwasza 2n kwasem solnym i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Faze w chlorku metylenu przemy¬ wa sie do odczynu obojetnego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i odparowuje, a pozostalosc krysta- lizuje z eteru naftowego, otrzymujac kwas -cykloheptenylo/-fenylo]-propionowy o wzorze 4 o temperaturze topnienia 137—140°.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy aldehyd -/l-cyklopentenytto/-fenylo]-propionowy mozna otrzymac w sposób nastepujacy.Do energicznie mieszanej zawiesiny 7,3 g opilków magnezu, przemytych chloroformemi aktywowanych jodem, w 150 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze '60° roztwór 48,6 g 2-/p-ibromofenylo/-2-metylo-l,3-dioksolanu w 100 ml czterowodorofuranu. Wkraplanie reguluje sie tak, aby po rozpoczeciu reakcji temperatura nie prze¬ kroczyla 60°. Na zakonczenie ogrzewa sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 60°, chlodzi nastep- nie do temperatury 20° i mieszajac wkrapla 21,6 g cyklopentanonu. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50—60°, odpa^ rowuje, a pozostalosc zadaje lodem i 200 ml nasy¬ conego wodnego roztworu chlorku amonowego.Ekstrahuje sie eterem, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru-eteru naftowego, otrzymujac 2-[p-/r- -hydroksycyklopentylo/-fenylo]-i2-metylo-l,3-diokso- lan o temperaturze topnienia 90—91°. 40 Roztwór 15 g tego zwiazku w 80 ml lodowatego kwasu octowego i 30 ml kwasu solnego ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°. Po ochlodzeniu rozciencza sie 200 ml wody i ekstra¬ huje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie 2n 45 roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z eteru-eteru naftowego otrzymuje sie p-/l-cyklopentenylo/-acetofenon o temperaturze topnienia 100—<102°. 50 Do roztworu 76 g estru etylowego kwasu chloro¬ octowego i '36,0 g p-/l-cyklopentenylo/-acetofenonu w 400 ml absolutnego toluenu wkrapla sie, miesza¬ jac, w temperaturze 0° roztwór 14,4 g sodu w 400 ml absolutnego etanolu, w ciagu okolo 1 godziny. 55 Nastepnie miesza sie w ciagu 20 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, po czym usuwa zasadnicza ilosc etanolu pod obnizonym cisnieniem i ekstrahuje wo¬ da z lodem. Warstwe toluenowa suszy sie nad siar¬ czanem sodowym, odparowuje pod obnizonym cis- «o nieniem do sucha i suszy w wysokiej prózni. 18,4 g tak otrzymanego surowego estru etylowe¬ go kwasu (3-metylo-(3-[p-/l-cyklopentenylo/-fenylo]- -glicydowego traktuje sie roztworem 1,56 g sodu w 80 ml absolutnego etanolu. Po dodaniu 1,42 ml 65 wody pozostawia sie w ciagu 1 dnia w temperatu-9 86 928 rze pokojowej i odsacza sól sodowa. Sól sodowa rozpuszcza sie w 800 ml wody, nastawia wartosc pH na 3 za pomoca stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez noc w atmosferze azotu. Mieszanine eks¬ trahuje sie chlorkiem metylenu, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymany jako .pozostalosc po odparowaniu surowy aldehyd a-[p-/l-cyklopenteny- lo/nfenylo]-propionowy stosuje sie bezposrednio da¬ lej bez oczyszczania.Przyklad IV. W analogiczny sposób jak w przykladach I i II otrzymuje , sie nastepujace zwiazki: kwas a-[p-/l-cyMopentenyloMenylo]-propionowy o temperaturze topnienia 137—140°, kwas a-[p-/l-cykloheksenylo/-£enylo]-bctowy o temperaturze -topnienia 118^120°, kwas a-[p-/l-cykloheksenylo/-fenylo]-a-meltylo- nbutanokarboksylowy o temperaturze topnienia 80—82°, kwas a-Ip-Zl-cykloheksenyloMenylo]-a-metylo- -pent-4-enowy o temperaturze topnienia 92—98°, kwas a-[3-Chloro-4-/1-cykloheksenylo/-£enylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 07—99°, kwas cc43-metylo-4-/l-cykloheksenylo/Jfenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 96—98°, kwas a-[3-metoksy-4-/l-cykloheksenylo/-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 128—fl'31°. kwas a-i[p-/6-keto-l-cykloheksenylo/-fenylo]-pro¬ pionowy o temperaturze topnienia 111^112°, kwas a-[p-/l-cykloheksenylo7-fenylo]-maslowy o temperaturze topnienia 101—103°, kwas a-[p-/6-metylo-l-cykloheksenylo/Hfenylo]- -propionowy, kwas a-[p-/2-metylo-l-cykloheksenylo/-fenylo]- npropionowy, kwas a-[p-/4-metylo-l-cykloheksenylo/tfenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 100—104°, kwas a-[p-/4-metoksy-l-cykloheksenyloyifenylo]- -propionowy, kwas p-/3-keto-l-cykloheksenylo/-ifenylooctowy o temperaturze topnienia 126°, kwas a-tip-ZS-keto-l-cykloheksenyloZ-fenylol-^pro- pionowy o temperaturze topnienia 127°, kwas a-[p-/3-hydroksy-l-cykloheksenylo/-fenylo]- -propionowy o temperaturze topnienia 142°, kwas p-/3-hydroksy-l-cykloheksenylo/-fenyloocto- wy o temperaturze topnienia 148°, kwas p-/2-metylo-3-keto-l-cykloheksenylo/-feny- looctowy o temperaturze topnienia 126°, kwas p-^-metylo-S-keto-l-cykloheksenylo/Hfeny- looctowy o temperaturze topnienia 134°, kwas a-[p-/2-metylo-3-keto-l-cyklohe'ksenylo/^fe- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 124— —¦1285°, kwas a-[pr-/2-etylo-3-keto-l-cykloheksenylo/-fe- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 120°, kwas a-[p-/6-metylo-3-keto-l-cykloheksenylo/-£e- nylo]-propionowy, kwas a-[p-/2-ofctylo-3-keto-l-eykloheksenylo/-£e- nylo]-propionowy o temperaturze topnienia 54— -^57°, kwas a-fp-Zl-cykloheksenylo/-fenylo]-dzomaslowy o temperaturze topnienia 142—144°, kwas a-[p-/l-cyklooktenylo/^fenylo]-propionowy o temperaturze wrzenia 190^195° pod cisnieniem 0,1 mm Hg, sól sodowa o temperaturze topnienia 135— —140°. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów a-fenylotluszczowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 1-cykloalkenylowy, Ph oznacza rodnik o- lub p-fenylenowy, a kazdy z symboli Rx i Rg oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy, alkenylowy, alkinylowy, aralkilowy lub aralkenylowy, albo Ri i R2 razem tworza rodnik alkilidenowy, oraz ich soli, znamienny tym, ze utlenia sie zwiazek o wzorze 2, w którym R, Ph, Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, i ewentual¬ nie otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny ra- cemiczne) rozszczepia sie na czyste racomaty, i/lub otrzymane racematy rozdziela-sie na enancjomery, i/lulb otrzymane wolne zwiazki przeksztalca sie w ich sole, lub otrzymane sole przeksztalca sie w wol¬ ne zwiazki.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aldehyd a-[p-/l-cykloheksenylo/fenylo]-propionowy poddaje sie reakcji z azotanem srebra, otrzymujac kwas a-[p-/l-cykloheksenylo/Hfenylo]npropionowy.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aldehyd a/p-[l -cyklopentenylo/fenylo]ipropionowy poddaje sie reakcji z azotanem srebra, otrzymujac kwas a-[p-/l-cyklopentenylo/-fenylo]-propionowy. 11 20 25 30 35 4086 928 R< R — Ph —C COOK Wzór/ R, R—-Ph— C CHO R* Wzdr2 CH3 <^ <3—CH COOH Uzór 3 CHj | ^ <( ^— CH COOH Vlzó\r 4 Bltk 2!2f46/76 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL