PL85162B1

PL85162B1 -

Info

Publication number: PL85162B1
Application number: PL15852672A
Authority: PL
Priority date: 1972-10-28
Filing date: 1972-10-28
Publication date: 1976-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aiyloalkilopiiryloamiinoetanoLi z nowych zwiazków posrednich.W brytyjskim opisie patentowym nr 1154744 opi¬ sano piryloaminoetanole dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy.Sposród opisanych piryloaminoetanoli naj'bardziej interesujace dzialanie znieczulajace wykazuje l-[l'- - (o-chlorobenzylo)-2'ipirylo]-2-dwu-II-rzed.^butylo- aminoetanol, nazwany przez Common international Denomination jako Yiminolo (W.H.O. Chironicle, 1970, nr 3 list 25).Wedlug wymienionego wyzej brytyjskiego opisu patentowego, benzylopiryloaminoetanole wytwarza sie przez redukcje odpowiednich ketonów o wzo¬ rze 1 za pomoca wodorku litowo-glinowego, boro¬ wodorku sodowego lub izopropanolanu glinowego, w obecnosci obojetnego rozpuszcEalmilka.Ketony o wzorze 1 oltaymuje sie na drodze hydro¬ lizy odpowiednicih cnloirowodoifoów ketiimiin, w obe¬ cnosci wpldy i iroizpuszczalniilka organiicznego. Jed¬ nakze proces ten jest na skale przemyslowa skom¬ plikowany, gdyz wymaga zastosowania duzych ob¬ jetosc!rozpuszczalnika, a ponadto ketony stosowa¬ ne'jalko^produkt wyjsciowy oczyszcza sie z trudno¬ scia z.uwagi na ich nietrwalosc i postac oleista.Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania aryloalkilopiryloaminoetanoli w szczególnosci l-[l'- - (lo^lodtobanzylo) -2'npiirylo]-2-dKvu-II-irzed.-,bu!tylo- aminoetanolu, jak równiez jego izomerów optycz¬ nie czynnych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aryloalkiilopiryloaminoetanoli na drodze redukcji airloalkilc^!iiylog!lioksyloaniidów za pomoca wodor¬ ków metaloorganicznych. AiyloaJMlopiryloglioksylo- amidy sa zwiazkami nowymi. Wytwarza sie je w reakcji airyloaillkilopiirolu z halogenkiem okfialaiki, a nastepnie wytworzonego halogenku aryloalfcilopi- io ryloglioksylu z odjpowiednia amina.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania aryloalki¬ lopiryloaminoetanoli o wzorze 2, w którym R ozna¬ cza rodnik aryloalkilowy, a Rt i R, sa takie same lub rózne i oznaczaja prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, prowadzi sie w dwóch etapach. Pierwszy etap polega na wytwo¬ rzeniu nowego glioksyloamidu o wzorze 3, w któ¬ rym R, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, w reakcji odpowiedniego l^aryloalkilopirolu z halo- genkiem oksalilu, a nastepnie wytworzonego halo¬ genku l-aryloalkilo-2-piryloglioksylu z amina o wzorze HNRJ^, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie. W drugim etapie wytworzony glioksyloamid poddaje sie reakcji z wodorkiem me- taloorganicznym, korzystnie z wodorkiem sodowo- Jbis^(2-metoksyetoksy)-glinowym.Reakcje pomiedzy 1-aryloalkilopiirolem i halo¬ genkiem oksalilu korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze ponizej 0°C. Wytwarzajacy sie w cza- 8516285162 3 sie reakcji kwas ciMorowcMwodorowy eluirniiinuje sie z mieszaniny reakcyjnej za pomoca srodka wiaza¬ cego kwas, takiego jak pirydyna, trójalkiloamina lub N,N-dwualkiloanilina, albo aa pomoca strumie¬ nia gazu obojetnego. Halogenek oksaliiu stosuje sie tylko w ograniczonym nadmiarze w stosunku do ilosci stechiometrycznej i 1-aryloalkilopirol dodaje sie powoli do halogenku oksaliiu, a nie odwrotnie.Wytworzony halogenek l-aiyloalkilopiryiloglioksylu poddaje sie nastepnie reakcji z amina lub jej sola addycyjna z kwasem, w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika i srodka wiazacego 'kwas, takiego jak pirydyna, trójalkiloamina, N,N^wualkiloanilLna lub kwasne weglany metali alkalicznych lub metali ziem adkadiicznycfh. Redukcje w drugim etapie ko¬ rzystnie jprowadzli sie za pomoca wodorku sodowo- -bisrt2-imeto!kisyet^^ w obecnosci obo¬ jetnego ixxzpuiszcEalinflilfia, w temperartuirze miedzy tempopa^r^pokofl^wA a temperatura wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej. Po zakonczeniu (reakcji nad¬ miar wodorku irozklada sie za pomoca wody, a ary- loaotoilopiiryloaiminoataffiol wydziela sde przez odpa- rowainiie fazy organicznej.Poniziszy przyklad ilustruje sposób wytwarzania nowych zwiazków przejsciowych oraz sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad. Do kolby o pojemnosci 1 litra, za¬ opatrzonej w mieszadlo, termometr, rurke do wprowadzania azotu oraz chlodnice zwrotna zabez¬ pieczona rurka z chlorkiem wapnia, wprowadza sie roztwór 15 g chlorku oksaliiu w 130 ml bez¬ wodnego pentanu i oziebia do temperatury —10°C.Przez roztwór w kolbie przepuszcza sie azot, wkra- lla roztwór 18,9 g l-(o-chlorobenizylo)-pirolu w 60 ml pentanu w takim tempie, alby utrzymac tem¬ perature mieszaniny reakcyjnej —10°C. Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1,5 godziny w tej samej temperaturze. Nastepnie roapiiszozlaJinfflk i nadmiar ahiloriku oksaliiu odpedza sie za pomoca strumienia azotu, pod niewiele ob¬ nizonym cisnieniem i podnoszac stopniowo tempe¬ rature do 40°C. Wytracony krystaliczny, zólty osad chlorku kwasowego rozpuszcza sie w 190 ml dwu- cMorometanu, roztwór ten ponownie oziebia sie do temperatury —10°C i dodaje, w trakcie mieszania roztwór 20,75 g toromowodorku (RyR) <—) N,N-dwu- -II-raed-foutyloamAny i 20 g trójetyloaminy w 180 ml dwuchlorometanu. Po zakonczeniu dodawania temperature podnosi sie stopniowo do 40°C i kon¬ tynuuje mieszanie przez 1,5 godziny. Otrzymany roztwór po ochlodzeniu przemywa sie woda, 5% wodnym roztworem 'kwasu solnego, nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego i na koncu woda. Warstwe organiczna suszy sie nad siarcza¬ nem magnezowym, saczy i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymuje sie 33,8 g suchej po¬ zostalosci. Produkt ten oczyszcza sie przez krysta¬ lizacje z imieszaniny izopffopanolu i heksanu, za¬ wierajacej 78% wagowych heksanu, odbarwienie za pomoca wegla aktywnego w metanolu, odsaczenie, odparowanie metanolu i rekryistaldzacje pozostalosci z okreslonej wyzej mieszaniny izopropanolu i hek¬ sanu. Otrzymuje sie zwiazek o temperaturze top¬ nienia 104—105°C i [a]^° =—23,3° (c = 4,35% w metanolu). 4 Analogicznym sposobem otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki: SjSC+J-NjN^dwu-II-czed.^DUt/lo^tl-Co- -chlorobenzy!lo)-2-pirylo]-glioksyloamid o tempera¬ turze topnienia 104—105°C i [a^n =+23,3° (c = =<4,35% w metanolu), R,S-N,N-dwu-II-rzed.-buty- lo-[l-(oK:Mordbenzylo)-2-pirylo^ o temperaturze topnienia 98,5—100,5°C, N^Nidwu-II- -rzed.-butylo-i[l-(o-chlorobenzylo)-2ipirylo]'glioksy- loamid o temperaturze topnienia 87—89°C. Zwiaz- kiem wyjsciowym jest handlowa dwu-II-rzed.-bu- tyloamina, która jest mieszanina trzech stereoizo- merów.W czteroszyjnej kolbie o pojemnosci 230 ml, za¬ opatrzonej w rurke doprowadzajaca azot, chlodnice zwrotna zabezpieczona rurka z wapnem schowanym, mieszadlo, termometr i wkraplacz, umieszcza sie 29,5 ml 70% roztworu wodorku sodowo-ibis-(2-me- toksy-etoksy)-glinowego w benzenie. Do roztworu wkrapla sie w aitmosferze azotu i w trakcie mie- szania, roztwór 18 g (-)N,N-dwu-(R,R)-II-rzed.-bu- tylo- [1-(o-chlorobenzylo)-2-piryk]-glkyksyloamidu w 40 ml bezwodnego benzenu. Wkraplanie reguluje sie tak, aby utrzymac temperature reakcji 40°C i konczy po uplywie 50 minut. Ogrzewanie w tem- peratuirze 40°C kontynuuje sie w ciagu nastepnej póltorej godziny i nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury 0°C. W celu rozlozenia nadmiaru wodorku dodaje sie ostroznie 4 ml wody.Po zdekanzowaniu warstwy organicznej wytraca sie staly produifct, który ekstrahuje sie dwukrotnie mieszanina równych objetosci 10% wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i benzenu. Wyciagi benzenowe dodaje sie do uprzednio zdekantowanej warstwy organicznej i przemywa wielokrotnie 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Wszy¬ stkie fazy wodne laczy sie i ekstrahuje benzenem.Wszystkie wyciagi benzenowe laczy sie, przemywa wielokrotnie woda, suszy nad MgS04 i saczy. Prze¬ sacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 60°C w celu calkowitego usuniecia benzenu. Oleista pozostalosc w ilosci 16,7 g stano¬ wi mieszanina dwóch diastereoiziomerów l-,[l'-(o- chlordbenzylo)-2'ipirylo]-2-dwu-(R,R)-Il-rzed.-bu- tylo-amino-(lR + 1S)-etanolu. Przez wysolenie tej mieszaniny kwasem p^hydroksybenzoesowyim otrzy¬ muje sie produkt staly o temperaturze topnienia 125—130°C z rozkladem i o [a]D° zawartym miedzy —9 a —11C°. oPdane wartosci dotycza równomolo- wej mieszaniny l-{l'-(oK:hlorobenzylo)-2Vpiirylo]- -2-dwu-(R,R)-Il-i^ed.-butyloamino-(lR + lS)-eta- nolu. Jednakze gdy wprowadzi sie rózne zmiany warunków reakcji, takie jak zmiana stosunków izo¬ merów, wlasciwosci otrzymanych p-hydroksybenzo- 55 esanów moga zmieniac sie w szerokim zakresie.Przez redukcje i wysolenie w sposób wyzej opi¬ sany nastepujacych zwiazków: S,S-(+)-N,N-dwu-II- -rzed.-butylo- [1-(0-chlorobenzylo)-2-pirylo]-glio- ksyloamidu; R,S-N,N-dwu-IlHrzed.-butylo-{l-(o-chlo- 60 robenzylo)-2-pirylo] -glioksyloamidu i N,N-dwu-II- -rzed.-butykH[l-(o-chlorobenzylo)-2-pirylo]-glioksy¬ loamidu (wytworzonych z handlowej dwu-II-rzed.- -foutyloaminy) otrzymuje sie nastepujace p-hydro- ksylbemzoasany: l-[l/-(o^diloroben3ylo)^2/Hpiiffylo]-2- w -dwu- (S,S)-II-rzed.-butyloamino l-[l'-(o-chlorobenzylo-2'^pirylo]-2Hdwu (S,R)-II- -rzed.-butyloamiino (IR + lS)etanolu, l-[l'-(o-chlo- robenzylo)-2'-piirylo]-2-dwu-II-rzed.^^^ etanolu. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania aryloalkilopiryloaininoeta- noli o wzorze 2, w którytm R oznacza rodnik arylo- io alkilowy, a Rt i R2 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja prosty lub rozgalezleny rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze 1-arylo- alkilopirol poddaje sie reakcji z halogenkiem oksa^ lilii, wytworzony halogenek l-aryloalkilo-2-piirylo- 15 glioksyTu poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR^, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie luib z jej sola addycyjna z 'kwasem, a na¬ stepnie otrzymany ^lioksyloaimid o wzorze 3, w któ¬ rym R, Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie pod- 20 daje sie redukcji za pomoca wodorku metalu luib wodorku metaloorganicznego.
2. Sposób wedllug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje l-aryloaMlopirolu z halogenkiem oksalilu prowadzi sie przez powolne dodawanie 1-aryloal- 25 kilopirolu do niewielkiego nadmiaru w stosunku do ilosci stechiometiryczaiej halogenku oksalilu, rozpu- 6 szczonego w obojetnym (rozpuszczalniku organicz¬ nym, przy czym kwas chlorowcowodorowy usuwa sie w trakcie powstawania.
3. Sposób wedlug Hastórz. 2, znamienny tym, ze powstajacy kwas chlorowcowodorowy usuwa sie za pomoca srodka wiazacego kwas, korzystnie takiego, jak trójalkiloaminy, N,N'-dwualkiloaniliny luib pi¬ rydyna.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze powstajacy kwas chlorowcowodorowy usuwa sie za pomoca struimieniia gazu obojetnego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje halogenku l-aryloalkilo-2Hpiryloglioiksyilu i ainróny lub jej soli addycyjnej z kwasem prowadtzi sie w obecnosci substancji wiazacej kwas chlorow¬ cowodorowy, korzystnie takiej jak pirydyna, trój- alkiloamiiny, N,N^dwualkiloanil'iny lub 'kwasne we¬ glany metali alkalicznych albo metali ziem alka¬ licznych.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze glioksyloamidy o wzorze 3, w którym R, Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje sie re¬ dukcji za pomoca wodorku sodowo-tois-(2-metoksy- etok^)-glinowego w oJbecttiosai obojetnego rozpu¬ szczalnika organicznego i w temperaturze miedzy temperatura pokojowa a temperatura wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej.85162 ¦CO-CHt-NR4R 1"2 R wzór f •CHOH—CHf-N wzór 2 -Ri 'R, R -co—co—n: 'Ri % wzór 3 PZG Bydg., zam. 2963/76, nakl. 110 + 20 Cena 10 zl PL