Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu heterocykloindoli- lo-3-karboksylowego, wykazujacego wlasciwosci przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik 5 heterocykliczny, taki jak rodnik pirymidynyIowy, chinolilowy, izochinolilowy, cynolinylowy, chinazo- linylowy, chinoksalinylowy, benzotiazolilowy i ben- zoksazolilowy, przylaczony do atomu azotu piers¬ cienia indolowego poprzez atom wegla sprzezony io w pierscieniu z atomem azotu rodnika heterocyk¬ licznego ewentualnie zawierajacego nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik alkilowy, alko- ksylowy lub alkilotiolowy, kazdy o 1—5 atomach wegla, grupa aminowa, atom chlorowca, rodnik i® trójtfliuarometyiLowyj, itrójdhloiroimetyilowy lub fenylo- wy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R8 i R4 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, R5 oznacza grupe o wzorze ogólnym -COR7 ^ lub -CH2OR8, w których to wzorach R7 oznacza grupe wodorotlenowa, rodnik alkoksylowy o 1—5 atomach wegla, benzyloksylowy, fenoksylowy, gru¬ pe dWualkiloamflinoalkoksyiLowa, w której alkii i al- koksyl niezaleznie posiada nie wiecej niz 5 ato- 25 mów wegla, cykloalkilometoksylowa, w której cy- kiloaillkil posiaida 3—16 aitomów wegla, aminowa, alki- loaminowa lub dwualkiloaminowa, w których alkil zawiera 1—5 altbmów weigla, anilinowa, hjrdrazy- nowa lub N-l, 3-dwucykloheksyloureidowa, R8 30 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilo- wy o 1—6 atomach wegla, a R6 oznacza atom .wodoru, grupe metylenodwuoksyIowa lub etylenodwuoksylowa lub oznacza nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik alkoksylo¬ wy, alkilowy lub cykloalkilowy kazdy o nie wie¬ cej niz 5 atomach wegla, grupa dwualkiloaminowa, w której alkil posiada nie wiecej niz 5 atomów wegla, lub atom chlorowca, oraz farmaceutycznie dozwolonych soli tych zwiazków, polegajacy na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R6 maja wyzej podane znaczenia, a Q ozna¬ cza grupe aminowa lub grupe o wzorze ogólnym 3, w którym R9 oznacza atom wodoru, rodnik metylo¬ wy lub etylowy, a R10 oznacza rodnik metylowy, etylowy lub fenyIowy, lub sól addycyjna tego zwiazku z kwasem, poddaje sie reakcji, w podwyz¬ szonej temperaturze, ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze R^COCH^CR^R5, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia.Odpowiednia sola addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze 2 jest chlorowodorek, brornowodorek, siarczan lub fluoroboran.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 40—150°C, a zwlaszcza 60—120°C, korzystnie w obecnosci kwasu, np. kwasu lewulinowego, który oczywiscie odpowiada wzorowi R2COCH2CR8R4R5 lub kwasu octowego, a takze oApowieidinio mocnego kwasu, ta¬ kiego jak ikwas chlorowodorowy, siarkowy nadchlo¬ rowy Lub polifosfoTOwy. W powyzszych warunkach 85 6383 reakcje korzystnie prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w wodzie, alkanolu o 1—4 atomach wegla, takim jak etanol, lub w kwasie octowym albo w mieszaninie tych zwiazków i/lub w nadmiarze zwiazku o niskiej temp. top¬ nienia wywodzacego sie ze izwiaztau o wzorze R2COCH2CR»R4R5, np. w kwasie lewulinowym, Jest oczywiste, jesli wyjsciowym zwiazkiem o wzorze R2COCH2CR8R4R5 jest kwas karboksylo- wy, a jako rozpuszczalnik uzyty jest alkanol o 1—4 atomach wegla, wówczas jako produkt re¬ akcji otrzymuje sie odpowiedni ester alkilowy.Korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa, np. eteryfikowanego fluorku bo¬ rowego, w reakcji tej moze równiez wystepowac korzystnie^alkano% o 1—4 atomach/ wegla, np. .^etanol lub SeStnpl, ale w tym przypadku, tak Jak okreslono wyzefj, jesli wyjsciowym zwiazkiem 9 wzorze R2COCIACR8R4R5 jest kwas karboksy- Jow»^^6wcza^ jato produkt reakcji otrzymuje 4ie b^§ó$3£dni ester alkilowy.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 beda¬ ce hydrazynami, otrzymuje sie przez poddanie reakcji odpowiedniej fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 4, w Jctórym R* ma wyzej podane zna¬ czenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze R^al, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w obecno¬ sci octanu sodu lub jego wodzianu oraz roz¬ puszczalnika, np. wody, alkanolu o 1—4 atomach wegla, benzenu lub 1,2-dwumetoksyetanu. Pozo¬ stale zwiazki wyjsciowe, tj. hydrazony o wzorze 2, otrzymuje sie przez poddanie reakcji odpo¬ wiedniej hydrazyny o wzorze 2, z odpowiednim aldehydem lub betonem o wzorze R9COR10, w którym R9 i R10 maja wyzej podane znaczenie." Reakcje mozna prowadzic przy uzyciu nadmiaru stosowanego aldehydu lub ketonu i/lub w obecno¬ sci organicznego rozpuszczalnika, np. benzenu lub toluenu. Reakcje mozna przyspieszyc przez zastosowanie kwasu nieorganicznego lub orga¬ nicznego, np. kwasu siarkowego lub octowego.Jednakze korzystna metoda wytwarzania hydra- zonów o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik chinazolinylowy lub cynolinylowy, jest poddanie reakcji w podwyzszonej temperaturze zwiazku o ogólnym wzorze 5, ze zwiazkiem o wzorze RiHal, w których to wzorach R1, R6, R9, R10 i Hal maja wyzej podane znaczenie.Jak podano wyzej, w zwiazkach o wzorze 1 wytworzonych sposobem wedlug wynalazku pod¬ stawnik R1 jest przylaczony do atomu azotu pier¬ scienia indolowego poprzez jeden z atomów wegla sprzezonego z atomem azotu. Tak wiec jest oczy¬ wiste, ze rodnik R1 jest zwiazany z atomem azo¬ tu pierscienia indolowego poprzez jedna z naste¬ pujacych pozycji rodnika R1: jesli R1 oznacza rodnik pirymidynylowy, to poprzez atom wegla umiejscowiony w tym pierscieniu o pozycji 2,4 lub 6; jesli R1 oznacza rodnik benzotiozolilowy, lub benzoksazolilowy to poprzez pozycje 2; jesli RJ oznacza rodnik cyinoliinyloiwy, to przez pozycje 4; je¬ sli R1 oznacza rodnik chinoksalinylowy, to poprzez pozycje 2 lub 3, a jesli R1 oznacza rodnik izochi- nolilowy, to poprzez pozycje 1. 85 038 4 Wiadomo gest, ze niektóre zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej jeden asymetryczny atom wegla, np. jesli R* i R4 sa rózne. Zwiazki te mo¬ ga byc rozdzielone na odpowiednie izomery opty- 8 cznie czynne (enancjomery) w znany sposób. Jest równiez oczywiste, ze racematy o wzorze 1 wy¬ kazuja wlasciwosci przeciwzapalne, znieczulajace •i przediwigorajczkowe a ponadto co najmniej nie¬ które ze zwiazków optycznie czynnych o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne, znieczula¬ jace i/lub przeciwgoraczkowe. Równiez jest oczy¬ wiste, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa racematami, które w znany sposób mozna rozdzielic na zwiazki optycznie, czynne 1S o wzorze 1, wykazujace wyzej podane wlasciwo¬ sci.Podstawnikami ewentualnie wystepujacymi przy rodniku heterocyklicznym R1 sa: rodnik metylowy, etylowy,, izopropylowy, metoksyilowy, metylotiolo- wy, grupa aminowa, atom fluoru, chloru lub bro¬ mu, rodnik trójfluorometylowy, trójchloromety- lowy lub fenylowy.Rodnikiem alkilowym o 1—3 atomach wegla, oznaczonym symbolem R2 jest korzystnie rodnik metylowy, a podstawnikiem oznaczonym symbo¬ lem R6 moga byc; atom wodoru, rodnik metyle- nodwuoksylowy lub etylenodwuoksylowy, lub nie wiecej niz dwa podstawniki, takie jak rodnik metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy, metylo- wy, etylowy, propylowy, butylowy, grupa dwu- metyloaminowa, a takze atomy fluoru, chloru i bromu.Podstawnikiem o symbolu R7 moga byc: grupa wodorotlenowa, roidinik metoksylowy, etoksylowy, 3,5 propoksylowy, butoksylowy, 2-dwumetyloamino- etoksylowy, benzyloksylowy, fenoksylowy, cyklo- heksylometoksylowy, grupa aminowa, metyloami- nowa, dwumetyloaminowa, anilinowa lub N-l, 3- drwoiicyklolhekisylliouireaidowa. 40 Podstawnikiem o symbolu R8 jest np. atom wo¬ doru lub rodnik formyIowy, grupa acetylowa lub propionylowa. Podkresla sie, ze w celu uproszcze¬ nia, stosowane w opisie okreslenie „grupa alka- noilowa" obejmuje równiez grupe formylowa. .- 45 Solami, które mozna wytworzyc zgodnie z wy¬ nalazkiem, w przypadku gdy zwiazek o ogólnym wzorze 1 jest dostatecznie zasadowy, sa farma¬ ceutycznie dozwolone sole addycyjne takiego zwiazku z kwasem, np. chlorowodorki, bromowo- 50 dorki lub cytryniany. Solami, gdy R7 ^oznacza grupe wodorotlenowa, sa isole któiryich anion wy¬ wodzi sie do zwiazku o wzorze 1, tworzace far¬ maceutycznie dozwolone sole z zasadami orga¬ nicznymi np. z trójetanoloamina. 55 Szczególnie aktywnymi zwiazkami wytworzony¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa: kwas 1-/7- HcMoroichindliilo-4/-6-metoksy-2-mieltylomdoililo- • -3-octowy, kwas l-/7-ichllciroidhJ!nazoiliinylo-4/5- -metoksy-2-metyloindolilo-3-octowy, kwas 1-/7- 60 -ibToimoichjinazofcylo-4/5-meitoksy-i2-metyloiindolilo- -;3-ocito[wy, kwas l-/7-tffljuor!OichilnaBoilinylio-4/5-(meto- kjsy-2-imety!loiindotliiilo-3-iO(ctowy, kwa& 5-metoksy- -;2-metylo-;l/2-metyloichiiinazolinyio-4/-:iindjolilo-3- oictowy, kwas l-/7-iCiMioroicyn!Oilinyllo-4/5-me^<3ksy-2- 65 -meitylo!iin!dioili'lb-i3-oictoiwy„ kwasi 1/7-ichaorochina- i85 038 6 zolinylo-4-:2,5-idiwum€ityl€lin!doililo-3-octlowy, kwas 1 -/2,6-/dwumetoksypiirymidynylo-4/-2;,5-idwumetylo - imdolilc-3-O'otowy, kwa® l-/7^Moirochinazolmylo-4/- -5-{fluoro-2-imetyloinddilo-3-octowy, 1-/7-chlorochi- niazolinylo-4/5-m©t oiksy-i2-metoindiolilo-3 -octan me¬ tylu i l--/7-ieMiarocLhiin.olil'0-4/5-imetbksy--2-metyloin- d'0illilo'-3-octan metylu, i fairmaicejutyiciznie dozwolone sole tych zwiazków.Przyklad I. Zawiesine 7 g N-fenylo-N-/2- -amino-6-metylopirymidynylo-4/-hydrazyny w 25 g kwasu ,lewul'inowego ogrzewano w temperaturze 100°C w ciagu 1 godziny, przypuszczajac strumien suchego chlorowodoru, po czym ogrzewano je¬ szcze w ciagu 5 godzin w temperaturze 100°C i po ochlodzeniu rozcienczono 150 ml octanu etylu.Wytracony osad odsaczono i przemyto 150 ml eteru, nastepnie zawieszono w 150 ml goracej wo¬ dy o temperaturze okolo 70°C i zalkalizowano woda amoniakalna o gestosci d = 0,880 do warto¬ sci pH 10.Mieszanine odsaczono i goracy przesacz ostro¬ znie zakwaszono lodowatym kwasem octowym az do calkowitego wytracenia osadu, po czym mie¬ szanine ochlodzono do temperatury pokojowej i odsaczono. Osad wprowadzono do 100 ml me- 23 tanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 30 minut, nastepnie ochlodzono i odsaczono.Osad przekrystalizowano z 300 ml metanolu i otrzymano kwas l-/2-amino-6-metylopirymidy- nylo-4/-2-metyloindolilo-3-octowy o temperalturze topnienia 154—155°C, z rozkladem.Pochodna hydrazynowa, uzyta jako zwiazek wyjsciowy, wytworzono w nastepujacy sposób.Mieszanine 66 ml fenylohydrazyny, 86 g 2-ami- no-4-chloro-6-metylopirymidyny i 120 g trójwo- dzianu octanu sodu w 2 1 wody ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym ochlodzono i zalkalizowano do wartosci pH 9,0 przez dodanie 40% roztworu wodnego wodoro¬ tlenku sodu. Wytracony osad odsaczono, przemyto kolejno 2 1 wody i 200 ml etanolu, po czym prze¬ krystalizowano z etanolu. Otrzymano N-fenylo-N- -/2-amino-6-metylopirymidynylo-4-/-hydrazyne o temperaturze topnienia 173—174°C.W podobny sposób, stosujac odpowiednie zwia¬ zki wyjsciowe, otrzymano zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 6 w kltótryim znaczenie symboli R1, R2, R8, R4, R5 i R6 oraz charakterystyke wytworzonych zwia¬ zków podano w tablicy I, w której tt oznacza temperature topnienia w °C.R1 chinolilowy-4 chinazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 benzotiazolilowy-2 4-metylo-2-fenylopirymi- dynylowy-6 chino.lilowy-4 chinolilowy-2 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorochinolilowy-4 chinolilowy-4 chinolilowy^2 chinazolinylowy-4 2-fenylochinolilowy-4 7-chlorochinolilowy-4 6-chloro-4-metylochinoli- lowy-2 7-chloro-2-metylochinoli- lowy-4 6-chloro-4-metylochinoli- lowy-2 1 7-chloro-2-metylochinoli- lowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorocynolinylowy-4 chinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 6,8-dwuchlorochinazoliny- lowy-4 chinazolinylowy-4 chinolilowy74 chinazolinylowy-4 6-metoksy-4-metylochi- nolilowy-2 7-metylochinolilowy-4 chinoksalinylowy-2 6-chlorochinolilowy-2 8-chlorochinoliiowy-4 7-bromochinolilowy-4 7-metoksychinolilowy-4 7-metylochinolilowy-4 6-metoksy-4-metylochino- lilowy-2 izochinolilowy-1 R2 CH3 H CH3 CH3 CHS CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3.CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R4 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H^- H H H H H H H H H H H H H H 1 H R5 C02H CO2C2H5 CO2C2H5 C02C2H5 CO2C2H5 CO2C2H5 CO2C2H5 CO2C2H5 C02H C02H • C02H C02H CO2C2H5 CO2CH3 CO2C2H5 CO2C2H5 C02H C02H C02H co23 C02H CO2CH3 C02CH3 CO2CH3 C02CH3 CO2CH3 CO2C2H5 C02CH3 C02CH3 C02H C02H C02H C02H C02H C02H 1 C02H R.6 H H -CH3O *CH30 -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O H -CH3O -CH3O -CH3O -CHp H 5TCH30 H -CH3O -CH3O H -CH3O -NhCCH3)2 -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O I 5-CH3O . Ohair alkfterysityka zwiazku tt 235—240 tt 65—67 tt 121—123 tt 158—160 tt 160—162 RMY: T 6,15 RMY: T 6,12 RMY: T 6,12 tt 248—250 tt 262—265 tt 173—175 tt 101—103 RMY: T 6,12 .RMY: T 6,21 ' tt 137—138 RMY: T 6,17 tt 226—227 tt 258—259 tt 113—115 tt 190—193 tt 240—241 tt 112—114 tt 135—137 RMY: T 6,1 tt 103—105 tt 142—145 RMY: T 6—1 RMY: T 6,1 tt 110—112 tt 193—195 tt 272—273 tt 251—253 " tt 123—125 tt 268—269 tt 108—110 tt 1957 85 038 8 R1 7-trójfluorometylochino- lilowy-4 6,7-dwuchlorochinolilowy-4 1 6-chloro-4-fenylochinazo- linylowy-2 7-chlorochinazolinylowy-4 6-chlorochinolilowy-2 8-chlorochinolilowy-4 7-bromochinolilowy-4 6-chloro-4-fenylochinazo- linylowy-2 6,7-dwuchlorochinolilowy-4 7-trójfluorometylochino- lilowy-4 7-metoksychinolilowy-4 izochinolilowy-1 1 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 2,6-dwumetoksypirymidy- nylowy-4 2,6-dwumetoksypirymidy- nylowy-4 2,6-dwumetoksypirymidy- nylowy-4 7-chlorochinolilowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 Benzoksazolilowy-2 2-metoksychinazolinylo- wy-4 2-metylotiochinazoliny- lowy-4 2-metylotiochinazoliny- lowy-4 2-metylotiochinazoliny- lowy-4 2-metylotiochinazoliny- lowy-4 2-etylotioehinazolinylo- wy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 6-chloro-2-metylochina- zolinylowy-4 4,6-dwumetoksypirymidy- nylowy-2 R2 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH3 CH3 CH8 CH8 CH8 CH8 CH3 CH8 CH3 CH8 CH8 CH8 CH8 CH8 CH3 CH8 CH8 CH8 CH3 CH3 CH3 CH8 CH3 CH3 CH8 CH3 CH8 CH8 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 R4 H H H H H H H H H H H H CH8 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 H ^ H H H R5 C02H G02H C02H C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 \ C02C2Hg C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CH3 C02CJH5 CONHCH3 CONH2 C02(CH2)2H(CH3)2 C02C4H9 (n) C02C2H5 C02CH2CgH5 C02C6H5 CC^CHjjCflHii C02C6H5 CO2C8H3 C02C2Ii5 C02CH3 CONHC6H5 CON(C6Hn)- -CONHC6Hn C02H C02H C02H CH2OH CH2OCOCH3 C02C2H5 CX)2CH3 * C02CH3 COzH C02H C02H C02CH3 C02H C02H C02H C02H C02H C02H R« -CH3O -CH3O -CH3O -CH3 -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3O -CH3 -F -F -CH3O -CH3Ó -CH3O -CH3 *H -CH3O -CH3O -CHsO -n-C3H70 -CH3O -CH3O H -OCH3 -CH3 -OCH3 -OCH3 H -OCH3 H -CH3 -OCH3 -OCH3 Oliairalkftefryisityka zjwiatzku tt 180—182 tt 258—260 tt 98—100 RMY: T 7,6 tt 104^105 RMY: T 6,18 1 RMY: T 6,20 J tt 143—144 RMY: T 6,15 RMY: T 6,20 RMY: T 6,18 RMY: T 6,22 RMY: T 6,20 tt 168—169 tt 147—148 RMY: T 6,23 RMY: T 6,2 tt 103—105 RMY: T 6,25 RMY: T 6,15 RMY: T 6,2 RMY: T 7,55 tt 122^124 RMY: T 7,7 tt 103—105 tt 132—133 tt 105—107 tt 197—198 tt 122—123 tt 155—158 tt 143—145 RMY: T 6,18 RMY: T 7,65 tt 125—126 tt 152—154 tt 205—207 tt 175—178 tt 208—211 tt 151—153 tt 214—215 tt 202—205 tt 110—112 tt 95—98 tt 212—216 tt 115—120 (pólwodzian) tt 213—215 (rozklad) Przyklad II. Mieszanine 30 g N-fenylo-N- -/2,6-idw(Uichl»oiriopiry]midynol!0'-4/-hyid[razyiny i 50 g kwasu lewulinowego ogrzano w temperaturze 100°C w ciagu, 3 goidizin, przepuszczajac strumien chlorowodoru, po czym ochlodzono i dodano 400 ml wody. Wytracony osad odsaczono uzysku¬ jac kwas l-/2,6-dwuchloropirymidynolo-4-/2-me- tyloindolilo-3-octowy o temperaturze topnienia 205—207°C.Pochodna hydrazynowa, uzyta jako substancja wyjsciowa, wytworzono w nastepujacy sposób. 50 ml 2,4,6-trójchloropirymidyny i 45 ml feny- eo lohydrazyny dodano do roztworu 100 g trójwó¬ dziami octanu sodu w 270 ml wody i 720 ml eta¬ nolu i utrzymywano w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni, po czym wytracony osad odsaczono, przemyto 100 ml metanolu i wysuszono w tempe- 65 raturze 60°C. Otrzymano N-fenylo-N-/2,6-dwuchlo-85 038 9 ropirymidynolo-4-/-hydrazyne o temperaturze to¬ pnienia 114^116°C.Przyklad III. Mieszanine 15 g kwasu lewu- linowego i 3,3 g chlorowodorku N'-/7-chlorochi- nazolinylo-4/-p-;metoksyfenylohydrazonu aldehydu octowego ogrzewano w temp. 98—100°C w ciagu 18 godzin i wlano do okolo 3i00 mi wody, po czym wytracony jasnoizóity osaid odsaczonoi i rozpu¬ szczono w mieszaninie 80 ml wody i okolo 5 ml wody amoniakalnej o ciezarze wlasciwym 0,88.Otrzymany roztwór przemyto dwukrotnie octanem etylu po 25 ml i do oddzielonej warstwy wodnej dodano okolo 10 g chlorku sodu, wysalajac zólty osad, który odsaczono, a nastepnie rozpuszczono w wodzie. Roztwór zakwaszono lodowatym kwa¬ sem octowym do calkowitego wytracenia stalej substancji, która odsaczono i wysuszono. Otrzy¬ mano jednowodzian kwasu 2-metylo-5-metqksy- -l-/7-chlorochinazolinylo-4/-indolilo-3-oetowego o temperaturze topnienia 98—100°C. ao Zwiazek sposób. wyjsciowy otrzymano w nastepujacy Do roztworu 2,0 g 4,7-dwuchlorochinazoliny w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu wysuszonego glino- krzemianem sodowym dodano 1,6 g p-metoksy- fenyloihyidiraizlonu alddhyldu octowego i ogrzewano poidcihloidnfica zwrotna wciagu 3i0imiiniut. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury okolo 25°C oddzielono wy¬ tracony chlorowodorek N1-/7-chlorochinazolinylo- -4/-p-metoksyfenylohydrazonu aldehydu octowego o temperaturze topnienia 193—195°C, z rozkladem.Przyklad IV. W podobny sposób jak opisa¬ no w przykladzie III, lecz bez wyodrebnienia soli amonowej, wytworzono z odpowiednich pocho¬ dnych fenylohydrazonowych zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym znaczenie rodników o sym¬ bolach R1 i R6 oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy II, w której tt ozna¬ cza temperature topnienia w °C.Tablica II R1 7-fluorochinazolinylowy-4 1 7-bromochinazolinylowy-4 8-chlorochinazolinylowy-4 7-metylochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 Rfl metoksylowy metoksylowy metoksylowy metoksylowy metylowy metoksylowy Charakterystyka - zwiazku tt 90—93°C (pólwodzian) tt 104—106°C (pólwodzian) tt 102—105°C (pólwodzian) tt 95—100°C (jednowodzian) tt 115—118°C tt 97—99C° (pólwodzian) W podobny sposób, stosujac jako zwiazki wyj1 sciowe kwas L-metylolewulinowy i chlorowodo¬ rek N-/7-chlorochinazolinylo-4/-p-metoksyfenylo- hydrazoinu aldehydu octowego, wytworzono kwas L-/l-/7-iciMoiroichilniaizoiliinylo-4/5-imietoksy-i2-ime- tyloindolilo-3/-propionowy o temperaturze topnie¬ nia 110—112°C.W podobny sposób, jak opisano w przykladzie III otrzymano pochodne hydrazonowe jako zwia¬ zki wyjsciowe do wytworzenia pochodnych indo- lowych opisanych w tym przykladzie. Otrzymano pochodne hydrazonowe o ogólnym wzorze 11, w którym znaczenie rodników o symbolach R1 i Rfl oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków po¬ dano w tablicy III, w której tt oznacza temperatu¬ re topnienia w °C.Tablica III R1 7-fluorochinazolinylowy-4 7-bromoehinazolinylowy-4 8-chlorochinazolinylowy-4 7-metylochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 R« metoksylowy metoksylowy metoksylowy metoksylowy metylowy metoksylowy Charakterystyka zwiazku RMJ: — OCH3 T 6,13 tt 156—158°C RMJ: — OCH3 T 6,20 tt 130—132°C tt 200—205°C z rozkladem (chlorowodorek) tt 190—192°C (chlorowodorek) Przyklad V. Roztwór 3,2 g chlorowodorku N1-/7-chlorochinazolinylo-4/np-metoksyfenylo- hydrazonu aldehydu octowego i 1,1 g 5-hydro- ksypentanonu-2 w 60 ml etanolu ogrzewano pod 65 chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin, po czym ochlodzono i przesaczono.Przesacz odparowano do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc oczyszczono chro-11 85038 12 matograficznie na 100 g zelu krzemionkowego sto¬ sujac jako eluant eter naftowy o temperaturze wrzenia 40—60°C, zawierajacy wzrastajace ilosci eteru w proporcjach po 10%, w celu zwiekszenia polarnosci rozpuszczalnika. Otrzymano l-/7-chlo- rochinazolinylo-4/-3/2-hydroksyetylo/-5-meto- ksy-2-metyloindol o temperaturze topnienia 148— —150°C. .W podobny sposób, stosujac jako zwiazek wyj¬ sciowy chlorowodorek N1-/7-chlorochinazolinylo- -4/-p^meltyloifeinyloihyidirazon aldehydu octowego i 5- -hydroksypentanon-2, otrzymano l-/7-chloroehina- zolinylo-4/-2,5-dwumetylo-3-/2-hydroksyetylo/- -indol w postaci szklistej, o duzej czystosci we¬ dlug analizy metoda C i analizy widmowej RMJ: -CH3, T 7,60 i -CH8, T 7,70.Przyklad VI. Mieszanine 25 g chlorowodor¬ ku N1-/7-chlorochinazolinylo-4/-p-metoksyfenylo- hydrazonu aldehydu i 50 g kwasu lewulinowego w 120 ml'kwasu octowego ogrzano pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 2 godzin, nastepnie cie¬ mnoczerwona mieszanine wlano do 1,5 1 wody i wytracony osad odsaczono.W analogiczny sposób z odpowiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymano kwas L-/l-/7-chlorochina- zolinylor4/-5-metoksy-2-metyloindolilo-3/-izoma- slowy o temperaturze topnienia 105—107°C i kwas Osad rozpuszczono w mieszaninie 50 ml wody i 50 ml 5 N roztworu wodnego amoniaku, nastep¬ nie wyekstrahowano trzy razy po 50 ml eteru.Warstwe wodna zakwaszono kwasem octowym do wartosci pH 4 i wyekstrahowano trzy razy 50 ml octanu etylu, po czym polaczone ekstrakty prze¬ myto 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodu nastepnie wysuszono . siarczanem magnezu." Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ mano jako pozostalosc ciemnobrazowy syrop, z którego po dodaniu 40 ml metanolu, wykrysta¬ lizowal kwas l-/7-chlorochinazolinylo-4/-5-meto- ksy-2-metyloindolilo-3-octowy w postaci zóltej substancji stalej o temperaturze topnienia 205— —208°C.Przyklad VII. W podobny sposób jak. opi¬ sano w przykladzie III, lecz bez wyodrebnienia soli , amonowej, wytworzono z odpowiedniego podstawionego fenylohydrazonu zwiazki o gólnym wzorze 9, w którym znaczenie rodników o sym¬ bolu R1 i R6 oraz charakterystyke otrzymanych zwiazków podano w tablicy IV, w której tt ozna¬ cza temperature topnienia w °C.Tablica IV R1 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 6,8-dwubromochinazolinylowy-4 7-chloro-2-metylochinazoliny- lowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlórochinazolinylowy-4 ,7-dwuchlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 2-izopropylochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 2-etylochinazolinylowy-4 R6 -etoksylowy -etoksylowy -meftoksylowy -metylowy III-rzed. buty¬ lowy -metylowy ,6-etyleno^ dwuoksylówy 4,6-dwumetyIo¬ wy mieszanina 4- i 6-metoksy- lowego mieszanina 4,5- i 5,6-dwu- metylowego -Br -metoksylowy -F ,6-metyleno- dwuoksylowy -Cl -F -metoksylowy -metylowy -metoksylowy Charakterystyka zwiazku tt 120°C (0,25 H20) tt 108—109° (0,5 H20) tt 123—130°C (H20) tt 103—108°C (0,25 H20) 1 tt 120—122°C tt 212—216°C tt 128—130°C tt 117°C tt 94—98°C tt 114^118°C tt 95—100°C _ (0,5 H20) tt 130—135°C tt 99—100°C (H20) tt 105—108°C (H20) tt 213—217°C widmo RMJ: 2-CH3 przy x 7,80 widmo RMJ: 2-izo-C3H7 przy 8,60 i 8,68 tt 95—100°C (H20) widmo RMJ: -OCH3 przy t 6,18 lica IV R6 oksylowy oksylowy leftoksylowy etylowy rzed. buty- /y etylowy ^tyleno^ ni rvl^e tri /Iv»t7tt ruuj£syiQwy Iwumetylo- jzanina l 6-metoksy- fego jzanina i 5,6-dwu- tylowego stoksylowy netyleno- uoksylowy stoksylowy etylowy itoksylowy Charakterystyka zwiazku tt 120°C (0,25 H20) tt 108—109° (0,5 H20) tt 123—130°C (H20) tt 103—108°C (0,25 H20) 1 tt 120—122°C tt 212—216°C tt 128—130°C tt 117°C tt 94—98°C tt 114^118°C tt 95—100°C _ (0,5 H20) tt 130—135°C tt 99—100°C (H20) tt 105—108°C (H20) tt 213—217°C widmo RMJ: 2-CH3 przy x 7,80 widmo RMJ: 2-izo-C3H7 przy 8,60 i 8,68 tt 95—100°C (H20) widmo RMJ: -OCH3 przy x 6,18 L-/l-/7-chlorochinazolinylo-4/-2,5-dwumetyloindo- lilo-3/-propionowy, o temperaturze topnienia 98— —102°C (jednowodzian). 09 W podobny sposób jak opisano w przykladzie 1513 85 038 14 III wytworzono pochodne hydrazonowe, które uzyto jako zwiazki wyjsciowe w tym przykladzie. Otrzy¬ mano pochodne hydrazonowe o ogólnym wzorze 12, w którym znaczenie rodników o symbolach R1 i R6 oraz charakterystyke otrzymanych zwia¬ zków podano w tablicy V, w której tt oznacza temperature topnienia: chiinaizoilinyloM4/-|pHmie1;ylofeinyilioihy|d[razionu benzal¬ dehydu o temperaturze topnienia 227—228°C.Przyklad IX. Mieszanine 2,0 g l-/7-chloro- chinazolinylo-4/-p-metoksyfenylohydrazyny i 8,0 g kwasu lewulinowego ogrzewano w temperaturze 90—9,5°,c |w ciagu 4 goidiziim^, |po czyim ciemnoczer¬ wona mieszanine poreakcyjna wlano do wody, wy¬ tracony zólty osad odsaczono i rozpuszczono w mieszaninie 25 ml 2N wody amoniakalnej i 25 ml wody. Po przesaczeniu przesacz przemyto dwa ra¬ zy po 30 ml eteru, po czym warstwe wodna za¬ kwaszono kwasem octowym do wartosci pH 4 i wytracony osad odsaczono. Otrzymano kwas 1-/7- -chlorochinazolinylo-4/-4-metoksy-2-metyloindo- lilo^3-octowy (pólwodzian) o temperaturze topnie¬ nia 94—96°C, z rozkladem. Roztwór 1,8 g pólwo- dzianu w 50 ml octanu etylu wysuszono siarcza¬ nem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana zólta mase szklista zadano 10 ml me¬ tanolu i odsaczono. Otrzymano bezwodny kwas 1- -/7-chlorochinazolinylo-4/-5-metoksy-2-metylo- indolilo-3-octowy o temperaturze topnienia 206— —208°C Tablica \ R1 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 6,8-dwubromochinazolinylo- wy-4 7-chloro-2-metylochinazoliny- lowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 i 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlórochinazolinylowy-4 ,7-dwuchlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 2-izopropylochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 2-etylochinazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 R« 4-etoksylc 4-etylowy 4-metoksj 4-metoksj Ill-rzed.Iowy 3,4-etylen dwuoksy 3,5-dwum wy 3-metoksj 3,4-dwum Iowy 4-Br 4-metoks3 4-F 3,4-metyle dwuoksylc 4-Cl 4-F 4-metoksj 4-metylov 4-metoksj 4-metylov Przyklad VIII. W podobny sposób jak opi¬ sano w przykladzie VII wytworzono kwas 1-/7- -chlorochinazolinylo-4/-5metoksy-2-«netyloindo- lilo-3-octowy z chlorowodorku N1 -/7-chlorochina- zolinylo-4/-1-metylofenylohydrazonu acetonu i kwasu lewulinowego.Powyzszy zwiazek otrzymano równiez z chloro¬ wodorku N1-/7-chlorochinazolinylo-4/-p-metoksy- fenylohydrazonu benzaldehydu i kwasu lewulino¬ wego.Zwiazki wyjsciowe otrzymano w sposób, jak opi¬ sano w przykladzie III, z chlorowodorku N-/7-chlo- rochinazolinylo-4/-p-metoksyfanylohydrazonu alde¬ hydu octowego. Tak wiec, z p-metoksyfenylohydra- zonu acetonu i 4,7-dwuchlorochinazoliny wytworzo¬ no chlorowodorek N1-/7-chlorochinazolinylo-4/-p- -metoksyfenylohydrazonu acetonu , przy czym zwiazek ten jest nietrwaly i ulega rozkladowi pod¬ czas jego przechowywania, jednak wolna zasada zaraz po jej wydzieleniu wykazywala duza czy¬ stosc wedlug analizy metoda C. Z p-metoksyfe- nylohydrazonu benzaldehydu i 4,7-dwuchlorochi¬ nazoliny wyttworzono chlorowodorek N1-7-chloro- so 55 65 Tablica V R1 R« Charakterystyka zwiazku 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 6,8-dwubromochinazolinylo- wy-4 7-chloro-2-metylochinazoliny- lowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlórochinazolinylowy-4 ,7-dwuchlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 2-izopropylochinazolinylowy-4 2-metylochinazolinylowy-4 2-etylochinazolinylowy-4 chinazolinylowy-4 4-etoksylowy 4-etylowy 4-metoksylowy 4-metoksylowy Ill-rzed. buty¬ lowy 3,4-etyleno- dwuoksylowy 3,5-dwumetyIo¬ wy 3-metoksylowy 3,4-dwumety- lowy 4-Br 4-metoksylowy 4-F 3,4-metyleno- dwuoksylowy 4-Cl 4-F 4-metoksylowy 4-metylowy 4-metoksylowy 4-metylowy tt 192—194°C z rozkladem (chlorowodorek) tt 190—191°C z rozkladem (chlorowodorek) tt 113—115°C z rozkladem (chlorowodorek) itt 174r—175°C z rozkladem (chlorowodorek) widmo RMJ: Ill-rzed. butyl, t 8,65 tt 203—206°C z rozkladem (chlorowodorek) masa szklista; widmo RMJ: 3,5-dwu-CH3 przy t 7,55 tt 97—101°C tt 205—206°C z rozkladem (chlorowodorek) tt 175^178°C • z rozkladem masa szklista; widmo RMJ: -OCH3, przy t 6,2 tt 198—200°C z rozkladem (chlorowodorek) tt 209—210°C z rozkladem (chlorowodorek) tt 200—206°C z rozkladem (chlorowodorek) syrop: widmo RMJ: -CH3 przy t 7,2 syrop: widmo RMJ: -CH3 dublet przy t 8,9 syrop: widmo RMJ: 4-CH3 przy t 7,8 syrop: widmo RMJ: -OCH3 Drzy t 6.1 syrop:widmo RMJ: 4-CH3 przy t 7,8515 85 038 16 W podobny sposób, stosujac odpowiednia pocho¬ dna fenylohydrazyny otrzymano zwiazki o ogól¬ nym wzorze 10, w którym znaczenie rodników o symbolach R1, R3, R4 i R5 oraz temperature to¬ pnienia otrzymanych zwiazków, podano w tabli¬ cy VI.T a b 1 i c a VI R1 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 7-chlorochinazolinylowy-4 R3 H H CH3 CH3 H R4 H H H CH3 H R5 C02CH3 CH2OH C02H C02H CONH2 Temperatura topnienia 112—114°C 148_150°C 110—112°C 105—107°C 197—198°C Pochodna fenylohydrazyny stanowiaca substan¬ cje wyjsciowa, wytworzono dwoma sposobami.Sposób A. Roztwór 1,0 g 7-dwuchlorochina- zoliny i 0,7 g p-metoksyfenylohydrazyny w 25 ml 20 1.2-dwumetoksyetanu, wysuszonego glinokrzemia- nem sodowym, ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny i czerwona -mieszanine zatezo- no pod zmniejszonym cisnieniem. Do mazistej po¬ zostalosci dodano 50 ml wody i 50 ml octanu etylu, 25 po czym warstwe wodna wyekstrahowano dwa ra¬ zy po 30 ml octanu etylu i polaczone ekstrakty organiczne przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymany czerwony syrop oczyszczono 30 chromatograficznie na 130 g zelu krzemionkowe¬ go, stosujac jako eluent eter naftowy o tempera¬ turze wrzenia 40—60°C zawierajacy wzrastajace ilosci eteru w porcjach po 20%, w celu zwieksze¬ nia polarnosci rozpuszczalnika. Z frakcji eterowej z5 otrzymano N1-/7-chlorochinazolinylo-4/-5-meto- ksyfenylohydrazyne, w postaci zóltej substancji stalej o temperaturze topnienia 125—127°C.Sposób B. Zawiesine 15,0 g chlorowodorku NW7-chlorochinazolinylo-4/-p-metoksyfenylo- 40 hydrazonu aldehydu octowego w 120 ml etanolu, wysuszonego etylanem magnezu, oziebiono i mie¬ szano, w temperaturze 5—10°C w ciagu 3 godzin, przepuszczajac suchy chlorowodór, nastepnie mie¬ szanine pozostawiono w temperaturze 0—5°C na 45 okres 3 dni, po czym wytracony osad odsaczono.Osad przemyto 10 ml suchego eteru i rozpu¬ szczono w mieszaninie 30 ml wody, 5 ml nasyco¬ nego octanu sodowego i 25 ml octanu etylu. Od¬ dzielona warstwe wodna wyekstrahowano 2 razy so po 15 ml octanu etylu i polaczone ekstrakty prze¬ myto 20 ml wody, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano do suchosci. Otrzymano N^/7-chlo- rochinazolinylo-4/-p-metoksyfenylohydrazyne o temperaturze topnienia 124—127°C. 55 PL