PL84894B1

PL84894B1 -

Info

Publication number: PL84894B1
Application number: PL15691072A
Authority: PL
Priority date: 1971-07-30
Filing date: 1972-07-25
Publication date: 1976-04-30

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych biis-^-hyidroiksy-S-hydiro- kisymeitylctfenylo)-eltanolo]Hdwuaimiiny o ogólnymi wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze -f(CH 2)n-, w którym n jest liczba calkowita 0—8, albo grupe o wzorze 10, w którym m oznacza 1 luib 2 oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze w zwiazkach o wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a Rt oznacza rodnik metylowy, etylowy luib benzylowy, rozszczepia sie grupy eterowe przeprowadzajac je w grupy hydroksylowe i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami.W przypadku, gdy A w zwiazkach o ogólnym wzorze 1 oznacza lancuch alikilenowy, to zawiera on korzystnie 2—6 atomów wegla, zwlaszcza 4 ato- rze 1 oznacza lancuch dwualkilenofienylenowy, to grupy alkilenowe w nim oznaczaja korzystnie girupy metylenowe.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic me¬ todami zwykle stosowanymi do rozszczepiania grup eterowych. Mozna na przyklad zwiajzki o ogól¬ nym wzoirze 2 poddawac reakcji z kwasami Le¬ wisa, na przyklad z trójbromkiem boru lub chlor¬ kiem glinowym, w rozpuszczalniku organicznym, obojetnym w warunkach reakcji, takim jak chio- 2 rowcowane weglowodory, na przyklad chlorek me¬ tylenu lub czterochlorek wegla lub weglowodory aromatyczne, na przyklad toluen lub benzen, w temperaturze —80 do +70°C, albo zwiazki o ogól¬ nym wzorze 2 poddaje sie krótkotrwalemu dzia¬ laniu mocnych kwasów mineralnych, takich jak kwas bromowodorowy lub jodowodorowy, ewen¬ tualnie w podwyzszonej temperaturze, na przyklad okolo 2i0—rlOiO°C, lub na zwiazki o ogólnym wzorze 2 -dziala sie w podwyzszonej temperaturze chlo¬ rowodorkami, bromowodorkami lub jodowodor- kami organicznych zasad, takich jak anilina lub pirydyna.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna wydzielac z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac w znany sposób, wolne zasady mozna przeprowadzic w zna¬ ny sposób w sole addycyjne z kwasami i odrwirot- nie z soli addycyjnych z kwasami mozna wydzie¬ lac wolne zasady.Zwiazki wyjsciowe mozna otrzymac na przyklad w .sposób nastepujacy: a) zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac na przy¬ klad przez redukcje zwiazków o wzorze 3, w któ¬ rym Rt i A maja wyzej podane znaczenie, za po¬ moca ewentualnie kompleksowych wodorków me¬ tali. Odpowiednimi wodorkami metali sa na przy¬ klad ewentualnie kompleksowe wodorki glinu i innego metalu takie, jak wodorek litowoglinowy, wodorek glinowy, wodorek dwuiizobu/tylo-glinowy, wodorek trójalkoksylitowo-giLinowy, bis-(2Hme- 848943 84894 4 toksyetOksy)-glinian dwiuwodorosodowy, fooiroetan albo borowodorek litowy. Redukcje mozna prowa¬ dzic na przyklad w rozpuszczalnikach obojetnych w warunkach reakcji, takich jak etery, na przy¬ klad eter etylowy, czterowodorofuran, dioksan lub dwuimetaksyetan, korzystnie w temperaturze od temperatury pokojowej do okolo 100°C. Czas re¬ akcji wynosi korzystnie 1/2—5 godzin. b) Zwiazki o wzorze 2a, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza rodnik metylowy lub etylowy, mozna wytwarzac na przyklad droga redukcji zwiazków o wzorze 4, w którym Rj i A masja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza fiisjiszy" rodnik "alkilowy, za pomoca ewentualnie kompleksowych "\^odorków metali, na przyklad Jv warunkach reakcji opisanych dla wariantu a'). • -c"2^rcazki ó wzorze 3 mozna otrzymywac na J^zyklad droga reakcji zwiazków o wzorze 5, w któ¬ rym Rj posiada wyzej podane znaczenie, ze zwiaz¬ kami o wzorze 10, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru lub bromu.Reakcje mozna prowadzic za pomoca metod zwy¬ kle stosowanych do wytwarzania atmidów kwa¬ sowych. Reakcja moze przebiegac na przyklad w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, obojetnego w warunkach reakcji takiego, jak chlorowane we¬ glowodory, na przyklad chloroform lub chlorek metylenu, alifatyczne ketony, ria przyklad aceton luib metyloetyióketon albo dwumetyloformamid, korzystnie w obecnosci zasadowego srodka kon- densujacego, takiego jak weglany metali alkalicz¬ nych, na przyklad weglan sodowy lub potasowy albo zasada organiczna, na przyklad trójetylo- amina w temperaturze okolo O-H500. d) Zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymywac na przyklad przez katalityczne uwodornianie zwiazków o wzorze 7, w którym Rj, R3 i A maija wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe benzylowa.Piroces uwodorniania zgodnie z wariantem d) mozna prowadzic na przyklad w obecnosci katali¬ zatora, korzystnie katalizatora palladowego, w roz¬ puszczalnikach obojetnych w warunkach reakcji takich, jak octan etylowy, nizsze alkanole, na przy¬ klad metanol lub etanol, ewentualnie z dodatkiem kwasu, takiego jak kwas solny, kwais octowy i in¬ ne, w temperaturze 20'—!100°C i pod cisnieniem wo¬ doru 1—200 atmosfer. e) Zwiazki o wzorze 7 mozna wytwarzac na przyklad droga reakcji zwiazków o wzorze 8, w którym Rj, R3 i X maja wyzej podane znacze¬ nie, ze zwiazkami o wzorze 9, w którym Rj i A maja wyzej podane znaczenie. Reakcje mozna pro¬ wadzic na przyklad w rozpuszczalnikach obojet¬ nych w warunkach reakcji, na przyklad w weglo¬ wodorach aromatycznych, takich jak toluen lub benzen, w cyklicznych eterach, takich jak dioksan, w chlorowanycih weglowodorach, takich jak chlo¬ roform, w dwumetylotformamidzie lub w alifatycz¬ nych ketonach, takich jak aceton lub metyloetyió¬ keton, korzystnie w obecnosci zasadowego srodka • kondensujacego, na przyklad weglanu metalu alka¬ licznego, takiego jak weglan sodowy lub potasowy lub zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, w temperaturze okolo 50—150°, w ciagu 1—il0 godzin. Ififcateja moze przebiegac jednak równiez bez rozpuszczalnika w stopie, w temperaturze „ okolo 80—<2)00°, W ciagu 1/2:—6 godzin.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z krwasami nie byly dotychczas opisane. Wykazuja one interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne i dlatego mozna je stosowac jako srodki lecznicze. Jak wykazaly badania na zwierzetach, posiadaja one zwlaszcza dzialanie bronchospazmolityczne. U kotów, w daw¬ kach okolo 0,0002—0,1 mg/kg wstrzyknietych do¬ zylnie, hamuja wywolany przez, histamine skurcz oskrzeli. . \- Ze wzgledu na ich dzialanie bronchosipaamolity- czne mozna stosowac zwiazki ó wzorze 1 dto lecze¬ nia przewleklych chorób dróg oddechowych ta¬ kich, jak skurcze oskrzeli, na przyklad astma oskrzelowa (Astihima bnonchiale). Stosowane daw¬ ki zmieniaja sie zaleznde od rodzaju substancji, isposobu podawania i leczonego stanu. Ogólnie jednak uzyskuje sie zadowalajace wyniki u zwie¬ rzat doswiadczalnych przy .dawkach podawanych doustnie 0,06—0^16 mg/kg ciezaru ciala. Dawki te mozna podawac w razie potrzeby w dwóch lub trzech czesciach albo takze w postaci o przedlu¬ zonym dzialaniu. Dla wiekszych ssaków dawka dzienna wynosi okolo 2—110 mg. Dawki czesciowe do stosowania doustnego zawieraja 0,5—5 mg zwiazków o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nosników.Do inhalacji stosuje sde ciecze do rozpylania, które zawieraja okolo l*/o zwiazków o wzorze 1 obok odpowiedniego nosnika. Szczególnie skute¬ cznym zwiazkiem Okazala sie na przyklad N,N'- -ibis [2-<4-nyd'iX)kisy-3-hydroksymetylofenylo<-2-hy- droksyetylo]-iszesciometylenodwuamina.Zwiazki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopu¬ szczalne sole addycyjne z kwasami mozna poda¬ wac same lub pod postacia odpowiedniej formy leku z farmakologicznie obojetnymi srodkami po¬ mocniczymi. Jezeli sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych nie zostal opisany, to znaczy, ze zwiazki te sa znane albo mozna je wytwarzac w analny sposób lufo analogicznie do opisanych tu luib analogicznie do znanych sposobów.W nastepujacych przykladiach, blizej wyjasnia¬ jacych wynalazek, ale nie ograniczajacych jego za¬ kresu, wszystkie dane temperaturowe podane sa w stopniacn Celsjusza.Przyklad I. N,N'-ibLs-[2-nyd'roksy-2-/-4-hy- droktsy-3JhyidiroksymetylofenyloZ-etylo]-iszesciomety- lenodwuamina 55 ,13,0 g NyN,^iis-[2-hydroksy-2!-/3-hydroksymetylo- H4nmet|oksyfenylo/-etylo]-iszesoiometyienodwuaminy rozpuszcza sie w li50 ml chlorku metylenu i chlo¬ dzi do temperatury —76°. Nastepnie 15 g trój- bromlku iborowego pod postacia 1 m roztworu w 60 chlorku metylenu wkrapla sie przy istalym mie¬ szaniu "powoli, aiby temperatura nie wzrosla powy¬ zej —70°: Nastepnie temperatura mieszatnihy reak¬ cyjnej powoli dochodzi do temperatury pokojo¬ wej. Po uplywie 5 godzin oddestylowuje sie roz- 65 puszezalniik, a pozostalosc ogrzewa ze 100 ml ;efca- 36 40 4584894 6 nolu do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po odidestylowandiu etanolu pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody i dodaje amoniaku do wartosci pH = 8—9. Powoli wydziela sie zwia¬ zek wymieniony w tytule. Po odsaczeniu i wy¬ suszeniu przekrystalizowuje sie go z mieszaniny etanol/eter naftowy. Temperatura topnienia pro¬ duktu wynosi 144—.146°. Zwiazek wyjsciowy moz¬ na otrzymac w nastepujacy sposób: a) 57,2 g bromku 3- karbometoksy-4-metoksyjfe- nacylu i 54,0 g N,N'-dwulbenzyfloszesciometyleno- dwuaminy w 250 ml metyioetyioketonu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie w kapieli lodowej, odsacza i odparowuje prze¬ sacz. Otrzymana jako pozostalosc w postaci oleju N,N' - dwubenzylo-N,N'-biiS-/3-ikarbometoksy-4-ime - toksyfenacylo/-szesciometylenodwuaimine przerabia sie dalej bez oczyszczania. to) 58,3 g opisanego powyzej produktu w 1500 ml czterowodiOiroifiuranu redukuje sie za pomoca 12,0 g wodorku glinowo-litowego ogrzewajac w ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Na¬ stepnie rozklada sie mala iloscia wody, odsacza i pozostalosc na saczku rozpuszcza w 2n roztwo¬ rze kiwaisu .solnego. Dodaje sie kwasnego weglanu potasowego do wartosci pH = #-^9 i powstala bre¬ je ekstrahuje sie wyczerpujaco izobutanolem. Po¬ laczone ekstrakty czterowodorofuranowe i izobu- tanoiowe suszy sie siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie N,N'- -hydrokisy - 2-/3-hydirOkisymetylo-4-metokisyfenylo/ - - etylo]- pod postacia prawie bezbarwnej zywicy, która mozna bezposrednio przerabiac dalej. c) 30 g opisanego wyzej produktu rozpusizcza sie w 150 ml etanolu i po dodaniu 1,0 g palladu osadzonego na weglu uwodornia sie w tempera¬ turze 50° i pod cisnieniem wodoru 4 atn do za¬ konczenia pochlaniania wodoru. Nastepnie odsa¬ cza sie katalizator, a przesacz odparowuje sie, otrzymujac N,N%biis-[2-hydraksyn2-/3-hydrok(syme- tylo - 4 - metoksyfenylo/-etylo]-szesciometylenodwu- aimine pod postacia beabairwnej zywicy, która mo¬ zna bezposrednio przerabiac dalej.Przyklad. II. N^^bis-f^-hydroksy^-^-hy- droksy-3jhydroksymetylofenylo/-ett;ylio]-.2;,2,-/o-feny- len0/ibiis-/etyioamino/ N,N,-ibiis-[i2-hydrolksy-2-/3-hydToiksymetylo-4-me- tOksyifenyilo/-etyIo]^2y2,-A-[fenyleno/-lbis-/etyloamiine/ poddaje sie reakcji wedlug przykladu I. Tempe¬ ratura topnienia zwiazku wymienionego w tytule po przekrysitalizowaniu z octanu etylowego wynosi 67—7/0°.Zlwiazek wyjisoiowy mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposób: a) N,.N/^dwuibenizylo-N,N,-bis-/34carbometolksy-4- -imetoksyfenacylo/-2y2/-/o-[fenyieno/-bis-/etyloamdne/ wytwarza sie w sposób analogiczny, jak w przy¬ kladzie la. Surowy produkt przerabia sie bezpo¬ srednio dalej. b) N,N'-dwuibenzylo-N,N'-biis- [l2-hydroksy-2-/4- -metoksy-3- -fenyleno/-bis-/etyloamine/ wytwarza sie w sposób analogiczny, jak w przykladzie Ib). Surowy pro¬ dukt przerabia sie bezposrednio dalej. c) N,N'-tois-[2-hydiroiksy-2-/3-hydroksymetylo-4- nmetokisyfenylo/ - etylo]-2y2'-/o-fanyleno/-bis-/etylo - amine/ wytwarza sie w sposób analogiczny, jak w przykladzie Ic. Surowy produkt przerabia sie bezposrednio dalej.Przyklad III. N,N/HbiiS-[2-hydiroksy-2-/4-hy- droksy-3-hydxoksymetylafenylo/-etylo]-2,2'-/p-£eny- leno/-ibiis-/etyloamiiina/ iNyN'nbiis- [2-hydroksyH2-/3-hydn)lksymetylo^l-(me - toksyfenylo/-etylo]-2i^'-/p^fenyleno/-lbis-/etyloami - ne/ poddaje sie reakcji wedlug przykladu I. Tem¬ peratura topnienia zwiazku wymienionego w tytu¬ le wynosi 152^-»154°.Zwiazek wyjsciowy mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposób: a) N,N'^dwubenzylo-NyN/-bis-/3^karbometoksy-4- -meitoksyfenacylo/-fi,2/-/p-ifenyleno/-bis-/etyloaniine/ wytwarza sie w sposób analogiczny, jak w przy¬ kladzie la. Surowy produkt przerabia sie bezpo¬ srednio dalej. b) N^-drwmlbenzylo^N^-ibiis^-ihydroksy^-^-me- tokisy-3-hydroiksymetylofenylo(/-etylo]-2y2'- /p -feny- leno/-biis-/etyioa(mine/ wytwarza sie w sposób ana¬ logiczny, jak w przykladzie Ib). Surowy produkt przerabia sie bezposrednio dalej. c) N,N%bis-[i2-hydroksy-2-/3-hydrolksymetylo-4- 3i Hmetoksyfenydo/-etylo]-2^/-/p-fenyleno/-bis-/etylo- amine/ wyftwairza sie w sposób analogiczny, jak w przykladzie Ic). Surowy produkt przerabia sie bezposrednio dalej. PL

Claims

Zastrzezenia patent o w e 1. Sposób wyttwairzania nowych pochodnych bis- _[/4 - hydroksy - 3 - hydrokisymetylofenylo/-eitanoio]- -dwuaniiny o wzorze 1„ w którym A oznacza gru- 40 pe o wzorze 10, w którym m oznacza 1 lub 2, a obydwa* podstawniki w pierscieniu fenylenowym znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu para, znamienny tym, ze w zwiazkach o wzorze 2, w którym A ma znaczenie wyzej podane, a R! 45 oznacza rodnik metylowy, etylowy lub benzylowy, rozszczepia ,sie girupy eterowe, przeprowadzajac je w grupy hydroksylowe i otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z kwasami. 50
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis- -(i/4 - hydroksy - 3 - hydiro|ksymetylofenylo/-etanolo]- ndwuaiminy o wzorze 1, w którym A oznacza bez¬ posrednie wiazanie hub lancuch alikiienowy o 1—8 atomach wegla, znamienny tym, ze w zwiazkach 55 o wzorze 2, w którym A ma znaczenie wyzej po¬ dane, a Ri ma znaczenie podane w zastrz. 1, roz¬ szczepia sie grupy r eterowe, przeprowadzajac je w grupy hydroksylowe, a otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole 60 addycyjnie z kwasami.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bis- -[M - hydroksy - 3 - hydro!kisymetylofenylo/-etaniolo]- -dwuaiminy o wzorze 1, w którym A oznacza gru¬ pe o wzorze 10, w którym m oznacza 1 lub 2, 65 a obydwa podstawniki w pierscieniu fenylenowym7 84894 8 znajduja sie w stosunku do siebie w polozeniu orto lub meta, znamienny tym, ze w zwiazkach o wzorze 2, w którym A ma znaczenie wyzej podane, a Ri ma znaczenie podane w zaistrz. 1, rozszczepia sie grupy eterowe, przeprowadzajac je w grupy hydroksylowe i otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami. H0C^ OH ?H 9H H0^^-CH-CH2-NH-CH2-A-CH2-NH-CH2-CH-^- OH CH20H "¦ ' ' OH WZÓR 1 H0CH2 OH r1o^3^ch-ch2-nh-ch2-a-ch2-nh-ch2-ch-^-or1 WZÓR2 TfóCH, OH OH CH20H ?;0^r\CH-CH2-NH-CH2-A-CH2-NH-CH2-CH^(3-0R! WZÓR 2o84894 OH ^CH WJ» oh 0 0 OH "T 2 R10- WZdR3 C00R3 oh , \ I R;0~ :. WZdR 4 HOCK ?H Rt0-^-CH-CH2-NH2 WZdR 5 O O II II X-C-A-C-X WZdR 684894 C00R3? 0 COOR, \=/ ' j ^ 2 j- - 2 - \=/ WZCJR 7 r\2 K-2 C00R3 n j W i NH-CH2-A-CH2-NH WZdR8 WZÓR 9 -(CH2)m-Q-(CH2)m- WZdR 10 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, Zam. 2539/76 Cena 10 zl PL