PL84510B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 3-fluoro-D-alaniny, ewentualnie w postaci jej dopuszczalnych w farmacji soli, stanowiacych sil¬ nie dzialajace srodki przeciwbakteryjne, stosowa¬ ne do hamowania rozwoju bakterii chorobotwór¬ czych zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujem- nych.Sposób wedlug wynalazku polega na asyme¬ trycznej syntezie, w której aldehyd fluorooctowy poddaje sie reakcji z optycznie czynna D-amina, taka jak R(D)-fenyloglicyna lub D-a-metyloben- zyloamina, z wytworzeniem odpowiedniej iminy aldehydu octowego, która poddaje sie reakcji z cy¬ janowodorem do nitrylu kwasu 2-(D-a-karboksy- -benzylo)- lub D-N-(D-a-metylobenzyloimino)-3- -fluoropropionowego, który hydrolizuje sie przy uzyciu wodnego, stezonego roztworu kwasu sol¬ nego do chlorowodorku odpowiednio N-(D-a- -karboksybenzylo)- lub N-(D-a-metylobenzylo)- -3-fluoro-D-alaniny, po czym uwodornia sie gru¬ pe karboksy- lub metylobenzylowa i otrzymuje sie 3-fluoro-D-alanine, która ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, optycz¬ nie czynne D-aminy, takie jak D-a-metylobenzylo- amina, R(D)-fenyloglicyna, poddaje sie reakcji z aldehydem fluorooctowym, korzystnie w tempera¬ turze 0°C, dodaje sie bezwodnego siarczanu wap¬ niowego i mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej, przy czym w tych warunkach reakcja przebiega w zasadzie do konca w ciagu okolo 15 godzin. Uzyskana imi- ne aldehydu octowego, taka jak imina aldehydu N-(D-a-metylobenzylo)-p-fluorooctowego, imina al¬ dehydu N-(D-a-karboksybenzylo)-|3-fluorooctowego poddaje sie reakcji z cyjanowodorem w roztworze nizszego alkoholu, takiego jak etanol, w tempera¬ turze ponizej 0°C, korzystnie okolo —10°C. Tem¬ perature podwyzsza sie nastepnie do okolo 25°C i mieszanine miesza sie w ciagu okolo 15—20 go¬ dzin, przy czym reakcja przebiega w zasadzie do konca z utworzeniem nitrylu kwasu 2-(D-a-mety- lobenzyloamino)-3-fluoropropionowego lub ni¬ trylu kwasu 2-(D-a-karboksybenzyloamino)-3-flu- oropropionowego. Nitryl N-podstawionego kwasu 2-amino-3-fluoropropionowego poddaje sie reakcji ze stezonym wodnym roztworem kwasu solnego.Reakcje prowadzi sie ogrzewajac reagenty w tem¬ peraturze wrzenia i w tych warunkach hydroliza nitrylu przebiega zazwyczaj do konca w ciagu 8 godzin. Uzyskana sól, tj. chlorowodorek N-(D- -a-metylobenzylo lub D-a-karboksybenzylo)-3- -fluoro-D-alaniny rozklada sie dogodnie dzialajac tlenkiem propylenu.Na roztwór N-(D-a-metylobenzylo lub D-a-kar- boksybenzylo)-3-fluoro-D-alaniny w mieszaninie wody i etanolu dziala sie wodorem pod zwiek¬ szonym cisnieniem, np. 40 psi, przy uzyciu kata¬ lizatora uwodornienia, takiego jak wodorotlenek S4 51G84 510 3 palladu na weglu drzewnym, uzyskujac uwodor¬ nienie N-podstawnika.Po zakonczeniu reakcji katalizator odsacza sie, przesacz odparowuje sie pod próznia do sucha i po krystalizacji pozostalej substancji z wodnego roztworu izopropanolu otrzymuje sie 3-fluoro-D- -alanine.Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane po¬ nizej przyklady lecz nie ograniczaja one jego za¬ kresu.Przyklad. Okolo 12,4 g (swiezo przygotowa¬ nego aldehydu fluorooctowego destyluje sie powo¬ li do 24,3 g D ( +)-a-metylobenzyloaminy chlodzo¬ nej kapiela metanolu z lodem. Powoli sie dodaje okolo 50 g bezwodnego siarczanu wapniowego i uzyskana mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Dodaje sie 200 ml eteru i siarczan wapniowy odsacza sie. Eterowy przesacz odparowuje sie pod próznia, uzyskana imine alde¬ hydu N-(D-a-metylobenzylo)-(3-fluorooctowego roz¬ puszcza sie w bezwodnym etanolu, oziebia sie do temperatury —10°C i dodaje sie 7,9 ml cyjano¬ wodoru.Mieszanine miesza sie w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i po odparowaniu etanolu pod próznia otrzymuje sie nitryl kwasu 2-(D-a- -metylobenzyloamino) - 3-fluoro-D-propionowego.Do ochlodzonego nitrylu dodaje sie 200 ml zim¬ nego, stezonego, wodnego roztworu kwasu solnego, mieszanine miesza sie w ciagu nocy w tempera¬ turze pokojowej, nastepnie ogrzewa sie w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna i poreakcyjny roztwór odparowuje sie pod próznia do sucha.Nadmiar kwasu solnego usuwa sie z pozosta¬ losci przez dodanie 100 ml t-butanolu i po odpa¬ rowaniu do sucha otrzymuje sie chlorowodorek N-D-a-metylobenzylo/-3-fluoro-D-alaniny. Sól te rozpuszcza sie w absolutnym etanolu, roztwór przesacza sie i w celu uzyskania aminokwasu do¬ daje sie 16 ml tlenku propylenu. Dla zakonczenia reakcji mieszanine pozostawia sie na noc w tem¬ peraturze pokojowej. Otrzymuje sie N-(D-a-me- tylobenzylo)-3-fluoro-D-alanine, która odsacza sie, przemywa etanolem i krystalizuje z wodnego roz¬ tworu etanolu.N-(D-a-metylobenzylo)-3-fluoro-D-alanine roz¬ puszcza sie w etanolu, zawierajacym równowazna ilosc chlorowodoru i w celu oderwania grupy a-metylobenzylowej uwodornia sie pod cisnieniem 40 psi w obecnosci 10|% wodorotlenku palladu na weglu drzewnym jako katalizatorze. Katalizator odsacza sie i po odparowaniu przesaczu do sucha otrzymuje sie chlorowodorek 3-fluoro-D-alaniny.Sól te rozpuszcza sie w minimalnej ilosci wody i dodaje stezonego, wodnego roztworu wodorotlen¬ ku amonowego ustala sie pH 4,8. Mieszanine 4 chlodzi sie do temperatury 0°C i odsacza sie optycznie czysta 3-fluoro-D-alanine.Alternatywnie, chlorowodorek 3-fluoro-D-ala¬ niny rozpuszcza sie w wodzie i przepuszcza sie przez silnie kwasowa zywice kationitowa w posta¬ ci jonów H+. W celu usuniecia jonów chlorkowych kolumne przemywa sie woda i eluuje sie wod¬ nym, rozcienczonym roztworem wodorotlenku amonowego. Eluat odparowuje sie, wytracony osad odsacza sie i po wysuszeniu otrzymuje sie 3-fluo¬ ro-D-alanine.Sposób wedlug wynalazku mozna realizowac sto¬ sujac zamiast D-a-metylobenzyloaminy, R(D)-fe- nyloglicyne, przy czym otrzymuje sie odpowied¬ nie produkty posrednie. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 3-fluoro-D-alaniny, ewentualnie w postaci jej soli farmaceutycznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze aldehyd flu- orooctowy poddaje sie reakcji z optycznie czynna pochodna D-aminy, taka jak R(D)-fenyloglicyna, przy czym otrzymuje sie imine aldehydu 2-(D-a- -karboksybenzylo)-3-fluorooctowego, po czym uzy¬ skana imine dziala sie cyjanowodorem z wytwo¬ rzeniem nitrylu kwasu 2-(D-a-karboksybenzylo- amino)-fluoroipropionowego, nastepnie uzyskany nitryl ogrzewa sie ze stezonym, wodnym roztwo¬ rem kwasu solnego, przy czym nastepuje hydro¬ liza nitrylu do chlorowodorku N-(D-a-karboksy- benzylo) - 3 - fluoro - D - alaniny, który nastepnie uwadarnia sie w obecnosci wodorotlenku palladu na weglu drzewnym jako katalizatorze, przy czym nastepuje odszczepienie podstawnika karboksy- benzylowego z wytworzeniem 3-fluoro-D-alaniny, która ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól.
2. 2. Sposób wytwarzania 3-fluoro-D-alaniny, ewen¬ tualnie w postaci jej soli farmaceutycznie do¬ puszczalnych, znamienny tym, ze aldehyd fluoro- octowy poddaje sie reakcji z optycznie czynna pochodna D-aminy, taka jak D-a-metylobenzylo- amina, przy czym otrzymuje sie imine aldehydu 2-(D-a-metylobenzylo-3-fluorooctowego, po czym na uzyskana imine dziala sie cyjanowodorem z wytworzeniem nitrylu kwasu 2-(D-a-metyloben- zyloamino)-fluoropropionowego, nastepnie uzyska¬ ny nitryl ogrzewa sie ze stezonym, wodnym roz¬ tworem kwasu solnego, przy czym nastepuje hy¬ droliza nitrylu do chlorowodorku N-(D-a-metylo- benzylo) - 3 - fluoro - D - alaniny, który nastepnie uwadarnia sie w obecnosci wodorotlenku palladu na weglu drzewnym jako katalizatorze, przy czym nastepuje odszczepienie podstawnika metyloben- zylowego z wytworzeniem 3-fluoro-D-alaniny, która ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól. 15 20 25 30 35 40 45 50 LZG Zakl. Nr 3 w Bab., zam. 1108-76, nakl. 105 + 20 egz. Cena 10 zl PL