PL84031B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania estrów kwasu 6*/N,N-r,6'-heksVlenoformamidyno)- penicylanowego, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-6 atomach wegla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, trzeciorzegowy butyl, amyl, 2,2 odznaczajacych sie silnym dzialaniem antybiotycznym wobec szeregu chorobotwórczych bakterii Gram-ujem- nych, zwlaszcza wobec patogennych szczepów Escherichia soli, Salmonella i Shigella. Zwiazki te wykazuja bardzo niska toksycznosc w dzialaniu na organizmy ludzi i zwierzat, sa dobrze resorbowane po podaniu doustnym i pozajelitowym dajac wysokie poziomy we krwi. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga znalezc zastosowanie jako leki antybiotyczne dla ludzi i zwierzat do zwalczania zakazen wywolanych przez bakterie Gram-ujemne.Dotychczas znane sposoby otrzymywania tych zwiazków, opisane w zgloszeniach patentowych nr, nr. 145073 i 145212 oraz w opisie patentowym belgijskim nr 758782 polegaly na kondensacji estrów kwasu 6-aminopenicylanowego, m.in. estrów o wzorze ogólnym 3, z reaktywna pochodna N-formylo- lub N-tioformylo- heksametylenoiminy np. chlorku /N,N-1,6-heksyleno/-chloroformiminiowego o wzorze 2, lub tez w wyniku dzialania heksametylenoiminy na reaktywna pochodna wyzej wymienionych estrów kwasu N-formylo-6-amino- penicylanowego. Zarówno pierwszy jak i drugi z wymienionych sposobów jest procesem kilkuetapowym wymagajacym w pierwszym etapie przygotowania czystych estrów kwasu 6-aminopenicylanowego, co jest klopotliwe, glównie ze wzgledu na trudnosci z oddzielaniem powstajacych w czasie estryfikacji produktów rozpadu, powodujacych niejednorodnosc koncowego estru. Dodatkowe utrudnienie sprawia ponadto niestabil¬ nosc omawianych estrów w czasie ich przechowywania. Wszystkie te trudnosci moga byc ominiete przez zastosowanie podanej ponizej metody.Sposobem wedlug wynalazku do przygotowanego znanymi sposobami roztworu estru kwasu 6-aminopeni¬ cylanowego w rozpuszczalniku organicznym mieszajacym sie z woda, na przyklad w dwumetyloformamidzie, dodaje sie rozpuszczalnik niemieszajacy sie z woda. Nastepnie przez kilkakrotna ekstrakcje woda i wodnymi roztworami alkalicznymi, takimi jak roztwór weglanu sodowego, wymywa sie rozpuszczalnik mieszajacy sie2 84 031 z woda oraz produkty uboczne. Otrzymany roztwór estru kwasu 6-aminopenicylanowego, pozbawiony produk¬ tów degradacji mogacych istotnie wplywac na dalsze etapy syntezy po osuszeniu stosuje sie bezposrednio do kondensacji z chlorkiem /N,N-1,6-heksyleno/-chloroformiminiowym o wzorze 2, w temperaturze —50 do 0°C, wobec aminy trzeciorzedowej, takiej jak trójmetyloamina, trójetyloamina, N-metylopiperydyna, N-etylopipery- dyna, N-metylomorfolina, nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i ester kwasu 67N,N-1',6'-heksylenoformami- dynoApenicyianowego wyodrebnia sie w znany sposób, korzystnie pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika ekstrahuje sie wyzszym ketonem, korzystnie ketonem metylowo-izobutylowym. Odsacza sie osad, do przesaczu dodaje sie wode i w temperaturze 0—5°C przy intensywnym mieszaniu dodaje sie 6 n HCI do pH = 3. Otrzymany wodny roztwór miesza sie z weglem aktywnym, saczy sie, przesacz alkalizuje sie do pH okolo 8 przez dodanie 6 n NaOH i pozostawia do krystalizacji. Po przesaczeniu, przemyciu woda i wysuszeniu na powietrzu otrzymuje sie ester kwasu 6-/N,N,1',6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowego, który ewentualnie przeprowadza sie w chlorowodorek znanym spobem.Sposób wedlug wynalazku jest prosta metoda pozwalajaca uniknac klopotliwego izolowania i oczyszczania estru kwasu 6-aminopenicylanowego, zapewniajaca otrzymanie koncowego produktu ze stosunkowo wysoka wydajnoscia i o bardzo wysokiej czystosci. Dodatkowa zaleta jest znaczne skrócenie czasu procesu w stosunku do znanych sposobów, ze wzgledu na ominiecie etapu izolacjiestru. . i Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jednakze jego zakresu.Przyklad I. a) Otrzymywanie chlorku (N,N-1,6-heksyleno)-chloroformiminiowego Do 35 ml chloroformu dodano 6,8 ml (0,06 mola) N-formyloheksametylenoiminy, oziebiono do -30°C i wkroplono 4,2 ml (0,05 mola) chlorku oksalilu w 15 ml chloroformu. Mieszano przez 1 godzine w temperaturze okolo —30°C i stosowano w reakcji opisanej ponizej. b) Otrzymywanie estru piwaloilooksymetylowego kwasu 6-/N,N-r,6'-heksylenoformamidyno/-penicylano- wego. ,8g (0,05 mola) kwasu 6-aminopenicylanowego zawieszono w 25 ml dwumetyloformamidu, dodano ml (0,07 mola) trójety loa miny i wkroplono 15 ml (0,1 mola) chlorku piwaloilooksymetylowego, mieszano przez 3 godziny w temperaturze 28—30°C i przesaczono. Przesacz oziebiono do temperatury 0°C, dodano 80 ml chloroformu oziebionego do 0°C i przemyto kolejno woda, czterokrotnie po 50 ml, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, dwukrotnie po 50 ml oraz ponownie woda a nastepnie osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i przesaczono. Do przesaczu po ochlodzeniu do —30°C wkroplono najpierw roztwór chlor¬ ku /N,N-1,6-heksyleno/-chloroformiminiowego, a nastepnie powoli 14 ml (0,1 mola) trój etyloaminy. Uzyskany roztwór mieszano wciagu 1 godziny, podnoszac temperature do 0°C. Po oddestylowaniu chloroformu, pozosta¬ losc wytrzasano ze 100 ml ketonu metylowo-izobutylowego i przesaczono. Do przesaczu dodano 50 ml wody i doprowadzono pH warstwy wodnej do 3, wytrzasano i nastepnie rozdzielono warstwy. Warstwe ketonowa ponownie przemywa sie woda dwukrotnie po 25 ml doprowadzajac pH do 3. Warstwy wodne polaczono i prze¬ myto ketonem metylowo-izobutylowym, trzykrotnie po 20 ml. Warstwe wodna przesaczono z 0,5 g wegla aktywnego, przesacz zalkalizowano 6 n NaOH do pH 8 i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskany osad odsaczo¬ no, przemyto woda dwukrotnie po 30 ml i suszono na powietrzu. Otrzymano 10,3—11,9 g estru, co stanowi 47—54% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 116-118°C, [a]p° = 230° (c = 1,C2H5OH). c) Otrzymywanie chlorowodorku estru piwaloilooksymetylowego kwasu 67N,N-1',6'-heksylenoformamidy- no/-penicylanowego. 4,4 g estru piwaloilooksymetylowego kwasu 67N,N-1\6Mieksylenoformamidyno/-penicylanowego zawie¬ szono w 15 ml alkoholu izopropylowego, wkroplono 1,55 ml 6 n roztworu HCI w izopropanolu, nastepnie doda¬ no 30 ml eteru dwubutylowego i pozostawiono do krystalizacji. Uzyskany osad przemyto eterem dwumetylo-' wym, dwukrotnie po 10 ml i suszono na powietrzu. Otrzymano 4,2-4,5 g chlorowodorku estru, co stanowi 88-94% wydajnosci teoretycznej, o temperaturze topnienia 172-174°C, [ajp0 = 212 - 215° (c = 1, 0,1 n HCI).Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I i stosujac zamiast chlorku piwaloilooksyme¬ tylowego chlorek acetylooksymety Iowy otrzymano chlorowodorek estru acetylooksymetylowego kwasu 6-/N,N-1\6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowego z wydajnoscia 43—49%, o temperaturze topnienia 152-154°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób, otrzymywania estrów kwasu 6-/N,N-1',6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza alkil o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—6 atomach wegla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, trzeciorzedowy butyl, amyl, 2,2-dwumetylopropyl, w wyniku dzialania chlorku /N,N-1,6-heksyleno/-chloroformiminiowego o wzorze 2 na przygotowany w rozpuszczalniku organicz¬ nym mieszajacym sie z woda ester kwasu 6-aminopenicylanowgo o wzorze ogólnym 3, w którym R posiada84031 3 znaczenie podane powyzej, znamienny tym, ze do roztworu estru kwasu 6-aminopenicylanowego, o wzo-~ rze ogólnym 3, w rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, zwlaszcza w dwumetyloformamidzie, dodaje sie roz¬ puszczalnik niemieszajacy sie z woda, nastepnie wymywa sie woda i wodnym roztworem alkalicznym, takim jak roztwór weglanu sodowego, rozpuszczalnik mieszajacy sie z woda oraz produkty uboczne, a uzyskany roztwór suszy sie i poddaje reakcji z chlorkiem /N,N-1,6-heksyleno/-chloroformiminiowym o wzorze 2, w temperaturze —50 do 0°C wobec aminy trzeciorzedowej a nastepnie otrzymany ester kwasu 6-/N,N-r,6'-heksylenoformamidy- noApenicylanowego izoluje sie znanym sposobem w postaci wolnej lub tez przeprowadza sie go w chlorowodorek, korzystnie, z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc ekstrahuje sie wyzszym keto¬ nem, korzystnie ketonem metylowo-izobutylowym, osad odsacza sie, do przesaczu dodaje sie wode i izoluje osad estru kwasu 67N,N-1\6'-heksylenoformamidyno/-penicylanowego w postaci wolnej lub tez przeprowadza siego w chlorowodorek.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik niemieszajacy sie z woda stosuje sie chloroform, chlorek metylenu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako amine trzeciorzedowa stosuje sie trójmetylo- amine, trój etyloamine, N-metylopiperydyne, N-etylopiperydyne, N-metylomorfoline. O -CH=N-CH-CH C C0—n—CHCOOCHiCOOR Wzór { . ^ cl CL e HZN-CH-CH I CO—U CUCC0CHzC00R Wzór 3 PL