PL83827B1

PL83827B1 -

Info

Publication number: PL83827B1
Application number: PL16352173A
Authority: PL
Original assignee: Merz Co
Priority date: 1973-04-04
Filing date: 1973-06-22
Publication date: 1976-02-28
Also published as: DE2316839C2; AT325592B; JPS49127957A; DE2316839A1; JPS5720295B2; FR2224446B2; CH553748A; NL7306130A; BE798609R; SE385874B; FR2224446A2; ATA319473A; CA962674A; ES414716A2; GB1432678A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia- pochodnych 1-aminoadamantanu o ogólnym wzorze 1, w< którym Ri i R2 mcga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a R3 oznacza rodnik metylowy, lub lacznie z grupa -N-R2 stanowi rodnik morfolino- wy, oraz soli tych zwiazków. <¦.Pochodne 1-aminoadamantaniu o ogólnym wzorze 1 sa zwiazkami znanymi, a sposób ich wytwarza¬ nia jest omówiony w opisie patentowym RFN nr 1941218. W sposobie tym 1-aminoadamentan lub 1-metyloaminoadamantain ipodistawia sie halogen¬ kiem chioirowcoacetylami, a na produkt tej reakcji -N-(l-adamantylo) chlorowcoacetamid dziala ami- ncetanoiem metalu alkalicznego w obojetnym roz¬ puszczalniku. Reakcja prowadzona na mala skale przebiega z dobra wydajnoscia, lecz przy wiekszej skali obok podstawienia N-(l-adamentylo)chloroace- tamidu aminoetanolanem sodu zachodzi równiez czwartorzedowanie azotu, w zwiazku z czym pro¬ dukt reakcji nie jest jednorodny.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac pochodne 1-aminoadamantaniu ó wzorze 1 na duza skale z dobra wydajnoscia oraz wychodzac z od¬ powiednich N-(l-adamantylo)chlorowcoacetamidów 1 latwo dostepnych materialów. Oba te cele mozna osiagnac oddzielnie lub lacznie.W sposobie wedlug wynalazku N-d-adatmantylo) chlorowcoacetamid lub N-metylo-N-(l-adamantylo) chlorowcoacetamid podstawia sie monoglikolanem metalu alkalicznego, otrzymujac (3-hydroksyeter, grupa wodorotlenowa tego zwiazku wymienia sie, dzialajac srodkiem chlorowcujacym, na atom chlo¬ rowca, a na otrzymany N-(l-adamantylo)-2-(2-chlo- rowcoetoksy)acetamid dziala odpowiednia amina.W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu wedlug wynalazku jako srodek chlorowcu¬ jacy stosuje ;sie chlorek tionylu.W niektórych przypadkach korzystnie jest pod¬ stawic N-(l-adamantylo)-2-(2-chlorovvcoetoksy)ace- tamid amina pod zwiekszonym cisnieniem, co skra¬ ca czas przebiegu reakcji. W celu wprowadzenia azotu aminowego mozna równiez atom chlorowca N- 0 -adamantylo)-2-(2-chlorowcoetoksy)acetamidu wy¬ mienic na taka grupe jak np. ftalimidowa, a o- trzymany N-(l-adamantylO)-2-(2-ftalimidoetoksy)a- cetamid poddac hydrazynolizie, otrzymujac z dobra wydajnoscia odpowiednia amine.N-(1 -adamantylo)chlorowcoacetamid lub N-mety- lo-N-(l-adamantylo)chlorowcoacetamid mozna latwo otrzymac podstawiajac odpowiedni 1-aminoadaman- tan halogenkiem chlorowcoacetylu, 'korzystnie chlor- kiem tionylu. Podstawienia tego mozna bez trud¬ nosci dokonac na skale kilogramowa, przy czym celowym jest wyodrebniac otrzymywany jako 'pro¬ dukt uboczny chlorowcowodorek 1-aminoadaman¬ tanu, przeprowadzac go w» wolna zasade i zawracac do reakcji. N-(l-adamantylo)chlorowcoacetamid o temperaturze topnienia 122°C otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia ponad 90*/§. Postepujac w podobny spo- 83 8273 83 827 4 eób, mozna otrzymac N-metylo-N-(l^adamantylo) chloroacetamid o temperaturze topnienia 83°C z "wydajnoscia powyzej 87°/o.Monoglikolan met a-lu alkalicznego otrzymuje sic. wprowadzajac metal alkaliczny kolu. Korzystnie jest stosowac w tym celu meta¬ liczny sód. Me jest przy tym konieczne wyodreb¬ nianie glikolanu. Podstawianie adamantylochlorow- coacetamidu glikolowym roztworem glikolanu za¬ chodzi bez reakcji ubocznych.Do wymiany grupy wodorotlenowej na atom chlorowca stosuje sie zwykle srodki chlorowcujace, korzystnie lagodne, by nie naruszyc wiazania ete¬ rowego. Odpowiednimi srodkami chlorowcujacymi sa miedzy innymi trójchlorek fosforu, chlorek tio¬ nylu i (tlenochlorek fosforu. Szczególnie korzystnym srodkiem chlorowujacym jest chlorek tionylu, przy uzyciu którego w lagodnych warunkach uzyskuje sie prawie calkowita wymiane grupy wodorotle¬ nowej na atom chloru, a powstajace gazowe pro¬ dukty HCI i S02 mozna latwo usunac z mieszaniny ^reakcyjnej.Chlorów cowodorki omawianych (pochodnych 1-a- minoadamantanu otrzymuje sie rozpuszczajac za¬ sade w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak np. toluen, i (przepuszczajac iprzez roztwór suchy gazo¬ wy chlorowcowodór, nip.' HCI.Pochodne 1-aminoadamantanu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylo¬ wy, a R3 oznacza rodnik metylowy, lub lacznie z grupa -N-R2 stanowi rodnik morfolinowy, oraz sole tych zwiazków, wykazuja znakomite wlasci¬ wosci wirusostatyczne. Szczególnie wysoka czyn¬ nosc wykazuja chlorowodorki N-(l-adamantylo)-2- (2-metyloaminoetoksy)acetamidu (D 62), N-(l-ada- mantylo)-2-(2-dwumetyloaminoetoksy)acetamidu (D 41), N-(l-adamantylo)-2-(morfolinoetoksy)acetamidu (D64), N-metylo-N-(l-adamantylo)-2-(2-metyloami- noetoksy)aeetamidu (D 63) i N-metylo-N-(l-ada- rnantylo)-2-(2-dwumetyloaminoetoksy)acedamidu (D 65). Przy (porównywaniu czynnosci wyzej wymie¬ nionych zwiazków jako porównawczy stosowano znany srodek przeciwwirusowy — chlorowodorek 1 — aminoadamantanu.Czynnosc wirusostatyczna badano w stosunku do wirusów krowianki, grypy, grupy rzekomej i óprysz- czki, rozmnazajacych w hodowlach tkankach. Okre¬ slona ilosc rozpuszczonej substancji nakraplano na krazki z bibuly i po 48 godzinnej inkubacji od¬ czytywano srednice strefy zahamowania wzrostu wirusa. Wirusy grypy i krowianki rozmnazano na hodowli fibroplastów kurczecia, Wirusy grypy rze¬ komej na hodowii szczepu komórek nerki malpy, a wirusy opryszczki na komórkach owodni ludzkiej.Wyniki (przedstawiono w ponizszej tablicy.Jak wynika z danych przedstawionych w powyz¬ szej tablicy, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja szerszy zakres czynnosci wi- rusostatecznej i w wiekszosci przypadków wyzsza czynnosc niz znany srodek przeciwwiruisowy-1-a minoadamantan.Wynalazek jest zilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, które nie ograniczaja jego zakresu.Badany zwiazek * Wirus grypy rzekomej D 65 D 62 D 63 D 64 1-aminoadamantan-HCL Wirus krowianki D 41 D 65 D 62 D 63 1-aminoadamantan-HCL Wirus grypy D 41 D 65 D 62 D 63 1-aminoadamantan-HCL Wirus opryszczki D 41 D 65 11-aminoadamantan-HCL Ilosc mikro- graniów """""" "" 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 200 100 200 Srednica 1 strefy ha¬ mowania wzrostu 1 wirusa mm 45 27 45 [ f l 0 1 40 40 33 17 0 1 Przyklad I. Chlorowodorek N-(l-adamantylo)- -2-(2-dwumetyloaminoetoksy)acetamidu a) N-(l-adamantylo)-2-(hydroksyetoksy) aceta- 50 mid (1) W 3 litrach glikolu etylenowego rozpuszcza sie 230 g metalicznego sodu, a roztwór rozciencza dalszymi 15 litrami glikolu etylenowego. Do roztworu dodaje sde 2280 g N-(l-adamantylo)chloroacetamidu i calosc miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 150°C. Pod zmniejszonym cisnieniem, w tempe¬ raturze 120—140°C, oddestylowuje sie 16—17 lit- rówT glikolu etylenowego, pozostalosc ochladza, za¬ daje 5 litrami czterochlorku wegla i 15 litrami 40 wody i intensywnie miesza.Po rozdzieleniu faz, z fazy organicznej pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozupsz- czalnik, a pozostalosc krystalizuje, powoli wlewajac do eteru naftowego (temperatura wrzenia 50—75°CV 4:5 Krysztaly odwirowuje sie i suszy w suszarce próz¬ niowej w temperaturze 50°C. Wydajnosc chloro- wodorku NO(1-adamantylo)-2-(2-hydroksyetoksy)a- cetamidu(l) 85—90%, temperatura topnienia po przekrystalizowianiu z cykloheksanu 71°C, ciezar 50 czasteczkowy 253,328. b) N-(l-adamantylo)-2-(chloroetoksy)acetamid(2) 2533 g (1) rozpuszcza sie w mieszaninie 900 g pirydyny d 10 litrów 1,2-dwuchloroetanu. Do roz¬ tworu wkrapla sie, chlodzac, roztwór 800 ml chlorku 55 tionylu w 2 litrach 1,2-dwuchloroetanu, z taka szyb¬ koscia, by temperatura mie wzrosla powyzej 20°C, a nastepnie ogrzewa calosc w ciagu 18 godziwi do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine prze¬ mywa sie trzykrotnie porcjami po 10 litrów wody, 60 rozdziela warstwy, warstwe organiczna przesacza i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 litrach cieplego eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 50—75°C i miesza¬ jac powoli ochladza roztwór. Breje krystaliczna M odwirowuje sie, krysztaly przemywa eterem naf-5 83 827 6 towym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Wydajnosc N-{-l-adamantylo-2- -(2-chlorocloksy)acetamidiu (2) 85—90%, tempera-, tura topnienia produktu pirzekrystalizowanego z e- teru naftowego (50—70) 66°C. Ciezar czasteczkowy 271,785.Chlorowcowanie N-(l-adamantylo)-2-(2-hydrofcsy- etoksy)acetamidu (1) mozna równiez przeprowa¬ dzic innymi srodkami chlorowcujacymi. b') - N-(l-adamantylo)-2-(2-chlorc^toksy)acetamid (2) Utrzymywana w temperaturze 0°C mieszanine 2533 g '(1) i 225 g pirydyny powola zadaje slie 550 g trójchlorku fosforu. Po zakonczeniu zadawania ca¬ losc miesza sie w ciagu 24 godzin, utrzymujac w temperaturze 40—60°C, nastepnie (rozpuszcza w CCI4, przemywa woda i rozcienczonym roztworem NatC03 i przerabia w wyzej opisany sposób, b") N-(l-adamantylo)-2-(2-bromoetoksyacetamid Do zabezpieczonego przed dostepem wilgoci i ochlodzonego do -10°C roztworu 2533 g (1) w 10 litrach czterochlorku wegla i 900 g pirydyny wkra- pla sie 349 ml swiezo przedestylowanego PBr3, z taka szybkoscia, by temperatura nie wzrosla po¬ wyzej 0°C.Po zakonczeniu wkraplania mieszanine doprowa- dza sie, mieszajac, do temperatury pokojowej i po¬ zostawia w tej temperaturze w ciagu 48 godzin, po czym trzykrotnie przemywa porcjami po 10 lit¬ rów wody i przerabia w wyzej opisany -sposób.Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 73°C, ciezar czasteczkowy 316,244. c) Chlorowodorek N-(l-adamantylo-2-(2-dwume- tyloaminoetoksy)acetamidu W 10 litrach etanolu rozpuszcza sie 1500 g dwu- metyloaminy. Do roztworu dodaje sie 50 g jodku sodu i 2717 g (2). Calosc miesza sie w ciagu 24 go¬ dzin w temperaturze 60—70°C, co powoduje wzrost cisnienia do okolo 1,4 atmosfer. Pod zmniejszonym cisnieniem calkowicie oddestylowuje sie etanol, a pozostalosc rozpuszcza w 10 litrach rozcienczonego kwasu solnego. Roztwór miesza sie z 100 g wegla aktywnego, trzykrotnie przemywa porcjami po 1,5 litra eteru naftowego i za pomoca stalego wodoro¬ tlenku sodu doprowadza pil do wartosci 9. Wytraco¬ na zasade rozpuszcza sie w 30 litrach eteru naftowego roztwór suszy nad stalym wodorotlenkiem potasu i gazowym chlorowodorem wytraca z niego odpo¬ wiedni chlorowodorek, który odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 100°C. Wydajnosc chlorowodoru N-(l-adamantylo)- -2-(2-dwumetyloaminoetoksy)acetamidu 95%, tem¬ peratura topnienia produktu wykrystalizowanego z trójchloroetylenu 156°C, ciezar czasteczkowy 316,867.Wydajnosc wszystkich trzech przejsc, poczawszy od N-(l-adamantylo)chloroacetamidu wynosi 68— —73°/o, przy czym mozliwe jest zwiekszenie tej wydajnosci przez przerabianie lugów macierzystych.Badania przeprowadzone metodami chromatografii gazowej i cienkowarstwowej wykazuja jednorod¬ nosc produktu koncowego.Przyklad II. Chlorowodorek N-(l-adamanty- lo)-2-(2-aminoetoksy)acetamidu ir\ozna równiez o- trzymac przez rozklad N-(l-adamantylo)-2-(2-ftali- midoetoksy)acetamidu wodzianem hydrazyny.Chlorowodorek N-(l -adamantyloM-te-aminoeto- ksyjacetamidu a) N-(l-adamantylo)-2-(2-ftalimidoetoksy)aceta-. mid 13) 1850 g ftalimidku potasu i 2710 g (2) ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w 20 litrach dwumetylofor- mamidu, sacza flfie wytracony chlorek potasu, a produkt wy- krystalizowuje przez powolny dodatek wody. Wy¬ dajnosc N-(l-adamantylo)-2-(2-ftalimidoetofcsy)ace- 1B tamddu (3) 75—80W, temperatura topnienia pro¬ duktu przekrystalizowanego z etanolu 142°C. Cie¬ zar czasteczkowy 382,45. b) chlorowodorek N-(l-adamantyIo)-2-(2-amino- etoksy)acetamidu 3820 g (3) i 750 g 80% wodzianu hydrazyny w» litrach etanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wytracony pro¬ dukt ogrzewa ®ie w ciagu 2 godzin, w temperaturze 60—70°C, z nadmiarem 10% kwasu solnego.Wytracony bydrazyd kwasu ftolowego odsacza sie, a kwasny przesacz doprowadza za pomoca NaOH do pH 9. Wytracona zasade rozpuszcza sie w 30 litrach eteru naftowego (100—120). Po wy¬ suszeniu w zwykly sposób wytraca sie z roztworu chlorowodorek. Wydajnosc chlorowodorku N-(l-a- damantylo)-2-(2-aminoetoksy)acetamidu 85°/o, tem¬ peratura topnienia 242°C, ciezar czasteczkowy 288,31.Przyklad III. Chlorowodorek N-(l-adamanty- lo)-2-(2-morfolinoetoksy)acetamidu 2717 g (2), 4350 g morfoliny i 150 g jodku sodu ogrzewa sie w 25 litrach toluenu, w ciagu 24 go¬ dzin, do wrzenia, pod cisnieniem atmosferycznym, pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnie- 4§ niem oddestylowuje sie toulen i nadmiar morfoliny, a pozostalosc rozpuszcza w 10 litrach rozcienczo¬ nego kwasu solnego. Roztwór zadaje sie stopniowo 100 g wegla aktywnego, trzykrotnie przemywa por¬ cjami po 1,5 litra eteru naftowego, a faze wodna 45 doprowadza za pomoca wodorotlenku sodu do pH 9—10. Wytracona zasade rozpuszcza (sie w eterze naftowym, roztwór suszy nad stalym wodorotlen¬ kiem potasu, a nastepnie strumieniem osuszonego chlorowodoru wytraca z niego odpowiedni chlo- « ro wodorek. Osad odsacza sie i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 80—90°C. Wy¬ dajnosc chlorowodorku N-(l-adam folinoeetoksy)acetamidu 93°/o, temperatura topnienia produktu wytraconego z eteru naftowego 166°C, 65 ciezar czasteczkowy 358,907.' W powyzszych przykladach opisano wytracanie i wyodrebnianie produktów w postaci chlorowo¬ dorków. Mozliwe jeist przeprowadzanie zasad w in¬ ne sole, takie jak bromki, siarczany lub fosforany, w W powyzszych przykladach materialem wyjscio¬ wym podstawianym monoglikolanem sodu byl N- -(l-adamantylo)chloroacetamid. Podstawienia tego i dalszych etapów mozna dokonac wychodzac z N-metylo-N-(l-adamantylo)chloroacetanMdu, otrzy- •» mujac produkty posrednie z podobnymi wydajno-*83 827 % triami. W miejsce N-(l-adamantylo)chloroacetamidu mozna stosowac równiez inne N-K-adamantylo) chlorowcoacetamidy.Przyklad IV. Chlorowodorek N-(l-adamanty- lo)-2-(2-dwumetyloaminoetoksy)acetamichi W 750 ml dwumetyloaminoetanolu rozpuszcza sie 23 g Na. Nadmiar alkoholu oddestylowalje sie, a 8Ó1 sodowa dokladnie suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem i mieszajac rozpuszczai w okolo 2000 ml Itsylenu. Do roztworu dodaje sie 228 g N-(l-ada- mantylochloroaceta(midu i calosc ogrzewa do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w okraglodennej kolbie o pojemnosci 3000 ml. Po ochlodzeniu odsacza sie chlorek sodu, ksylen oddestylowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, ciekla pozostalosc rozpuszcza w okolo 800 ml czterochlorku wegla i strumieniem osuszonego chlorowodoru wytraca z roztworu od¬ powiedni chlorowodorek.W celu oczyszczenia, chlorowodorek rozpuszcza sie w 1 litrze acetonu, a nastepnie oddesitylowuje aceton, a wraz z nim nadmiar kwasu solnego. O- beracje te powtarza sie az do calkowitego 'usunie¬ cia kwasu solnego. Stezony acetonowy roztwór chlorowodorku zadaje sie duzym nadmiarem eteru naftowego i miesza w ciagu co najmniej godziny, otrzymujac chlorowodorek N-(l-adamantylo-2-(2- -dwumetyloaminoetoksy) acetamidu w postaci kry- atalicznej. Produkt odsacza sie i suszy w eksyka- torze. Wydajnosc 90 g, co odpowiada 32*/t teore¬ tycznej.. Z oznaczenia chlorków azotanem rteciowym czy¬ stosc produktu wynosi 93^/t. Badania za pomoca chromatografii gazowej i cienkowarstwowej wyka¬ zuja, 'ze produkt nie jest jednorodny. Glównym zanieczyszczeniem jest izomeryczna z glównym pro¬ duktem czwartorzedowa sól, która mozna otrzymac równiez na zimno z ,N-(l-adamantylo)chloroaceta- midu i dwumetyloaminoetanolu.- 29 Jak wynika z niniejszego pmzykladu, wydajnosc reakcji (prowadzonej znanym sposobem na duza 6kaJe nie jest zadowalajaca. Nieoczekiwanie, w spo¬ sobie wedlug wynalazku, wydajnosc laczenia wszy¬ stkich trzech etapów wynosi ©8-73^/t, pomimo zwie¬ kszenia liczby operacji. Dalsza zaleta sposobu we¬ dlug wynalazku jest to, ze N-(l-adamanJtylo)chlo- rowcoacetamidy podstawia sie jedynie zwiazkami latwymi do otrzymania i oczyszczenia. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-aminoada- mantanu o ogólnym wzorze 1, w którym Rt i R2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, a Rj oznacza rodnik metylowy, lub lacznie z grupa -N-R2 wtanowi ro¬ dnik morfolimowy, oraz soli tych zwiazków, zna¬ mienny tym, ze zwiazek w«yjsoiowy N-(l-adaman- tylo-H-chlorowcoacetomid lub N-metylo-N-(l-ada- mantylo)-chlorowcoacetamid, ipodstawia sie mono- glikolanem metalu alkalicznego, nastepnie dziala¬ jac czynnikiem chlorowcujacym, grupe wodorotle¬ nowa otrzymanego -hydroksyeteru wymienia na atom chlorowca, a na otrzymany N-(J -adamantylo)-2 -(2-chlorowcoetoksy)acetaarnid dziala odpowiednia amina i ewentualnie przeprowadza w sól.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie przez rozpuszczenie zasady w eterze naftowym i prze¬ puszczanie przez roztwór suchego cli lorowodorku.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie cholorek tlo¬ nylu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze. reakcje ' amina przeprowadza sie pod zwiekszo¬ nym cisnieniom. • CH, /r\c Ht C-^-C CH2 0 CH2 CH2 N CHo CH<: H,C CH •R, CH2 CH7 CH, Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 10 zl PL