Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a X oznacza znajdujaca sie w pozycji 4 lub 7 rodnika ketoindolowego grupe o ogólnym wzorze 2, w 'którym B* oznacza rodnik alkilowy lub cykloalkitówy, rodnik alkoksyalkilowy, którego atom tlenu jest oddzielony od atomu azotu co najmniej dwoma atomami wegla, rodnik fenylo- alktoylowy lub kariboalkoksyalkilowy, a Rg oznacza od atomu azotu co najmniej dwoma atomami wegla i ewentualnie zawiera jako podstawnik rodnik al¬ koksylowy lub alkilowy, albo tez Rg oznacza rodnik alkinylowy lub kafrboallkoksyalkilowy, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze COA, w którym A oznacza rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alki¬ lowym, albo rodnik heterocykliczny o 5 lub 6 czlo¬ nach, zawierajacy tlen, a takze ich soli addycyjnych z kwasami.Ri jako nizszy rodnik alkilowy oznacza np. rod¬ nik zawierajacy do 4 atomów wegla, taki jak np. rodnik metylowy, etylowy lub n-propylowy.Rj jako rodnik alkilowy oznacza rodnik zawiera¬ jacy do 6 atomów wegla, korzystnie o lancuchu rozgalezionym, zwlaszcza majacy odgalezienie przy atomie wegla w pozycji a. Typowymi przykladami takich rodników sa rodniki takie, jak rodnik izo¬ propylowy, II-rz$d.-butylowy, HI-*zed.-butylowy, 3-pentylowy i Ill-rzed. pentylowy* Jezeli R* ozna- 10 15 20 25 cza grupe alkoksylalkilowa, wówczas jest to grupa zawierajaca do 10 atomów wegla. Podstawnikami alkoksylowymi sa np. grupy takie, jak metoksy- lowa, etoksylowa i izopropoksylowa.Jezeli R2 oznacza rodnik fenyloalkilowy, to jest to rodnik zawierajacy do 12 atomów wegla, taki jak np. 3-fenylopropylowy, l,l-dwumetylo-3-feny- lopropylowy, 1-metylo-3-fenylopropylowy itp. Pod¬ stawnik alkoksylowy lub alkilowy rodnika fenylo- wego moze zawierac do 5 atomów wegla, ale szcze¬ gólnie korzystnym podstawnikiem jest rodnik me- toksylowy, jak np. w rodniku 2-/4-metoksyfenylo/- -1-metyloetylowym, albo tez rodnik metylowy.Jezeli R2 oznacza rodnik cykloalkilowy, to jest to rodnik zawierajacy do 8 atomów wegla, taki jak np. cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylo- wy, cykloheksylowy itp. R2 jako rodnik alkinylowy oznacza rodnik zawierajacy korzystnie do 7 atomów wegla, przy czym wiazanie wielokrotne znajduje sie zwlaszcza nie w pozycji a w stosunku do ato¬ mu azotu, do którego rodnik ten jest przylaczony.Przykladem tych rodników jest rodnik 1,1-dwume- tylo-2-propinylowy.Gdy R2 oznacza grupe karboalkoksyalkilowa, wówczas rodnik alkoksylowy w tej grupie zawiera 1—4 atomów wegla, np. rodnik metoksylowy lub etoksylowy, a rodnik alkilowy w tej grupie zawie¬ ra 1^6 atomów wegla. Rodnik alkilowy znajduje sie korzystnie w pozycji a wzgledem atomu azotu, z którym grupa ta jest zwiazana i jest rodnikiem 83 67983 679 o lancuchu rozgalezionym. Korzystnie R2 oznacza np. nizsza grupe l-metylo-l-/alkoksykarbonylo/- -etylowa.Jezeli A we wzorze COA oznacza rodnik alkilo¬ wy, wówczas korzystnie zawiera on 1—12 atomów wegla. Jezeli A oznacza rodnik cykloalkilowy, to jest to zwlaszcza rodnik o 3—6 atomach wegla.Rodnik ten moze byc podstawiony nizszymi rodni¬ kami alkilowymi, zwlaszcza metylowymi. Alkilowa- ne grupy cykloalkilowe zawieraja korzystnie jeden podstawnik w pozycji 1. Przykladem takich rod¬ ników jest rodnik 1-metylocykloheksyIowy.Jezeli A oznacza rodnik heterocykliczny o 5 lub 6 atomach^wegla zawierajacy tlen, wówczas jest T£o korzystnie ^jp|). rodnik czterowodoropiranylowy Tub furylowy. ? Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w^tó*^m^grup4 X o wyzej podanym znaczeniu znajduje^si^j^Jpozycji 4 pierscienia indolowego, a szczególnie korzystne wlasciwosci maja np. ke- toindole o wzotrze 1, które w pozycji 4 maja grupe X o wyzej podanym znaczeniu i które nie sa pod¬ stawione w pozycji 1 (nizszym rodnikiem alkilo¬ wym).Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rt i X maja wyzej podane znaczenie, jak równiez ich addycyjne sole z kwasami, wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a Y ozna¬ cza znajdujaca sie w pozycji 4 lub 7 pierscienia ketoindolowego grupe epoksypropoksylowa, podda¬ je sie reakcji z aminami o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazki o ogólnym wzorze la, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzo¬ rze 2a, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymane zwiazki o wzorze la ewentual¬ nie przeprowadza sie droga acylowania w zwiazki o ogólnym wzorze Ib, w którym RL ma wyzej poda¬ ne znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 2b, w którym Rj i A maja wyzej podane znaczenie, i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 uzyskuje sie w postaci zasady lub jako addycyjne sole z kwasami. Z wolnych zasad mozna w znany sposób wytwarzac sole addycyjne z kwasami i odwrotnie.Reakcje zwiazków o wzorze 3 z aminami o wzo¬ rze 4 prowadzi sie np. w srodowisku organicznego rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, np. w srodowisku aromatycznego weglowodoru, ta¬ kiego jak benzen, toluen lub ksylen, albo cykliczne¬ go eteru, takiego jak dioksan lub czterowodorofu- ran, albo w srodowisku alkoholu amylowego. Re¬ akcje te prowadzi sie w temperaturze okolo 20— 150°C, a zasadniczo korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, przy czym czas trwania reakcji zalezy od temperatury.W celu przeprowadzenia otrzymanego zwiazku o wzorze la w zwiazek o wzorze Ib droga acylowa¬ nia, zwiazek o wzorze la traktuje sie np. nadmia¬ rem kwasu o wzorze ACOOH, w którym A ma wy¬ zej podane znaczenie, i do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie nadmiar odpowiedniego bez¬ wodnika. Reakcje te ewentualnie prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organiczne¬ go, takiego jak heksametapol, chlorowanego weglo¬ wodoru alifatycznego, takiego jak chloroform, albo eteru cyklicznego lub o lancuchu otwartym, takie- 5 go jak dioksan. Temperatura reakcji wynosi od temperatury pokojowej do okolo 100°C, a czas trwania reakcji zalezy od temperatury.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu kilku godzin, po czym przerabia dalej, np. miesza z lo- 10 dem, alkalizuje lugiem lub amoniakiem i wytrzasa z nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym obojetnym w warunkach procesu, np. z octanem etylu, eterem cyklicznym lub majacym lancuch otwarty, takim jak eter etylowy, albo chlo- 15 rowanym weglowodorem alifatycznym, takim jak chlorek metylenu itp. Procesy te nalezy oczywiscie prowadzic w warunkach lagodnych, aby nie spowo¬ dowac równiez rozszczepienia grupy estrowej.Dodatku kwasu o wzorze ACOOH mozna unik- 20 nac, jezeli stosuje sie zwiazki o wzorze la w posta¬ ci soli z odpowiednim kwasem mineralnym, np. kwasem solnym. Stosujac protonowanie grupy ami¬ nowej bocznego lancucha aminopropoksylowego unika sie niebezpieczenstwa acylowania przy ato- 25 mie azotu, ale protonowanie nie jest niezbedne, zwlaszcza gdy podstawnik R2 jest zwiazany z ato¬ mem azotu przez trzeciorzedowy atom wegla. Jezeli proces prowadzi sie w obecnosci np. kwasu solnego,, wówczas zwiazek o wzorze Ib krystalizuje w po¬ zo staci chlorowodorku, dzieki czemu unika sie dal¬ szej przeróbki mieszaniny poreakcyjnej. Proces acy¬ lowania mozna oczywiscie prowadzic za pomoca halogenków kwasowych, przy czym wówczas reak¬ cje prowadzi sie korzystnie w temperaturze poko¬ si jowej lub nieco podwyzszonej.Zwiazki o wzorach 3 sa równiez zwiazkami no¬ wymi. Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie np. przez reakcje soli sodowej odpowiedniego 4-hydroksy- lub 7-hydroksyindolu z epibromohydryna w srodowisku 40 sulfotlenku dwumetylowego. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wlewa sie do wpdy i ekstrahuje octa¬ nem etylu. Wyciag zageszcza sie i pozostawia do krystalizacji, otrzymujac epoksypropoksyketoindoL Produkty wyjsciowe, których sposoby wytwarza¬ nia nie zostaly omówione w opisie, sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je sposobami znanymi lub analogicznymi do opisanych wyzej lub do spo¬ sobów znanych.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami maja przy nieznacznej toksycznosci cenne wlasciwosci farma- kodynamiczne, totez moga byc stosowane jako srodki lecznicze. Zwiazki te dzialaja zwlaszcza re- 55 gulujaco ma uklad krazeniowy. Tak np. uzyte w stezeniu okolo 0,05—3 mg/litr powoduja hamowanie dodatnio-inotropowego dzialania adrenaliny na sa¬ morzutnie bijacy, wyodrebniony przedsionek serca swinki morskiej, a przy próbach infuzji narkotyzo- 60 wanych kotów (skuteczna dawka komulatywna wy¬ nosi okolo 0,01—lmg/kg) powoduja hamowanie wy¬ wolanego przez izoproterenol czestoskurczu, a takze obnizaja cisnienie krwi.Zwiazki te wykazuja przeto dzialanie blokujace 0S na adrenergiczne i|3-receptory, przy czym badania. 4583 679 5 6 przeprowadzone z uspionymi i nieuspionymi psami wykazaly, ze w przypadku zwiazków o wzorze Ib oraz ich soli addycyjnych z kwasami dzialanie to jest dlugotrwale.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga przeto byc stosowane jako srodki profilaktyczne i srodki lecznicze w przypadku scho¬ rzen wiencowych, zwlaszcza do leczenia Angina pectoris, do leczenia nadczynnosci ukladu sercowe¬ go i stanów wywolanych zwezeniem aorty spowo¬ dowanym przerostem miesni podzastawkowych.Dzieki zdolnosci przeciwdzialania arytmii, zwiazki te moga byc tez stosowane przy leczeniu zaburzen rytmu serca.Dawki tych zwiazków do wspomnianych celów róznia sie oczywiscie w zaleznosci od rodzaju zwiaz¬ ku, sposobu podawania i rodzaju schorzenia, ale ogólnie biorac zadowalajace wyniki uzyskuje sie stosujac dawki okolo 0,01—10 mg na 1 kg wagi ciala, przy czym w przypadku zwiazków o wzorze la i ich soli addycyjnych z kwasami ilosc te mozna ewentualnie dzielic na 2—3 porcje lub podawac w postaci srodków o opóznionym dzialaniu, podczas gdy zwiazki o wzorze Ib i ich sole addycyjne z kwasami, dzieki ich dlugotrwalemu dzialaniu, sto¬ suje sie korzystnie raz dziennie, w przypadkach koniecznych 2 razy dziennie. Dzienna dawka dla duzych ssaków wynosi okolo 1—500 mg, a preparaty odpowiednie do stosowania doustnego zawieraja oprócz stalych lub cieklych nosników i rozcienczal¬ ników przewaznie 0,3—500 mg substancji czynnej.Szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 i addycyjne sole zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik rozgaleziony w pozycji a w stosunku do atomu azotu, z którym rodnik ten jest zwiazany. Tak np. zwiazki takie, jak 4-/2-hy- droksy-3-izopropyloaminopropoksy/-ketoindol, 4-/3- -III-rzed.-butyloamino-2-hydroksypropoksy/-keto- indol, 4-[2-hydroksy-3-/2-metylo-3-butyn-2-yloami- no/-propoksy]-ketoindol, 4-[3-/2-metylo-3-butyn-2- -yloamino/-2-piwaloiloksypropoksyl]-ketoindol i 4- -/III-rzed.butyloamino-2-piwaloiloksypropoksy/-ke- toindol lub ich addycyjnych soli z kwasami dzia¬ laja znacznie silniej, niz znane zwiazki o podobnym dzialaniu.Jako srodki lecznicze zwiazki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie nieszkodliwe sole addycyjne z kwasa¬ mi stosuje sie same lub w postaci odpowiednich leków z farmakologicznie obojetnymi substancjami pomocniczymi.Wynalazek jest dokladniej wyjasniony w nizej podanych przykladach, które jednak nie ograni¬ czaja zakresu wynalazku. Temperatury w przykla¬ dach podane sa w stopniach Celsjusza i nie sa ko¬ rygowane.Przyklad I. 4-/2-hydroksy-3-izopropyloami- nopropoksy/-ketoindol 25,5 g 4-/2,3-epoksypropoksy/-ketoindolu rozpusz¬ cza sie w 30 ml izopropyloaminy i 100 ml dioksanu i pozostawia na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, pozostalosc wytrzasa z octa¬ nem etylu i In roztworem kwasu winowego, od¬ dziela wyciagi w roztworze kwasu winowego i chlo¬ dzac lodem alkalizuje je, a nastepnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymana zasade chromatografu^ 5 je sie na 100 czesciach zasadowego zelu krzemion¬ kowego za pomoca chlorku metylenu z dodatkiem 0,2—0,5% metanolu. Oczyszczony zwiazek tytulo^ wy przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 170—172°C.Stosowany w tym przykladzie jako zwiazek wyj¬ sciowy 4-/2,3-epoksypropoksy/-ketoindol wytwarza sie w ten sposób, ze 273 g 4-hydroksyketoindolu, 1300 ml suKotlenku dwumetylu i 55,8 g 80% wo¬ dorku sodowego ogrzewa sie w ciagu 1V2 godziny w temperaturze 60°C, po czym w temperaturze po¬ kojowej wkrapla roztwór 376 g epibromohydryny w 500 ml sulfotlenku dwumetylu:%. miesza w ciagu 16 godzin. Nastepnie wlewa sie mieszanine do wody, ekstrahuje octanem etylu, zateza wyciag i pozostar wia do krystalizacji. Otrzymuje sie produkt o tern- peraturze topnienia 175—177°C.Przyklad II. 4-/3-III-rzed.butyloamino-2- -hydroksy-propoksy/-ketoindol 2,0 g 4-/2,3-epoksypropoksy/-ketoindolu, 6 ml III-rzed. butyloaminy i 50 ml dioksanu utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia, przesacza na goraco z dodatkiem odrobiny wegla aktywowa¬ nego i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 197— —198°C.Przyklad III. 4-/2-hydroksy-3-izopropylo- aminopropoksy/-1-metyloketoindol 7,7 g 4-hydroksy-l-metyloketoindolu i 58 g epi- chlorohydryny z dodatkiem 0,45 ml piperydyny mie¬ sza sie w ciagu 48 godzin w temperaturze 80°C, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem nadmiar epichlorohydryny i stanowiacy oleista pozostalosc surowy 4-/2,3-epoksypropoksy/- -1-metyloketoindol rozpuszcza w 100 ml dioksanu i 50 ml izopropyloaminy i ogrzewa w autoklawie w temperaturze 130°C w ciagu 18 godzin. Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha i pozostalosc wytrzasa z octanem etylu i In roztworem kwasu winowego.Polaczone wyciagi w roztworze kwasu winowego chlodzi sie i alkalizuje 2n roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wy¬ ciagi w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc chromatografuje na zelu krze¬ mionkowym za pomoca chlorku metylenu nasyco¬ nego amoniakiem, z dodatkiem 5—10% metanolu.Otrzymuje sie zwiazek tytulowy, który po przekry- stalizowaniu z octanu etylu topnieje w tempera¬ turze 96—98°C.Przyk lad IV. 4-[2-hydroksy-3-/2-metylo-3- -butyn-2-yloamino/-propoksy]-ketoindol 3 g 4-/2,3-epoksypropoksy/-ketoindolu, 9 g 3- -amino-3-metylobutynu i 40 ml czterowodorofuranu utrzymuje sie mieszajac w ciagu 2 dni w stanie wrzenia, po czym przesacza goracy roztwór i prze¬ sacz pozostawia do krystalizacji. Otrzymany zwia¬ zek tytulowy topnieje w temperaturze 172—174°C.Przyklad V. Ester etylowy kwasu 2-metylo- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083 679 8 -2-[2-hydroksy-3-/4-ketoindoliloksy/-propyloamino]- -propionowego Zwiazek ten otrzymuje sie postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz stosujac zamiast 3-amino-3-metylobutynu ester etylowy kwasu -aminoizomaslowego. Otrzymany produkt przekry- stalizowany z eteru topnieje w temperaturze 158— —160°C.Przyklad VI. 4-[2-hydroksy-3-/2-metylo-3- -butyn-2-yloamino/-propoksy]^ketoindol Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, lecz poddajac reak¬ cji z 3-amino-3-metylobutynem czysty 4-/2,3-epo- ksypropoksyZ-ketoindol. Otrzymany produkt topnie¬ je w temperaturze 172—174°C.Przyklad VII. 4-/3-cyklopentyloamino-2-hep- tanoiloksy-propoksy/-ketoindol 2,5 g 4-/3-cyklopentyloamino-2-hydroksy-propok- sy/-ketoindolu, 20,2 g kwasu enantowego i 2,7 g bezwodnika kwasu enantowego miesza sie i utrzy¬ muje w temperaturze 120°C w ciagu 3V2 godzin, po czym wlewa na lód, alkalizuje 10°/o wodnym roz¬ tworem wodorotlenku amonu, ekstrahuje eterem, suszy wyciagi nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany zwiazek tytulowy przeprowadza sie w wodoroszczawian, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 182—185°C.Przyklad VIII. 4-/3-III-rzed.-butyloamino-2- -piwaloiloksypropoksy/-ketoindol 2,3 g 4-/3-III-rzed.butyloamino-2-hydroksypro- poksy/-ketoindolu, 15 g kwasu piwalinowego i 1,7 g bezwodnika kwasu piwalinowego miesza sie w cia¬ gu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wle¬ wa oa lód, alkalizuje 10% wodnym roztworem wo¬ dorotlenku amonu i ekstrahuje eterem. Wyciag su¬ szy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many zwiazek tytulowy przeprowadza sie w szcza¬ wian, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu z octanem etylu topnieje w temperaturze 230—232°C. Wodoroszczawian przekrystalizowany z mieszaniny etanolu z octanem etylu topnieje z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 116°C.Przyklad IX. 4-[3-/2-metylo-3-butyn-2-ylo- amino/-2-piwaloiloksypropoksy]-ketoindol Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XI, stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy 4-[3-/2-metylo-3-butyn-2-yloami- no/-2-hydroksypropoksy]-ketoindol. Otrzymany zwiazek przekrystalizowany z eteru topnieje w tem¬ peraturze 119—121°C.Stosowany w tym przykladzie jako produkt wyj¬ sciowy 4-[3-/2-metylo-3-butyn-2-yloamino/-2-hy- droksypropdksy]-ketoindol wytwarza sie np. w ten sposób, ze 3 g 4-/2,3-epoksypropoksy/-ketoindolu, 9 g 3-amino-3-metylobutynu i 40 ml czterowodorofuranu utrzymuje sie mieszajac w stanie wrzenia w ciagu 2 dni, po czym goracy roztwór przesacza sie i prze¬ sacz poddaje krystalizacji, otrzymujac 4-[2-hydro- , jksy-3-/2-metylo-3-butyn-2-yloamino/-propoksy]-ke- ioindol o temperaturze topnienia 172—174°C.Przyklad X. 4-[2-hydroksy-3-/2-metylo-4- -fenylo-2-butyloamino/-propoksy]-ketoindol 2,0 g 4-/2,3-epoksypropoksy/-ketoindolu, 6,5 g 20 2-amino-2-metylo-4-fenylobutanu i 70 ml dioksanu ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w autoklawie w temperaturze 150°. Odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, nastepnie wytrzasa z octa- 5 nem etylu i In kwasem winowym i ekstrakty w kwasie winowym alkalizuje sie, chlodzac lodem, 5n roztworem wodorotlenku sodowego. Ekstrahuje sie octanem etylu, suszy faze organiczna nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym 10 cisnieniem. Otrzymany jako pozostalosc zwiazek tytulowy przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 141—143°.Przyklad XI. 4-[2-hydroksy-3-/3-pentylo- 15 amino/-propoksy]-ketoindol Postepujac wedlug przykladu X, stosujac jednak 3-pentyloamine zamiast 2-amino-2-metylo-4-fenylo- butanu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy, który kry¬ stalizuje z octanem etylu o temperaturze topnienia 122—125°.Przyklad XII. 4-/3-III-rzed.butyloamino-2- -nonoiloksypropoksy/-ketoindol Do roztworu 1 g 4-/3-III-rzed.butyloamino-2-hy- droksypropoksy/-ketoindolu w 20 ml chloroformu i 25 10 ml pirydyny wprowadza sie, mieszajac, 1 g chlorku kwasu kaprynowego i pozostawia na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie od¬ parowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, traktuje lodem i alkalizuje 10°/o wodnym roztworem 30 amoniaku, ekstrahuje octanem etylu, suszy ek¬ strakty nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Surowy zwiazek tytulowy przeprowadza sie nastepnie w wodoro¬ szczawian i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymu¬ jac produkt o temperaturze topnienia 191—193°.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, przez reakcje 7-/2,3-epoksypropoksy/-ketoindolu z izopropyloamina, otrzymuje sie 7-/2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropoksy/-ketoindol o temperatu¬ rze topnienia 139—142°C, przez reakcje 4-72,3- -epoksypropoksy/-ketoindolu z cyklopentyloamina otrzymuje sie 4-/3-cyklopentyloamino-2-hydroksy- propoksy/-ketoindol o temperaturze topnienia 164— —166°C, a przez reakcje 4-/2,3-epoksypropoksy/- 45 -ketoindolu z 2-/4-metoksyfenylo/-etyloamina otrzy¬ muje sie 4-{2-hydroksy-3-[2-/4-metoksyfenylo/-ety- loamino]-propoksy}-ketoindol o temperaturze top¬ nienia 151—153°C.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 50 XII przez acylowanie 4-/3-cyklopentyloamino-2-hy- droksypropoksy/-ketoindolu otrzymuje sie 4-/3- -cyklopentyloamino-2-czterowodoro-piranokarbo- nyloksypropoksy/-ketoindol, którego wodoroszcza¬ wian topnieje w temperaturze 168—171°C, a przez 55 acylowanie 4-{2-hydroksy-3-[2-/4-metoksyfenylo/- -etyloaminoj-propoksy}-ketoindolu otrzymuje sie 4-{3-[2-/4-metoksyfenylo/-etyloamino]-2-/l-metylo- cykloheksylokarbonyloksy/-propoksy}-ketomdol, którego szczawian topnieje w temperaturze 182— 69 -185°C.Zastrzefenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hetero¬ cyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym R4 65 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, 35 4083 6-79 9 a X oznacza znajdujaca sie w pozycji 4 lub 7 rod¬ nika ketoindolowego grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy lub cykloalki- lowy, rodnik alkoksyalkilowy, którego atom tlenu jest oddzielony od atomu azotu co najmniej dwo¬ ma atomami wegla, rodnik fenyloalkilowy, którego rodnik fenyIowy jest oddzielony od atomu azotu oo najmniej dwoma atomami wegla i ewentualnie za¬ wiera jako podstawnik rodnik alkoksylowy lub al¬ kilowy, albo tez R2 oznacza rodnik alkinylowy lub karboalkoksyalkilowy, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze COA, w którym A oznacza rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy, ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, albo rodnik heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach, zawie¬ rajacy tlen, jak równiez soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R± ma wyzej po¬ dane znaczenie, a Y oznacza znajdujaca sie w po¬ zycji 4 lub 7 rodnika ketoindolowego grupe epo- ksypropoksylowa, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze 4, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze la, w którym R± ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o ogólnym wzorze 2a, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie prze¬ prowadza sie droga acylowania w zwiazek o ogól- 10 10 15 20 25 nym wzorze Ib, w którym RA' ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o ogólnym wzorze 2b, w którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie, i otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 uzyskuje sie w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasa¬ mi. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/2-hydroksy-3-izopropy- loaminopropoksy/-ketoindolu, 4-/2,3-epoksypropok- sy/-ketoindol poddaje sie reakcji z izopropyloa- mina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/3-III-rzed.ibutyloamiao- -2-piwaloiloksypropoksy/^ketoindolu, 4-/3-III-rze butyloamino-2-hydroksypropoksy/-ketoindol podda¬ je sie reakcji z bezwodnikiem lub halogenkiem kwasu piwalinowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-[2-hydroksy-3-/3-pentylo- amino/-propoksy]-ketoindolu, 4-/2,3-epoksypropok- sy/-ketoindol poddaje sie reakcji z 3-pentyloami- na. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-[2-hydroksy-3-/2-metylo- -3-butyn-2-yloamino/-propoksy]-ketoindolu, 4-/2,3- -epoksypropoksy/-ketoindol poddaje sie reakcji z 3-amino-3-metylobutynem. x- Ri WZdR 1 ^H) WZdR 1a X(R3=C0A)^X^0 R, WZÓR 1b 0R„ -O-CH-CH-CH-Nhtf? 2 2 2 WZÓR1? 2'83 67ft OH I -0-CH2-CH-CH2-NHR2 WZÓR 2a OCOA I -0-CH2-CH-CH2-NHR2 WZÓR 2b v- + l ' R1 WZÓR 3 H2NR2 WZCR 4 Errata Opis patentowy nr 83 679 Lam 1, w. 10 Jest: alkinylowy lub karboalkoksyalkilowy, a Ra ozna¬ cza Powinno byc: alkilowy, którego rodnik fenylowy jest oddzielony Bltk 889/7 Cena 10 zl PL