PL83669B1 - Analogs of lincomycin and process[us3787390a] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: The Upjohn Company, Kalamazoo (Stany Zjedno¬ czone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych analogów klindamycyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych analogów klindamycyny, a zwlaszcza lV2-hydroksyetylo/-r-demetyloklindamycyno[7-ha- lo-7-deoksy-r-/2-hydroksyetylo/-l-,-demetylolinko- mycyny] i jej analogów, ewentualnie w postaci estrów i eterów.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki wykazuja aktywnosc przeciwbakteryjna po¬ dobna do aktywnosci klindamycyny i stosuje sie je w sposób analogiczny, jak klindamycyne. Po¬ nadto zwiazki te odznaczaja sie polepszona aktyw¬ noscia Gram — ujemna i wykazuja nizsza tok¬ sycznosc dla ssaków.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki maja ogólny wzór 1, w którym Halo ozna¬ cza atom chloru, bromu lub jodu, H oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 atomach wegla, taki jak rod¬ nik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, H-rzed. butylowy lub III- rzed. butylowy albo rodnik 2-hydroksyetylowy, Ac oznacza rodnik acylowy kwasu L-pirolidynokarbo- •ksylowego-2 o wzorach 2 lufo 3, w (których Rt oznacza atom wodoru lub rodnik alkilidenowy o 1—8 atomach wegla, wlaczajac rodnik metylenowy.Tak wiec HRj we wzorze 3 moze oznaczac dwa atomy wodoru albo rodnik alkilowy o 1—8 ato¬ mach wegla. Grupy hydroksylowe w polozeniach 2, 3 i 4 moga byc zestryfikowane lub zeteryfiko- wane.Przykladami rodników alkilowych o 1—8 ato- 10 15 20 25 30 mach wegla (HR^ sa rodniki: metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy, hep- tylowy, oktylowy oraz ich formy izomeryczne.Przykladami rodników alkilidenowych (R^ sa rod¬ niki: metylenowy, etylidenowy, propylidenowy, bu- tylidenowy, pentylidenowy, heksylidenowy, hepty- lidenowy i oktylidenowy oraz ich formy izome¬ ryczne.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na N- alkilowaniu, za po¬ moca srodka alkilujacego 2-hydroksyetylowego lub srodka tworzacego te grupe podczas reakcji, T-de- metyloklindamycyny lub jej analogu o wzorze 1, w którym Ac oznacza rodnik acylowy podstawio¬ nego w pozycji 4 kwasu L-pirolidynokarboksylo- wego-2 o wzorach 4 lub 5, w których Rx ma wyzej podane znaczenie. Wytwarzanie zwiazków wyjscio¬ wych opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3496163 i 3502648.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac przez alkilowanie kwasów o wzorach 4 i 5 do kwasów o wzorach 2 i 3 i nastepne acylowanie tymi kwasami zwiazku o wzorze 6, w którym Halo i R maja wyzej podane znaczenie. Wytwa¬ rzanie zwiazków o wzorze 6 opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3502648. Acylowanie zwiazków o wzorze 6 za po¬ moca kwasów o wzorach 4 i 5 prowadzi sie spo¬ sobem opisanym w wyzej wymienionych opisach patentowych, a jako Srodek acylujacy stosuje sie ft? fiftO83 669 3 mieszany bezwodnik z chloromrówczanem izobu- tylu.N-alkilowanie zwiazków o wzorze 1, w którym Ac oznacza rodnik kwasowy kwasów o wzorach 4 i 5, albo kwasów o wzorach 4 i 5 prowadzi sie za pomoca tlenku etylenu. Zwiazek wyjsciowy, korzystnie w postaci soli addycyjnej z kwasem chlorowodorowym, ogrzewa sie z tlenkiem etyle¬ nu, korzystnie w reaktorze cisnieniowym, przy czym zachodzi reakcja wedlug schematu 1. Mie¬ szanine reakcyjna po oziebieniu traktuje sie w znany sposób, poddajac ja destylacji, ekstrakcji rozpuszczalnikiem, krystalizacji itp.Stosunek reagentów nie jest czynnikiem decydu¬ jacym, lecz pozadany jest nadmiar tlenku etylenu w ilosci 2—100-krotnej ilosci stechiometrycznej.Temperatura reakcji równiez nie jest istotna, jed¬ nak w temperaturze ponizej 35°C reakcja biegnie zbyt wolno, a w temperaturze powyzej 200°C nie jest niezbedna. Reakcja biegnie prawidlowo w tem¬ peraturze 100°C.Reakcje korzystnie prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol metylowy, etylowy, propylowy, benzen, toluen, cykloheksan luib czterowodorofuran.Alkilowanie mozna równiez prowadzic na drodze redukcyjnego alkilowania, w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3496163, czesc 61-4, przez podstawienie for¬ maldehydu (formaliny) hydroksyacetaldehydem.Niektóre lub wszystkie grupy hydroksylowe w pozycjach 2, 3 lub 4 moga byc zestryfikowane przed reakcja, na przyklad weglowodorowymi kwasami karboksylowymi, korzystnie zawierajacymi nie wie¬ cej niz 18 atomów wegla, ewentalnie podstawio¬ nymi atomami chlorowca, grupa nitrowa, wodoro¬ tlenowa, aminowa, cyjanowa, tiocyjanowa lub alko- ksylowa. Te zwiazki acylowe wykazuja równiez aktywnosc przeciwbakteryjna.Przykladami rodników acylowych kwasów karbo- ksylowych sa rodniki kwasów takich, jak nasy¬ cone lub nienasycone, o lancuchu prostym lub rozgalezionym, alifatyczne kwasy karboksylowe, na przyklad kwas octowy, propionowy, maslowy, izomaslowy, III-rzed, butylooctowy, walerianowy, izowalerianowy, kapronowy, kaprylowy, kapryno¬ wy, laurylowy, dodekanokarboksylowy, mirystyno- wy, tetradekanokarboksylowy, palmitynowy, mar¬ garynowy, stearynowy, akrylowy, krotonowy, undecylenowy, olejowy, heksynowy, hepty no¬ wy, aktynowy itp., nasycone lub nienasyco¬ ne alicykliczne kwasy karboksylowe, na przy¬ klad kwas cyklobutanokarboksylowy, cyklo- pentanokarboksylowy, cyklopentenokarboksylowy, metylocyklopentenokarboksylowy, cykloheksano- karboksylowy, dwumetylocykloheksenokarboksy- lowy, dwupropylpcyklolieksanokarboksylawy itp., nasycone lub nienasycone alicykliczne alifatyczne kwasy karboksylowa, na przyklad kwas cyklopen- tanooctowy, cyklopentanopiopionowy, cykloheksa- nomaslowy, metylocyklolieksanooctowy, itp. aro¬ matyczne kwasy karboksylowe, na przyklad kwas beiwjaesowy, toluenowy, naftoesowy, etylobenzoeso- wy, izQbutylQtxenzQ^sb^y, metylobutylobenzoesowy itp., aromatyczno-alifatyczne kwasy karboksylowe, na przyklad kwas fenylooctowy, fenylopropionowy, fenylowalerianowy, cynamonowy, fenylopropiono¬ wy, naftylooctowy itp. Jako chlorowco-, nitro-, hyd- roksy-, amino-, cyjamo-, tiocyjano i nizszoalko- 5 ksyweglowodorowe kwasy karboksylowe stosuje sie wymienione wyzej kwasy karboksylowe, podsta¬ wione co najmniej jednym podstawnikiem takim, jak atom chlorowca, grupa nitrowa, wodorotleno¬ wa, aminowa, cyjanowa, lub tiocyjanowa, o cal- 10 kowitej ilosci atomów wegla nie wiekszej niz 18, alko alkoksyweglowodorowe kwasy karboksylowe o nie wiecej niz 18 atomach wegla. Przykladami grup alkoksylowych sa: grupa metoksylowa, eto- ksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, 15 amyloksylowa, heksyloksylowa, dodecyloksylowa lub heksadecyloksylowa oraz ich formy izome¬ ryczne.Przykladami takich podstawionych weglowodo¬ rowych kwasów karboksylowych sa kwasy takie, 20 jak kwas mono-, dwu-, i trójchlorooctowy, a- i |3-chloropropionowy, a- i Y-bromomaslowy, a- i (3-jodowalerianowy, mewalonowy, 2- i 4-chloro- cykloheksanokarboksylowy, 2-nitro- 1-metylocyklo- butanokarboksylowy, 1,2,3,4,5,6-szesciochlorocyklo- 25 heksanokarboksylowy, 3-bromo-2-metylocyklohek- sanokarboksylowy, 4- i 5-bromo-2-metylocyklohek- sanokarboksylowy, 5- i 6-ibromo-2-metylocyklohek¬ sanokarboksylowy, 2,3-dwubromo-2-metylocyklo- heksanokarboksylowy, 2,5-dwubromo-2-metylocyk- 30 loheksanokarboksylowy, 4,5-dwubromo-2-metylocyk- loheksanokarboksylowy, 4,5-dwubromo-2-metylo- cykloheksanokarboksylowy, 5,6-dwubromo-2-mety- locykloheksanoikarboksylowy, 3-bromo-3-metylo- cykloheksanokarboksylowy, i6-ibromo-3-metylocy- 35 kloheksanokarboksylowy, l,6-dwuibromo-3-metylo- cyikloheiksanokarboksylowy, 2-bromo-4-metylocy- kloheksanoikarboksylowy, l,2-dwubromo-4-(metylo- cykloheksanokarboksylowy, 3-ibromo-2,2,3-trójmety- locyklopentanokarboksylowy, l-bromo-3,5-dwume- 40 tyloeykloheksanokariboksylowy, O-, m-, i p-chloro- benzoesowy, anyzowy, salicylowy, p-hydroksyfoen- zoesowy, (3-rezorcylowy, gallowy, weratrowy, trój-, metoksybenzoesowy, trójmetoksycynamonowy, 4,4'- -dwuchlorobenzylowy, O-, m- i pHnitrobenzoesowy, 45 cyjanooctowy, 3,4- i 3,i5-dwunit'robenzoesowy, 2,4,6- -trójnitrcubenzoesowy, tiocylanoootowy, cyjanopro- pionowy, mlekowy. Przykladami (kwasów allkoksy- weglowodorokarboksylowych sa 'kwasy takie, jak kwas etoksymrowkowy, Ibutyloksymirówkowy, pen- 50 tyloksymrówkowy, heksyloksymrówkowy, dodecy- loksymrówkowy, heksadecyloksymrówkowy itp.Estryfikacje mozna równiez prowadzic po prze¬ prowadzeniu reakcji, lecz w tym przypadku grupa hydroksylowa grupy 2-hydroksyetylowej równiez 55 podlega zestryfikowaniu. Gdy stosuje sie ilosci rów- nomolowe lub mniejsze czynnika estryfikujacego, otrzymuje sie r-/2-acyloksyetylQ/-l,-demetyloklin- damycyne lub jej analog bez acylowanych grup hydroksylowych w pozycja 2-, 3- lub 4-. Tak otrzy- 60 mane pochodne jednoacylowe równiez wykazuja dzialanie przeciwbaktej?yjne podobne do dzialania klindamycyny.Niektóre lub wszystkie grupy hydroksylowe w polazeniu 2-, 3- lub 4- mozna równiez zeteryfi- M kowac, na przyklad rodnikiem alkilowym, korzyst-83 669 nie o liczbie atomów wegla nie wiekszej niz 20, cykloalikowym, korzystnie o 3—12 atomach wegla lub rodnikiem — ylidenowym takim, jak 3,4-0- -ylidenowy, na przyklad alkilidenowym o liczbie atomów wegla nie wiekszej niz 20 lub aralkilide- nowym i ich analogami winylowymi, korzystnie o liczbie atomów wegla nie wiekszej niz 12. Etery takie równiez wykazuja aktywnosc przeciwbakte- ryjna. Przyklady rodników alkilidenowych podano powyzej, a przykladami rodników aralkilidenowych sa: rodnik furfurylidenowy, 5-metylofurfuxylideno- wy, benzylidenowy, m-tolUidenowy, o-tolilidenowy, p-tolilidenowy, o-chlorobenzylidenowy, m-chloro- benzylidenowy, m-bromobenzylidenowy, p-bromo- benzylidenowy, p-metoksybenzylidenowy, m-meto- ksybenzylidenowy, o-metoksybenzylidenowy, 3,4- -dwumetoksybenzylidenowy, salicylidenowy, p-hyd- roksybenzylidenowy, 3,4,5-trójmetoksybenzylideno- wy, piperonylidenowy, o-nitrobenzylidenowy, p- -chlorobenzylidenowy, m-nitrobenzylidenowy, p-nit- robenzylidenowy, |3-naftylidenowy, 2,4-dwuchloro- benzylidenowy, 3-metoksy-4-hydroksybenzylideno- wy tereftylidenowy, 3,4-dwuhydroksybenzylidenowy i cynamylidenowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ac oznacza rod¬ niki o wzorach 2 i 3 wystepuja w formach pro¬ fanowanych lub nieprotonowanych, w zaleznosci od pH srodowiska. W przypadku, gdy zwiazek jest protonowany, traktuje sie go jako sól addycyjna z kwasem, gdy nie jest protonowany — jest wolna zasada. Wolne zasady mozna przeksztalcac w trwale sole addycyjne z kwasami przez zneutralizowanie wolnej zasady odpowiednim kwasem do wartosci pH ponizej 7, korzystnie 2—6. Jako kwasy stosuje sie w tym przypadku kwas chlorowodorowy, fos¬ forowy, siarkowy, tiocyjanowy, fluorokrzemowy, szesciofluoroarsenowy, szesciofluorofosforowy, octo¬ wy, bursztynowy, cytrynowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, pamainowy, cholowy, palmitynowy, slu¬ zowy, kamforowy, glutarowy, glikolowy ftalowy, winowy, laurowy, stearowy, salicylowy, 3-fenylo- salicylowy, 5-fenylosalicylowy, 3-metyloglutarowy, ortosulfobenzoesowy, cyklopentanopropionowy, 1,2- -cykloheksanodwukarboksylowy, 4-cykloheksano- karboksylowy, aktadecenylobursztynowy, aktenylo- bursztynowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, heliantynowy, Reinecke'a, dwumetylodwutiokarba- minowy, cykloheksylosulfaminowy, heksadecylosul- faminowy, oktadecylosulfaminowy, sorbinowy, mo- nochlorooctowy, undecylenowy, 4,-hydroksyazoben- zeno-4-sulfonowy, aktylodecylosiarkowy, pikryno- wy, benzoesowy, cynamonowy i podobne.Sole addycyjne z kwasami stosuje sie w tych samych celach, co wolne zasady albo mozna je stosowac w celu polepszenia zasad, na przyklad wolna zasade przeksztalca sie w nierozpuszczalna sól, taka jak pikrynian, która moze byc poddawa¬ na zabiegom oczyszczania, takim jak ekstrakcja rozpuszczalnikiem i przemywanie, chromatografia, frakcjonowana ekstrakcja ciecz — ciecz lub kry¬ stalizacja. Nastepnie regeneruje sie wolna zasade przez dzialanie alkaliami albo tworzy sie inna sol na drodze metatezy.Wolna, zasade mozna równiez przeksztalcic w sól rozpuszczalna w wodzie, taka jak chlorowodo- 10 15 25 30 40 45 50 55 60 rek lub siarczan, wodny roztwór soli ekstrahowac róznymi, nie mieszajacymi sie z woda rozpuszczal¬ nikami przed zregenerowaniem wolnej zasady na drodze dzialania na ekstrahowany kwasny roztwór alkaliami lub przeksztalceniem w inna sól na dro¬ dze metatezy. Wolne zasady o wzorze 1 tworza dobre spoiwa dla kwasów toksycznych. Na przyklad sól addycyjna z kwasem fluorokrzemowym jest stosowana jako srodek przeciwmolowy zgodnie z opisami patentowymi Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr nr 1915334 i 2075359, a sole addycyjne z kwasem szesciofluoroarsenowym i szesciofluorofos- forowym sa stosowane jako srodki pasozytobójcze, zgodnie z opisami patentowymi Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr nr 3122536 i 3122552. Gdy sól addycyjna z kwasem tiocyjanowym skondensuje sie z formaldehydem, powstaja zywicowate sub¬ stancje, stosowane jako inhibitory piklowania, zgod¬ nie z opisami patentowymi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2425320 i 2606155.Zamkniete analogi klindamycyny, to jest takie w których rodnik -RjH oznacza rodnik alkilowy cis lub trans o nie wiecej niz 8 atomach wegla, a R oznacza rodnik metylowy, etylowy lub 2-hydro- ksyetylowy, wykazuja wlasciwosci przeciwbakteryj- ne i niektóre sa porównywalne lub lepsze od lin- komycyny i moga byc stosowane w tych samych celaeh, co linkomycyna. Inne analogi i izomery maja podobne wlasciwosci antybakteryjne i moga byc stosowane w tych samych celach co linkomycyna, gdzie wieksze ilosci nie sa niepo¬ zadane.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek, nie ogra¬ niczajac jego zakresu. Czesci i procenty podane sa wagowo, a stosunki rozpuszczalników objetos¬ ciowo, jesli nie zaznaczono inaczej.Przyklad I. Wytwarzanie r-/2-hydroksyetylo/- -r-demetyloklindamycyny (schemat 2).Mieszanine 10 g chlorowodorku r-demetyloklin- damycyny, 100 ml alkoholu etylowego i 50 ml tlenku etylenu zamyka sie w kolbie cisnieniowej i ogrzewa w temperaturze 100°C w ciagu 1 go¬ dziny. Nastepnie kolbe oziebia sie do temperatury 0°C, otwiera i mieszanine reakcyjna odparowuje pod obnizonym cisnieniem az do uzyskania lep¬ kiego bursztynowego oleju. Olej rozpuszcza sie w 200 ml wody i doprowadza pH roztworu do war¬ tosci 10 za pomoca wodnego roztworu KOH. Roz¬ twór ekstrahuje sie chloroformem, odparowuje roz¬ puszczalnik i otrzymuje sie 10 g surowego pro¬ duktu.Produkt oczyszcza sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym, stosujac do elucji system rozpuszczalników zlozony z octanu etylu, acetonu i wody w stosunku 8:5:1. Frakcje produktu, iden¬ tyfikowane chromatografia cienkowarstwowa, la¬ czy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 2 g r-/2-hydro- ksyetylo/-r-demetyloklindamycyny.Analiza elementarna. Dla C19H85C1N206S obliczono: C-50,15%, H-7,75°/o, N-6,16%, S-7,05%, Cl-7,79°/» znaleziono: C-50,13%, H-7,69%, N-6,26%, S-6,82«/o, Cl-8,08«/o [a]DCHClJ=-25° Aktywnosc Ca. 1 X klindamycyna— bakterie Gram — dodatnie Ca. 2 X klindamycyna— bakterie Gram —ujemne Przyklad II. Wytwarzanie l'-/2-hydroksy- etylo/-r-demetylo-cisklindamycyny (schemat 3) Reakcje prowadzi sie analogicznie, jak w przy¬ kladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpo¬ wiedni izomer cis. Otrzymuje sie 1,1 g produktu.Analiza elementarna. Dla C19HMClN2OflS ofbliczono: C-50,15%, H-7,75°/o, N-6,16°/t, S-7,058/o, C1-7,79V# znaleziono: C-49,94Vo, H-7,810/t, N-6,51%, S-6,87%, C1-7,80V« [a]DCHCl8^ + i56° Aktywnosc (in vitro, w postaci chlorowodorku): * Ca. 0,2 X klindamycyna bakterie Gram — dodatnie 1 X klindamycyna Gram — ujemne Przyklad III. Wytwarzanie r-/2-hydroksy- etylo/-l,-demetylo-4-depropylo-4,-cis- i trans-pen- tyloklindamycyny (schemat 4).Reakcje prowadzi sie analogicznie, jak w przy¬ kladzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy l'-de- metylo-4,-depropylo-4,-cis/trans-pentyloklindamycy- ne. (Przyklad X opisu patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3496163). Otrzymuje sie 5 g produktu.Analiza elementarna. Dla C21HWC1N,0,S obliczono: C-52,21«/o, H-8,14V«, N-5,80V», S-6,64Vo, Cl-7,34Vt znaleziono: C-52,16%, H-8,17Vo, N-5,83°/o, S-6,60Vo, Cl-7,32«/« [a]DCHCls- + i540 10 15 Aktywnosc (in vitro, w postaci chlorowodorku) Ca. 2 X klindamycyna bakterie Gram — ujemne. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych analogów klin- damycyny o ogólnym wzorze 1, w którym niektóre lub wszystkie grupy OH w polozeniu 2-, 3- i 4- sa ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane, Halo oznacza atom chloru, bromu lub jodu, R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik 2-hydroksyetylowy, Ac oznacza rodnik acylowy kwasu L-pirolidynokarboksylowego-2 o wzorach 2 lub 3, w których Rx oznacza atom wo¬ doru lub rodnik alkilidenowy o 1—8 atomach wegla, znamienny tym, ze poddaje sie N-alkilowa- niu zwiazek o wzorze 1, w którym niektóre lub wszystkie grupy OH w polozeniu 2-, 3- i 4- sa 20 ewentualnie zestryfikowane lub zeteryfikowane, Halo i R maja wyzej podane znaczenie, a Ac oznacza rodnik acylowy kwasu L-pirolidynokarbo¬ ksylowego-2 o wzorach 4 lub 5, w których Rr ma wyzej podane znaczenie, za pomoca srodka alkilu- 5 jacego. 2-hydroksyetylowego lub srodka tworzacego te grupe podczas reakcji. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosuje sie tlenek etylenu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie na drodze redukcyjnego al¬ kilowania za pomoca 2-hydroksyacetaldehydu. 30 Errata Lam 4, wiersz 46 jest: tiocylanooctowy powinno byc: tiocyjanooctowy Lam 5, wiersz 45 jest: aktenylo- powinno byc: oktenylo- Lam 5, wiersz 51 jest: aktylodecylosiarkowy powinno byc: oktylodecylosiarkowy83 669 CH, AcNH- HO .Halo 0 R )H Izór \ CH2CH20H hr/^ Wzór 3. HR C-OH V Ó Wzdr 5 H R CH2CH2-0H C~0H A o zdr

2. H -Ns ^ / T-OH O /zor 4 CH, ^Halo NH2— tfzdr 6 OH QH„-CH, CH,CH,OH ¦2^. i2l Schemat { /Nx83 669 H Gs\-NH-CH HQ O CH5 HC-CL O S-CH2 OH OH CH2 CH2 C4-NH-CH ho; OH II o CH5 HC-CL b Schemat 2 SCH OH CH, I O HC-CL YYc-NH-CH0 - C5H7 HO CH2 ÓH2 CH, i 5 HC-CL l S-CH,V(^NH-CH0 (oh) 5 C,H7 HO/M 7 (OH, OH Schemat 3 OH CH, 0 HC-CL 6 H' HO/-Q HO I CH2 CH2 Ns CH, +S"CH C.H 5"^ OH Schemat A O HC-CL 'C--NH- tH. HO/^°x, S-CH, OH Bltk 882/76 r. 105 egz. A4 Cena 10 zl PL PL